第6.2章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药ppt课件.ppt

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1、第6/2章抗胆碱酯酶药乙酰胆碱酯酶AChE(真性胆碱酯酶)假性胆碱酯酶胆碱酯酶(ChE)胆碱酯酶（ChE）部位特点真性N末梢、肌肉接头特异性高、作用强假性N胶质C、血浆特异性低AChE水解ACh示意图①AChE阴离子+ACh阳离子AChE的酯解部位+ACh分子以共价键结合→ACh-AChE复合物②ACh-AChE复合物断裂:→胆碱＋乙酰化AChE③乙酰化AChE迅速水解:→乙酸+AChE恢复活性AchE乙酰胆碱胆碱酯酶乙酰胆碱-酶复合物⑴结合阴离子部位丝氨酸组氨酸酯解部位胆碱复活的胆碱酯酶乙酸胆碱乙酰化胆碱酯酶⑵裂解

2、⑶水解整个过程80微秒1分子AChE每分钟水解3×105个ACh抗胆碱酯酶药：与ACh化学结构相似，能竞争性结合AChE,结合较牢固，水解慢，使AChE活性受抑。从而导致胆碱能神经末梢释放ACh堆积，产生拟胆碱作用~!按与ChE结合形成“药物-ChE复合物”水解的难易分为：易逆性～：新斯的明难逆性～：有机磷酸酯类1）新斯的明（neostigmine)季铵类,脂溶低（难过BBB，对眼作用弱）PO吸收差一般SC/IM静脉注射有一定危险性～一、易逆性抗胆碱酯酶药『药理机制』AChE-→ACh↑→M、N样作用1.骨骼肌＋：最

3、强！！2.收缩平滑肌：胃肠、膀胱＋作用较强,余弱②抑制AChE③直接+N2①促运动N末梢释放ACh食道蠕动，张力增加；胃收缩，胃酸分泌小肠、大肠(尤其结肠)活动，肠内容排出『临床应用』重症肌无力(首选)（眼睑下垂、吞咽困难。。。呼吸困难。一般PO，危症IM/SC）术后腹胀、尿潴留竞争性肌松药（筒箭毒碱）中毒解救阿托品中毒解救（对中枢症状无效）阵发性室上性心动过速（1）重症肌无力（myastheniagravis）临床应用神经肌肉接头传递功能障碍，骨骼肌进行性肌无力抗nAch抗体nAch受体＋Ach血清中终板n

4、Ach受体数目减少眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重呼吸困难（2）术后腹气胀、尿潴留（3）阵发性室上性心动过速（4）对抗非去极化型肌松药筒箭毒碱中毒兴奋骨骼肌，使肌肉收缩。本品2-3mg,合用阿托品0.6-1.2mg,缓慢静注心率↓兴奋胃肠道及膀胱平滑肌，促进排气、排尿『不良反应』过量:M样中毒症状胆碱能危象流涎、出汗恶心、呕吐/腹痛、腹泻，支气管痉挛心动过缓肌无力加重『禁用』支哮心绞痛机械性肠梗阻泌尿道阻塞等胆碱能危象(cholinergiccrisis)重症肌无力病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。

5、表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。－治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强－大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降不良反应较少可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤禁忌证:机械性肠梗阻、泌尿道梗阻胆碱能危象Ach堆积→终板持久去极化→进行性肌无力阿托品解磷定2）毒扁豆碱（physostigine，依色林）叔胺类可通过BBB易过角膜毒性大（呼吸麻痹）对M、N选择差治疗青光眼（不是首选）中药麻醉催醒药新斯的明毒扁豆碱化学结构叔胺季铵过BBB易难肠吸收好差与AChR直接作用无有对神经骨骼肌无变化收缩二、难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯

6、类农药杀虫剂：DDV、乐果、敌百虫、对硫磷等作用于神经战争毒气：Sarin,Tabun,Soman等“药物-ChE复合物”牢固难水解→ACh大量堆积→一系列中毒症状1.剧毒：内吸磷（E1059），对硫磷（605）2.强毒：敌敌畏（DDVP）3.低毒：敌百虫，乐果，马拉硫磷4.战争毒气：沙林，梭曼，塔崩该药磷原子+ChE→磷酰化胆碱酯酶(难水解)→ACh大量堆积→中毒→单烷氧基磷酰化胆碱酯酶(更难水解)“老化酶”体内形成新AChE需15-30天，故需急救！！！1.中毒机制2.中毒途径胃肠道→非职业性呼吸道皮肤、粘膜3.

7、急性中毒（呼衰是死亡主因）轻：M症状为主按症状分：中：M、N症状重：M、N、CNS症状职业性（主）AChE活性70％50％30％（1）M样症状眼：瞳孔缩小、视力模糊腺体：流涎、大汗，严重口吐白沫(蒜味)平滑肌：呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻大小便失禁心血管：心↓↓↓呼吸道痉挛胃肠道（+）膀胱逼尿肌、括约肌（+）（2）N样症状自主N节N1、运动终板N2：+交感+:（+）心（+）血管BP↑（先）副交感+:M样作用一致（后）N2受体+:肌肉震颤严重肌无力,呼衰死亡（3）中枢症状脑内ACh↑:先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐）

8、后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭4.急性中毒的解救原则联合、及早、足量、反复使用解救药②！！！①切断毒源洗皮肤、洗胃、导泻（降吸收、促排泄）敌百虫禁用碱性溶液－生成更毒DDV对硫磷禁用高锰酸钾－氧化成更毒对氧磷②☆解毒药“M－药”+“AChE复活药”对抗M症状：注射阿托品对抗N症状：AChE复活药解磷定③对症支持治疗吸氧、人工呼吸、电解质平衡、升压