抗真菌药物ppt课件.ppt

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1、第四节抗真菌药物真菌感染是一种常见病和多发病，分为浅部真菌感染和深部真菌感染浅部真菌感染浅部真菌感染极为常见，居住环境潮湿易引发，对于卫生习惯不好的人群更易发生。主要侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲，包括:手癣(鹅掌风和灰指甲）、足癣（脚气）、头癣、头屑、体癣，据统计浅部真菌病占全部皮肤病1/4，尤其是足癣。手癣(鹅掌风和灰指甲）头癣（俗称“秃疮”或“癞痢头”）体癣深部真菌感染深部真菌感染是由白色链球菌感染皮下组织和全身系统，以前深部真菌感染比较少见，但据统计，近十年来，深部真菌感染的发病率提高了3至5倍，同时也日趋严重，已成为缺乏免疫力的艾滋病人、肿瘤病人死亡的真正

2、原因之一，原因在于：免疫抑制剂（激素）的大量应用肿瘤、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力抗生素的大量使用或滥用，导致菌群失调而并发真菌感染对抗真菌药物的研究与开发受到重视麦角甾醇是真菌细胞膜特有的重要成分,在真菌存活中起重要作用不同类型抗真菌药基本上是通过干扰真菌已有的麦角甾醇的活性来损伤真菌细胞膜或阻止麦角甾醇的生成来阻止真菌细胞膜的生成,从而发挥抗真菌作用，因此抗真菌药物对细菌无效、对哺乳动物无毒性。抗真菌药物产生的毒副作用一般为制剂中辅料所产生。麦角甾醇与真菌的关系抗真菌药物按机制分类干扰真菌细胞膜上已有的麦角甾醇从而损伤真菌细胞膜的药物：多烯类抗真菌抗生素麦角甾

3、醇生成抑制剂：唑类抗真菌药物麦角甾醇生成抑制剂：丙烯胺类和二甲吗啉类干扰真菌核酸合成的药物：灰黄霉素、西可宁火落酸角鲨烯羊毛固醇14-去甲基羊毛固醇麦角甾醇真菌细胞膜乙酰辅酶A角鲨烯环氧化酶真菌细胞P450酶丙烯胺类、二甲吗啉类唑类多烯类特比萘芬、阿莫罗芬益康唑、氟康唑两性霉素B干扰真菌细胞膜上麦角甾醇的药物结构共性：分子内都含有亲脂的大环内酯环；此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团；并且连有一个氨基糖，称为多稀类抗真菌药，属于抗生素。代表药物：主要代表药物有制霉菌素A1、那他霉素、两性霉素B、哈霉素和曲古霉素。只溶于极性溶剂。两性霉素B属于多烯类的抗生素含

4、-NH2和-COOH，有酸碱两性用于深部真菌感染肾毒性大通过干扰真菌细胞膜上已有的麦角甾醇来损伤真菌细胞膜麦角甾醇生成抑制剂——唑类抗真菌药物机制：通过抑制真菌细胞色素P450酶从而抑制真菌麦角甾醇的生成唑类抗真菌药物分为咪唑类和三氮唑两类结构咪唑类的代表药物为克霉唑、咪康唑、噻康唑、奥昔康唑、益康唑、酮康唑。三氮唑类的代表药物为氟康唑、特康唑和伊曲康唑。唑类抗真菌药物简介近年发展起来的一类合成抗真菌药首先是克霉唑和咪康唑于20世纪60年代末问世随后大量的唑类药物被开发：被用于治疗浅部真菌感染和深部真菌感染硝酸益康唑1-[2，4-二氯-β-（4-氯苄氧基）苯乙基

5、）]咪唑硝酸盐结构特点乙醇的取代物–羟基被氯苯甲醚取代–C-1与二氯苯基连接–C-2与咪唑基连结C-1是手性碳使用外消旋体合成氟康唑α-（2，4-二氟苯基）-α-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基）-1H-1，2，4-三氮唑-1-基乙醇三氮唑类的发现依据咪唑类抗真菌药物构效关系用三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药作用特点生物利用度高，与咪唑类相比，三氮唑类在体内代谢较慢，对真菌细胞色素P450酶的选择性较高，疗效更好，相对于咪唑类，三氮唑类主要用于治疗深部真菌感染。其中氟康唑是治疗深部真菌感染的首选药。唑类抗真菌药物的构效关系分子中至少含有1个咪唑或三氮唑基

6、团作为活性基团(由于活性基团的不同，三氮唑类的治疗活性明显优于咪唑类)。43唑类抗真菌药物的构效关系三氮唑（咪唑）上的取代基必须与氮杂环的1位上的氮原子相连,使得咪唑环的3位或三氮唑的4位氮原子是活性部位。结构中均有苯环，其中苯环的4位或2位上被具有一定体积和电负性的F、Cl原子取代,利于增加抗真菌活性。11424唑类抗真菌药物的构效关系同时连接咪唑基（三氮唑基）和苯环的C原子上可连接第三个基团，其中活性最好的有两类:连接醇羟基：氟康唑连接被取代的二氧戊环结构：酮康唑、伊曲康唑、特康唑。氟康唑酮康唑麦角甾醇生成抑制剂——丙烯胺类1981年发现了萘替芬作为丙烯胺类

7、结构的抗真菌药物，具有较高的抗真菌活性，局部使用治疗浅表真菌感染的效果优于克霉唑和益康唑，治疗白色念珠菌病（深部真菌）效果同克霉唑。由于其良好的抗真菌活性和新颖的结构特征，而受到重视。继而又发现抗真菌活性更高的特比萘芬和布替萘芬。阿莫罗芬原为农业使用的杀菌药物，后发现它对曲霉和青酶等以外的所有致病真菌显示很好的活性，主要用于甲癣等真菌感染，它在涂抹指甲后、很容易向指甲扩散，并保持长时间的抗真菌作用。为理想的抗浅表真菌药物。麦角甾醇生成抑制剂——二甲吗啉类干扰真菌核酸合成的药物属于非多烯类抗生素，用于浅部真菌感染，代表药物为灰黄霉素和西可宁，不良反应小。机制为渗入

8、皮肤角质层与角蛋白结合，