柴胡软胶囊注册申报资料7.doc

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1、小柴胡软胶囊第二部分药学研究资料资料7药学研究资料综述试验负责人：试验参加人：试验起止日期：2004年11月〜2005年9月试验单位：原始资料保存处：申报单位:资料7药学研究资料综述小柴胡软胶囊是在《中国药典》2005版一部收载品种小柴胡颗粒的基础上进行改剂型的品种。其功能主治为：解表散热，疏肝和胃。用于外感病，邪犯少阳证，症见寒热往来、胸协苦满，食欲不振，心烦喜呕、口苦咽干。小柴胡软胶囊是由柴胡、黄苓、半夏（姜制）、党参、生姜、甘草、大枣等七味药组成。本方源自东汉“医圣”张仲景《伤寒论》，方中柴胡苦平，人

2、肝胆经，透泄少阳之邪，并能疏泄气机之郁滞，使少阳半表之邪得以疏散，为君药。黄苓苦寒，清泄少阳半里之热，为臣药。柴胡之升散，得黄苓之降泄，两者配伍，是和解少阳的基本结构。胆气犯胃，胃失和降，佐以半夏、生姜和胃降逆止呕；邪从太阳传人少阳，缘于正气本虚，故又佐以党参、大枣益气健脾，一者取其扶正以祛邪，一者取其益气以御邪内传，俾正气旺盛，则邪无内向之机。甘草助参、枣扶正，且能调和诸药，为使药。诸药合用，以和解少阳为主，兼补胃气，使邪气得解，枢机得利，胃气调和，则诸症自除。本品依据小柴胡颗粒质量标准，增加了君药柴胡和

3、党参的鉴别项，使质量更可控和合理；因原工艺提取物料有一定的挥发性和热不稳定性成分入药，在实验过程还发现所得干浸膏由于含有较多的糖类物质等，易吸湿，受热易软化，改成软胶囊后，较原剂型更能与其工艺相适应；软胶囊较颗粒剂的外观美观，患者更易接受。根据国家《注册管理办法》的要求，我们按照中药、天然药物注册分类8的各项要求，对药学部分进行了系统的研究，现将各项研究的结果总结如下：一、生产工艺小柴胡软胶囊是参照原制剂小柴胡颗粒的制法，并结合软胶囊剂的特点进行研制的。原制剂小柴胡颗粒的制法为：“以上七味，柴胡、黄苓、党参

4、、甘草及大枣加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量。半夏（姜制）、生姜照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法（附录IO）,用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1〜3ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液约900ml,回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.32〜1.35（75°C）的清膏。取清膏1份，加蔗糖6份，制成颗粒，干燥，即得。或与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.08-1.10（60°C）的药液，喷雾干燥，制成干浸膏粉。取干浸膏粉加乳糖适量，混匀，制成颗粒400g（无蔗糖）,

5、即得。”原制剂对于柴胡、黄苓、党参、甘草及大枣加水煎煮工艺的加水量并未详述，本制剂以浸膏收率与黄苓甘的提取率和收率为指标，考察并补充了上述五味药提取水量的工艺参数。同时对半夏（姜制）、生姜二味药的渗漉工艺进行了验证，从而确定了关键的工艺参数。小柴胡软胶囊是在原制剂小柴胡颗粒的基础上作的改剂型新品种，故重点对制剂成型工艺作了系统的研究：依据软胶囊这一剂型的特定要求及物料的特性，内容物只能做成油的混悬液，确定药粉的粒度为120目粉；对混悬液的配比作了处方筛选，从而确定内容物的处方为：一处方干膏药粉分别加药用大豆

6、油354g、蜂蜡24g、司盘806.25g、吐温806.25g,规格为0.68g/粒，并且根据评审要求，对处方作了调整（详见资料12或15）；对软胶囊壳的配比作了研究，确定了胶皮的组成为：明胶:甘油：水：二氧化钛：棕色素（100：50：100：0.3：0.05）；此外，对粉碎、混合、干燥等工艺进行的系统研究，使本工艺的工业化生产中更具有可操作性。三批中试试验结果表明：本研究所得提取工艺及制剂处方工艺（详见资料12）稳定可靠。二、质量标准1、鉴别：原标准中仅对黄苓、甘草进行了薄层鉴别，为了更好的控制产品质量，

7、根据药材的入药特点和化学成分的差异性，增加了对君药柴胡及党参的薄层鉴别，从而使质量更可控和合理。2、检查：按《中国药典》2005年版一部附录IL胶囊剂项下规定对成品进行检查，包括装量差异、崩解时限和微生物限度等，结果均符合要求。3、含量测定：依然引用原标准中含量测定方法。对黄苓节的含量进行了从新标定，并做了微调，结果表明该方法稳定可靠。三、稳定性考察按照已完善的工艺试生产三批样品（批号：20050221>20050224、20050228）,采用室温存放和恒温恒湿二种方式从2005年2月开始留样观察6个月，

8、并按质量标准正文进行检测，结果表明，按此工艺生产的成品在室温及加速条件下产品稳定、质量可控。通过初步稳定性试验，成品保质期暂定为2年。