药物分析学现状及研究进展综述.doc

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1、药物分析学现状及研究进展药物是预防、治疗、诊断疾病和帮助机体恢复正常机能的物质。药品质量的优劣直接影响到药品的安全性与有效性，关系到患者的生命安危。虽然药品也是一种商品，但是由于其特殊性，对它的质量控制远比其他商品严格。因此必须运用各种有效手段，包括物理、化学生物学以及微生物学等等的方法，通过各个环节来全面保证、控制以及提高药品的质量。传统的药物分析手段大多包括化学方法来分析药物分子，控制药品质量。但是，如今的药物分析无论是分析领域，还是分析技术都己经大大的拓展。从静态发展到动态，从体外分析发展到体内分析,从品质分析发展到生物活性分析，从单一技术分析发展到联用分析，从小样本分析发展到高通量分

2、析，从人工分析发展到计算机辅助分析，从而使得药物分析从20世纪初的一门分析技术，逐步发展成为一门日渐成熟的科学一一药物分析学。匆物分析学采用化学、物理、数学、生物学和信息学等分析理论和方法，结合现代化学、光谱、色谱及连用技术，对化学药物、中药/天然药物和生物技术的研发、生产、和临床应用等各环节进行全面的质量控制。药物分析学作为药物科学研究的眼睛，梳理并逐步明确了重点方向的重大科学问题，形成了关键的技术和方法，观念不断更新，研究范围也不断拓宽。分析科学、计算化学、生物学等相关学科的发展，促进了药物分析学的理论、技术和方法的发展；药学学科的发展对药物分析学提出了更高的需求，药物分析学不仅是静态的

3、化学药物、中药和生物技术药物的分析，而且拓展到对牛物体内、代谢过程、工艺流程、反应历程的动态分析、检测和综合质量评价分析。基因组学、蛋白质组学和代谢组学在新药开发中日益受到重视，对药物分析学提出了新的挑战和机遇，药物分析学已从以物质为中心转移到与生命科学的结合，即药物成分和药物活性的相关分析。现就西物分析学的-•些较重要发展领域和分析技术的进展作一概述。手性药物分析美国药典药名字典所收载的药物中有一半至少含有一个不对称中心。而其中绝大多数人工合成的手性药物，例如90%抗癫痫药，B■受体激动剂和阻断剂、口服抗凝剂，50%抗炎药和局麻药都以其外消旋体供药用。生物系统由生物大分子组成，如蛋白质、糖

4、脂、多核甘酸、受体等，这些生物大分子都由L.氨基酸和D.糖类构成，因而生物体是一个手性环境。在手性药物的两个对•映体分子被引入体内后，具有手性的受体、酶蛋白质将其作为两个不同的化合物处理，因而药物对映体具有不同的代谢途径和药理作用，进而产生不同的疗效或毒副作用。另外,一些药物在体内发生手性转化，如S.（+）.布洛芬是优映体，但低活性的R・（・）-劣映体可在生物体内转化为高活性的S・（+）-体。由于个体差异等原因使用外消旋体不易控制有效剂量，特别是当肾功能减弱时，S-（+）-优映体易在体内蓄积，通过抑制肾环氧化酶，加剧肾局部缺血，而发生毒副反应。美国等国药品管理部门己要求在申请新手性药物时，提

5、供每一种对映体的药动学、药理学和毒理学研究资料，并对研制外消旋体而不是单个对映体做出合理的解释。常规的分析方法用于外消旋体药物的药动学、浓度-效应关系研究时，会导致错误的结果。因此目前需要建立对映体选择性分析方法，用于研究手性药物对映体的药物动力学、药效学和手性药物的质量控制。对映体的分离和测定在分离科学上曾被认为是最困难的工作之一。经典的分级结晶、旋光等方法的重现性或灵敏度欠佳。随着手性色谱学，尤其是手性高效液相色谱法、性气相色谱法和手性毛细管电泳法等的发展，为解决上述问题提供了有效的手段。色谱法分离药物对映体的方法可分为两大类：间接法（手性衍生化试剂法，CRD）和直接法。间接法采用手性衍

6、生化试剂与手性胺类、醇类、较酸类等反应形成非对映体衍生物。非对映体对在常规色谱系统中，根据非对映体分子的手性结构、手性中心所连接的基团、色谱系统的分离效率（包括溶质分子与固定相和溶剂之间的结合力，如氢键、偶极■偶极、电荷转移和疏水性等）的不同而差速迁移获得分离。反应产物间的构型差异越大，分离就越容易。直接法可以分为两类：手性流动相添加剂法（CMPA）和手性固定相法（CSP）OCMPA分离机理包括手性包含复合，经常采用的添加剂是环糊精和手性冠醍；手性配合交换。常用的手性配合试剂多为氨基酸及其衍生物；手性离子对，常用的手性反离子有奎宁、奎尼丁、10-樟脑横酸、苯甲酰氧基残基-甘氨酰・L脯氨酸（L

7、-ZGP）等。另外还有动态手性固定相、手性氢键、蛋白质复合等机理。CSP将手性试剂化学键合到固定相上与药物对映体反应形成非对映体对复合物,根据其稳定常数不同而获得分离。分离的效率和洗脱顺序取决于复合物的相对强度。以手性色谱学为手段建立的手性药物对映体分离和分析方法，己用于研究手性药物代谢的立体选择性，生物样品中对•映体浓度的测定，药物代谢酶表型分析以及药动学与生物利用度；控制对映体药物的产品质量，如左氧氟沙星