血管生成与肿瘤资料讲解.ppt

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1、血管生成与肿瘤肿瘤血管生成是指肿瘤细胞诱导的微血管生长以及肿瘤中血液循环建立的过程。肿瘤血管形成是肿瘤发生、生长和浸润与转移的重要条件。随着对肿瘤发生机制研究的不断深入,肿瘤血管形成在肿瘤发展中的重要地位及抗血管生成治疗肿瘤的作用成为肿瘤治疗的一个全新的领域。血管生成抑制剂有可能成为抗肿瘤的主要药物，并为最终治愈肿瘤提供有效手段。第一节肿瘤血管生成的基本过程血管形成胚胎发育时形成原始血管结构出芽方式继续增生分化出新生血管血管生成Cap基底膜降解、EC迁移、增殖、形成管状结构，基底膜及血流贯通病理的血管生成，特别是肿瘤条件下的血管生成呈持续、失控性的过程。生理

2、条件下严格受控血管血管生成（平衡被打破）（1）原血管基底膜的酶解；（2）内皮细胞的迁移；（3）内皮细胞的增殖；（4）新生毛细血管的成熟器官化构建。肿瘤无血管生成的支持就不能进一步增长血管前期肿瘤生长休眠期，直径<1～2mm血管期瘤体积增大,浸润、转移有诱导血管形成的能力。肿瘤血管形成这一过程既受机体神经内分泌因素影响，又受肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。肿瘤生长过程一、肿瘤血管形成的特征⑴失控性：肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性，10%～20%的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNA合成状态,这种持续的血管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平

3、释放造成的。第二节肿瘤微血管形态和生物学特性⑵不成熟性：不规则、窦状壁薄、BM膜厚薄不一、断裂、碎片或缺乏。内皮细胞超微结构中管样小体明显增多，细胞之间连接松散。部分毛细血管壁缺乏内皮细胞。很少进化为成熟的小动脉或小静脉，不具收缩功能，不受神经体液调节。对正常血管有活性的物质对该血管不起作用(乙酰胆碱、血管紧张素Ⅱ、温度）。⑶血管异常生长肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生长不同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，随肿瘤长大血管不断地向外延伸，并与外围Cap网相连。血管丰富区——热点新生的

4、Cap从肿瘤外围长入肿瘤中新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支⑷肿瘤中血供与血流速度不同肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区，各区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢，非坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的均值低于小肿瘤，在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少，肿瘤中实际增加的效应血管管径小，血流慢，营养耗尽。⑸癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.2％，肿瘤细胞增生指数为7.3％。同样小鼠瘤细胞22小时更新一代，血管内皮细胞的增殖是50小时更新一代。瘤细胞无氧酵解产生大量H+，使肿瘤中存

5、在着不同程度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。⑹血管内皮细胞的异质性是其突出的生物学特性，主要表现在内皮细胞的结构、功能、抗原成分与代谢特点上。在某些器官的肿瘤组织中，其血管内皮细胞仍保留着该器官的抗原性，说明内皮细胞表面抗原来源的部位可能在肿瘤转移时的选择性粘附、体液因子的区域性释放中发挥作用或由这些肿瘤细胞演化为内皮细胞。⑺拟血管生成研究人的黑色素瘤微循环发现了一种与经典的肿瘤血管生成途径完全不同的、不依赖内皮细胞的全新的肿瘤血管生成模式。黑色素瘤细胞通过自身变

6、形并与细胞外基质相互作用模仿血管壁结构形成可输送血液的管道系统，从而重建肿瘤的微循环，并在某个环节与宿主血管相连使肿瘤获得血液供应，并将这个过程命名为血管生成拟态(vasculogenicmimicry)。血管生成拟态特点为：肿瘤细胞通过自身变形和基质重塑产生血管样通道,通道内无内皮细胞衬覆，通道外基底膜PAS染色为阳性。第三节肿瘤血管形成的影响因素及调控机制肿瘤血管形成是一个复杂的多步骤过程，受多种因子调节，是刺激因素和抑制因素失衡的结果。已经报道的有30多种血管生长因子：bFGFaFGF、VEGF、EGF、HGF、TNF、IL－8、粒细胞集落刺激因子(G

7、－CSF)等。一、促肿瘤血管生成的生长因子㈠血管内皮细胞生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)一种可以促进内皮细胞和血管发生的促有丝分裂因子。1、VEGF的结构：五种异构体：VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206、VEGF145，多数组织以其成熟的形式VEGF165表达为主，促进细胞有丝分裂潜能方面VEGF165比VEGFl21更强。5种类型的VEGF具有相同的生物学活性，其中VEGF121和VEGF165以可溶性方式分泌，另外三种VEGF以与细胞表达蛋白多糖结合的形式存在。VEGF/VP

8、F的蛋白家族基本成员包括胎盘生长因子和VEGFB，C