间盘源性疼痛发病机制

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1、间盘源性疼痛发病机制间盘源性疼痛多见于椎间盘变性疾病(degenerationdiscdisease,DDD)。该疾病包括颈、腰间盘突出症，是中老年人常见的脊椎退行性疾病。它以脊椎退行性变及颈、腰部肌肉长期劳损为主因，刺激或压迫邻近神经根、脊髓，并由此产生颈、肩、腰、四肢疼痛及其他部位感觉异常或伴有运动功能障碍等一系列症状。目前，DDD治疗仅限于单纯缓解疼痛及其它症状的侵入性与非侵入性治疗，包括外科手术和各种物理康复治疗。而上述治疗正是源于人们对导致这种疾病的生物化学和分子学机制认识不足，故加强对本病疼痛发病机制的认识有助于指导临床疼痛治疗

2、。椎间盘（IVD）变性过程中的多种因素，如营养供应减少、脊索细胞丧失、IVD细胞活力降低、衰老、凋亡等均会导致细胞外基质（ECM）结构和组成改变。由于极稀密度的IVD细胞需维持丰富的ECM，且缺乏血管来源的营养支持，使IVD趋向变性，导致组织降解及损害，从而产生疼痛及相关症状。IVD源性疼痛的发病机制大致有以下几方面。1．间盘源性疼痛与炎性反应正常情况下，IVD为无血管组织，主要通过软骨终板的渗透进行营养代谢。而在IVD突出过程中，会有不同程度血管形成，同时伴有炎症反应，而产生疼痛症状。FurusawaN等用颈椎间盘突出症患者IVD和正常尸

3、检IVD对照研究发现，75%HCID患者IVD突出部位周围存在明显的新生血管，并形成肉芽组织。另外，一氧化氮（NO）作为一种细胞内和细胞间的信使，与炎性疼痛关系密切。免疫组化研究表明[3]，HCID患者IVD软骨细胞中诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthetase,iNOS)检测阳性率为77.8%，肉芽组织中亦检测到iNOS阳性及大量炎性细胞。电子旋转共振分析表明，HCID患者NO含量较对照组新鲜尸体显著升高，这些均表明HCID存在明显炎症反应，且炎性反应促进了IVD组织变性,导致疼痛反应。2．间盘源性疼痛

4、与IVD生化改变间盘源性疼痛起因于IVD变性，而IVD变性与胶原酶、组织蛋白酶、基质金属蛋白酶（Matrixmetalloproteinases,MMPs）关系密切。ECM主要由I型、II型胶原和糖胺多糖构成。在IVD变性过程中这些物质均可被酶降解。IVD变性过程中胶原酶活性升高，尤以急性间盘源性疼痛明显。这是由于此过程中IVD组织中的胶原酶抑制剂减少，使胶原酶活性增加而导致胶原纤维降解。除胶原酶外，组织蛋白酶D、L、K在变性IVD中的各种类型细胞内亦大量存在。这些酶不仅可降解I型、II型胶原、糖胺多糖及连接蛋白，而且可降解IX型、XI型胶

5、原。尤以组织蛋白酶K显示出更多的胶原溶解活性。KentaA等通过免疫组化证实，组织蛋白酶D、L在变性IVD组织中表达增强。此外，MMPs亦可降解ECM中的I型、II型胶原、糖胺多糖。该酶同样在变性间盘中表达增强。MMPs与组织蛋白酶最明显的区别是发挥作用的最佳PH值不同。组织蛋白酶在酸性条件下作用最强。实际上，在酸性环境中，组织蛋白酶是发挥主导作用的基质降解酶。此外，IVD变性过程中，某些细胞因子如成骨蛋白（BMP）-2/4表达亦会改变[5]。脂质过氧化反应水平、Caspase-3活性明显升高，金属离子Fe、Cu等含量明显降低。上述各种酶及

6、细胞因子的改变最终加剧了IVD变性，导致间盘源性疼痛及相关症状。3.间盘源性疼痛与IVD组织结构改变DDD产生疼痛过程中，在变性IVD组织内，会表现为纤维环结构紊乱，裂隙形成、囊性变、软骨样细胞克隆形成、软骨板出现裂隙、组织变形、软骨细胞在软骨板内增殖、粘多糖沉积样变、纤维环肿胀、空泡形成含有或不含有无结构内容物等一系列变化。特别是软骨样细胞克隆形成，多位于髓核内以及软骨板与纤维环的过渡区域内。另外，在纤维环和靠近软骨终板处有血管侵入，伴有纤维软骨样细胞包绕在血管周围。组织形态学改变可表明间盘变性的程度，这与间盘源性疼痛的发生密切相关。此外

7、，间盘源性疼痛急性期、慢性期及正常情况下在胶原多肽分布上存在显著性差异。Ahsan等[6]发现:①嗜伊红染色颗粒物质在急性组明显高于慢性组，而正常对照组未发现有此染色物质。②II型胶原在HCID组中染色呈阴性，而正常对照组为阳性。③HCID组中DNA片断染色呈凋亡阳性，对照组未见此发现。④电镜显示，HCID组较对照组核浓缩明显增加，且在变性IVD组织周围存在高密度物质，与对照组比较，突出IVD中胶原纤维呈明显细丝状。上述各种组织结构改变是间盘源性疼痛的病理学基础。4.间盘源性疼痛与基因表达DDD导致间盘源性疼痛同时，伴随着相关基因的表达改变

8、。Anderson等将家兔纤维环（Annlusfibrosis,AF）撕裂建立IVD变性模型，采用RT-PCR分析被撕裂后IVD和正常IVD的基因表达变化。研究结果发现，6周后I