椎管内应用阿片类药物研究进展

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1、椎管内应用阿片类药物研究进展上海市第一人民医院麻醉科200080黄佳佳汪正平自27年前WangJK等人提出蛛网膜下腔应用吗啡可以提供良好镇痛以来，椎管内应用阿片类药物已成为临床上较为常用的镇痛方法。但是阿片类药物因为脂溶性的不同而具有不同的分布特性，从而导致其在作用机制，头向移动等方面的显著差异。1阿片类药物椎管内给药后的分布阿片类药物椎管内给药后分布非常复杂。微透析技术（microdialysis）在动物模型上的应用使得精确测量硬膜外腔，蛛网膜下腔，脊髓及脊髓周围组织内阿片类药物浓度成为可能。从而可以观察到阿片类药物通过椎管内给药后

2、的分布情况。Ummenhofer[1]等人在猪模型上应用该技术提出阿片类椎管内给药的多效应室药代动力学模型。阿片类药物在椎管内可以有以下几种分布途径：(1)进入脊髓(2)在脊髓及硬膜外腔分别通过脊髓动脉和硬膜外静脉丛吸收进入循环（3）随着脑脊液头向扩散（4）结合于硬膜外脂肪。Ummenhofer[1]和Bernards[2]两组研究人员分别通过蛛网膜下腔和硬膜外腔给药的研究提示，药物的脂溶性决定了其分布情况。脂溶性高的药物（芬太尼和舒芬太尼），可以很快从脑脊液中分离出来，结合于硬膜外脂肪及脊髓并吸收入血液循环，从而使其具有很快的起效时

3、间，限量的头向移动，较窄的镇痛节段及相对较短的作用时间。相反，水溶性的吗啡大量存在于脑脊液中，因此其起效速度慢，作用时间长，并具有广泛的头向移动和较宽的镇痛节段。虽然脂溶性的药物可以很快结合于脊髓，具有较高的脊髓分布容积(Vcord)，但是，其在脊髓中的生物活性却比亲水性药物要低[1]。这是因为阿片类药物在脊髓中的分布包括两部分，一部分在脊髓白质组织中非特异性结合，无生物学活性。另一部分在脊髓细胞外液中自由弥散，进入脊髓后角中具有生物学活性。亲脂性药物主要分布于脊髓白质中，而亲水性药物的分布以后者为主。亲脂性药物椎管内给药后的低生物活

4、性在临床用量上就很明显。舒芬太尼和吗啡的镇痛效价是1000：1，蛛网膜下腔给药时，舒芬太尼的常用剂量为10ug，那么吗啡的等效剂量应为10mg，但是，事实上，常用的蛛网膜下腔给药剂量仅需100ug[3]。对u受体的亲和力也是影响镇痛持续时间的重要因素[4]。比如，舒芬太尼的脂溶性要比芬太尼高，但是其作用时间比芬太尼长，这是由于舒芬太尼对u受体的亲和力比芬太尼强所致。2亲脂性阿片类药物（芬太尼和舒芬太尼）近两年对亲脂性药物的研究主要集中在以下两个方面：首先是对其椎管内给药后作用机制的探讨上，其次是其不可忽视的头向移动。2．1作用机制椎管

5、内给予阿片类药物可以通过两种机制起到镇痛作用：一，作用于脊髓的阿片受体；二，通过脑脊液和血液循环作用于脑干及全身的外周阿片受体。如果药物主要以第一种方式起作用，则可以避免全身给药引起的副作用，如呼吸抑制，镇静等，这也正是阿片类药物椎管内给药的优点所在。然而，正如动物实验研究结果所示[1－2]，作为高脂溶性的药物，舒芬太尼和芬太尼椎管内给药后，大部分进入硬膜外脂肪及血液循环中，仅有少量进入脊髓产生生物活性，因此对其是否可以优先通过脊髓阿片受体而起作用产生了争议。2.1.1单独给药MenigauxC[5]等人发现，在达到相同镇痛效果的同时

6、，硬膜外所用舒芬太尼的总量比静脉多50％。这一发现提示舒芬太尼在硬膜外多次单剂量给药的方式下主要是通过血液循环吸收而起作用。用量的增多可能与高脂溶性的舒芬太尼不断聚积于硬膜外脂肪有关。因此，很多作者不支持舒芬太尼单独应用于椎管内[6]。芬太尼是硬膜外麻醉及镇痛应用最多的阿片类药物之一，但是其作用机制同时也是最有争议的，有人认为，硬膜外芬太尼很可能同时作用于脊髓和脊髓上受体而产生镇痛作用[7]。Cohen等[8]设计了一个随机双盲实验以比较静脉及硬膜外途径芬太尼单剂量PCA的镇痛效果。产妇随机分为硬膜外布比卡因及盐水组（以12ml/h持

7、续输注），每组又分为硬膜外及静脉芬太尼PCA。结果显示给予静脉PCA的两组与其相对应的硬膜外PCA组相比较，需要更大的芬太尼用量及血浆芬太尼浓度，同时具有更多的副作用（包括镇静，恶心，呕吐）。提示芬太尼在PCA给药的情况下以脊髓作用优先。Eichenberger[9]的研究支持这一结论。然而，也有作者认为芬太尼椎管内给药比静脉给药没有任何优势[10]。Ginosar等[11]的研究探讨了产生这些争议的原因。他们将10名非怀孕志愿者随机分配至一个交叉实验设计方案中，同时利用温度及电刺激模型，不断监测志愿者腰部及头部皮肤的最大镇痛耐受程度

8、。结果发现，在持续给药时，芬太尼的血浆浓度与其镇痛效果间存在线性相关，而单剂量给药时，这种相关性不明显，且下肢比头部对疼痛的耐受力强。同时对以往文章进行总结后提出，芬太尼在硬膜外腔的作用机制与其给药方式有关。持续输注时，