第三节-钠、钾离子通道阻滞剂.ppt

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1、第三节钠、钾离子通道阻滞剂SodiumandPotassiumChannelBlockers一、钠通道阻滞剂膜稳定剂（Membrane-DepressantDrugs）快通道阻滞剂（fastchannelblockingagent）钠通道阻滞剂的作用机制主要是抑制Na+内流抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度使其传导速度减慢，延长有效不应期具有良好的抗心律失常作用抗心律失常药分类（VaughanWilliams）法Ⅰ类：钠通道阻滞剂?Ⅰa、Ⅰb、ⅠcⅡ类：β-肾上腺素受体阻滞剂Ⅲ类：钾通道阻滞剂Ⅳ类：钙通道阻滞剂（一）Ⅰa类钠通道阻滞剂抑制N

2、a+内流?抑制钾通道延长所有心肌细胞的有效不应期广谱抗心律失常药（二）Ⅰb类钠通道阻滞剂对Na+内流抑制作用较弱只对浦顷野纤维作用窄谱药用于室性心律失常有类似的结构美西律利多卡因妥卡胺（三）Ⅰc类钠通道阻滞剂抑制钠通道能力较强抑制心肌的自律性、传导性延长有效不应期消除折返传导和冲动形成异常广谱抗心律失常药普罗帕酮氟卡尼盐酸美西律结构与化学名1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propa-naminehydrochloride结构特点氨基乙醇的醚类化合物?苯氧乙胺类化合物衍生物?具手

3、性碳药用外消旋体*发现局部麻醉药和抗惊厥药1972年发现它有抗心律失常作用属于Ⅰb抗心律失常药合成骨架的合成官能团的转化理化性质-鉴别反应烃胺结构—生物碱沉淀试剂碘试液–成复盐↓与四苯硼钠反应成四苯硼烃胺盐↓棕红色白色药代动力学口服几乎100%吸收?主要在肝脏代谢大部分则被代谢成为各种羟基化物3%~15%以原形从尿液排出在酸性尿中排泄加快代谢产物用途各种室性心律失常如过早搏动、心动过速尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术所引起者同类药物利多卡因妥卡胺钠通道阻滞剂（Ⅰb）治疗各种室性心律失常局部麻醉药作用机制相似、作用部位不同苯妥英洋地黄中毒

4、而致心律失常的首选药物抑制出现的触发活动改善伴发的传导阻滞抗癫痫药物（三）Ⅰc类钠通道阻滞剂具有强的钠通道抑制能力对心肌自律性及传导性有强的抑制作用明显延长有效不应期在消除冲动形成及传导异常上均有作用消除室性早博的效率很强醋酸氟卡尼FlecainideAcetate作用广谱抗心律失常药有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用用于抑制和控制室和室上心律失常对房性心律过速也有效评价从局麻药发展而来?在目前已知的抗心律失常药物中Flecainide作用最强?临床上寄以厚望毒副作用有相当严重的致心律失常作用导致罕见的不能复苏的室性心动过速或纤维性颤动经大规

5、模实验调查后发现Flecainide明显增加心肌梗死后病人的死亡率新药曲线Anotheroneofhisfoolideas.He‘sacrackpot!Gee.It’swonderful.It’simple,cheap,andcuresmagically!Deathfromagranulocytosis!It’spoison.Iwouldn’tgiveittoadog!Usedcarefullyinselectedcases.ItisthebesttherapyforG.disease.二、钾通道阻滞剂延长心肌细胞动作电位时程延长有效不应期

6、但不影响传导及最大除极速率，并能够使传导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍处于不应期使心律失常消失，恢复窦性心律（Ⅲ）延长动作电位时程药物?复极化抑制药钾离子通道广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离子通道阻滞钾通道后，能致人死亡无机物Cs+（铯），Ba2+动物毒素?如蝎毒、蛇毒、蜂毒盐酸胺碘酮结构和命名（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐发现天然产物凯林（Khellin，呋喃并色酮）具解痉和扩冠作用结构改造得到胺碘酮合成还原反应碘代反应傅-克反应理化性质稳定性?鉴别反应稳定性固态的Am

7、iodarone盐酸盐稳定避光密闭贮藏，三年也不分解水溶液则可发生不同程度的降解有机溶液的稳定性比水溶液好如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等鉴别反应羰基反应2，4-二硝基苯肼，成黄色的苯腙沉淀碘加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气主要代谢物Deethylamiodarone具有相似的电生理活性吸收与代谢口服吸收慢，生物利用度不高，蛋白结合率高达95%起效极慢一般在一周左右才出现作用半衰期长9.33～44天体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内作用电生理作用延长心房肌，心室肌及传导系统的动作电位时程和有效不应期对α、β受体也有非竞争性阻断作用对钠、

8、钙通道均有一定阻滞作用副反应长期使用本品皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着甲状腺功能紊乱大剂量用药少数病例可发生低血压、心力衰竭等胺碘酮的老药评价纯Ⅲ型抗心律失常药的缺点致心律