最新沈阳药科大学 药剂学课件 新剂型 口服缓控释制剂教学讲义PPT课件.ppt

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1、沈阳药科大学药剂学课件新剂型口服缓控释制剂一、概述缓释、控释制剂系指有目的地控制药物释放以达到理想治疗效果的一类给药剂型，使人体获得平稳的治疗血药浓度。按给药途径，缓控释制剂有各种形式，如口服缓控释制剂、注射缓控释制剂、植入用缓控释制剂、皮肤用缓控释制剂（TTS）等。本节主要介绍口服缓控释制剂。（一）有关概念①缓释制剂：中国药典2000年版二部将缓释制剂定义为：“缓释制剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂”。二、缓控释制剂释药原理（一）溶出原理（二）扩散原理（三）溶蚀与扩散、溶出结合（

2、四）渗透压原理（五）离子交换原理（一）溶出原理1.制成溶解度小的盐或酯2.与高分子化合物生成难溶性盐3.控制粒子大小（二）扩散原理1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片4.增加黏度5.制成植入剂6.制成乳剂（三）离子交换作用离子交换树脂（Ion-exchangeresins）技术广泛应用于分析领域和蛋白质技术，也可以把该技术应用于药物的控制释放。生物碱等药物的阳离子形成药树脂药树脂中的药物释放仅与胃肠道中的离子浓度环境中的离子有关，而与酶等其它因素无关。这类系统中药物的释放需要有一定浓度的离子存在，故对皮下和肌肉注射这种方法较为适合。因为这些部位的离子浓度是恒定的。胃肠道中

3、的离子浓度受食物、饮水量等其它内容物的影响，故相对恒定性较差，但口服系统仍然可用这种技术控制药物释放。三、设计缓控释制剂时应考虑的问题按照缓控释制剂的要求，其给药间隔时间较普通制剂应有所延长。且缓控释制剂的目的主要是提高用药的安全性和有效性及病人的顺应性，这些主要通过控制血浆药物水平和降低给药频率来实现。就普通制剂而言，大多数药物均存在着治疗窗，血药水平低于治疗窗，则达不到应有的治疗效果，高于治疗窗则会出现中毒症状。（一）药物物理化学性质1.水溶性药物在吸收部位必须以溶液状态存在，才能被吸收进入到体液中,如果药物在胃肠道的转运时间内没有完全溶解或在吸收部位的溶解度有限,则会影

4、响其吸收与生物利用度,虽然降低药物溶解度可得到长效的结果，但这可能引起不恒定和不完全的吸收。对于水难溶性药物，最好不选择以膜扩散控制为机制的释放系统,此类药物可选择骨架结构的释放系统。如果以高分子材料包衣作为控制释放时，则药物的溶解速度必须加以考虑。2.油水分配系数药物进入体内后需转运通过各种生物膜以达到靶区。如果药物具有很高的油水分配系数（油溶性），则易于进入生物膜，但不能继续转运，如果有较低的油水分配系数则不能穿透生物膜。保持恰当的油水分配系数可得到理想的穿透量（生物膜、控速膜）。3.药物稳定性设计缓控释制剂时，必须考虑药物在各种物理化学环境中的稳定性，对于一些在胃肠道中

5、稳定性较差的药物，如制备成口服缓控释制剂时，则会大大降低其生物利用度，此时可考虑选择其它给药途径。（二）药物生物药剂学性质药物的每一项生物药剂学参数对缓控释制剂的设计都是至关重要的，如果没有对药物多剂量给药后吸收、分布、代谢和消除(ADME)特性的全面了解，设计缓控释制剂几乎是不可能的。1.生物半衰期药物的半衰期和药物的作用时间，是设计缓控释制剂必须考虑的因素，影响药物半衰期及作用时间的因素主要包括药物的消除、代谢和分布的方式。大多数药物的消除半衰期在1～20hr的范围内，而对半衰期较短的药物来说使用普通制剂需频繁给药以减小血药水平的波动，对于这类药物设计成缓控释制剂是最理想

6、的。目前，设计成缓控释制剂最短的半衰期尚无规定，但根据药物动力学知识，对于一个给定的稳态血药水平，零级释放的控释制剂，其释放速度将正比于其消除速度，据此，对于半衰期十分短的药物设计成缓控释制剂，则其释放速度需很大，这种剂型要维持一定的时间则相应需要相当大的剂量。表给出了单隔室模型药物的缓释剂量φm和普通剂量φi比例与相应半衰期及释放时间的关系。根据上表，如对于一个半衰期为4h的药物，其给药间隔为12h的缓控释制剂的剂量与普通制剂的剂量比约为2，如果该药普通制剂单次有效剂量为325mg。则12h给药一次的缓释制剂其剂量可达650mg，因此如半衰期为4~6小时，最小有效剂量为12

7、5~325mg之间，而要求释放时间为6~8或12h时，则制剂规格大小尚能接受。和以上情况相似，没有更充足的理由将具有很长生物半衰期的药物设计成缓控释制剂。2.吸收为了维持恒定的血液和组织中药物的水平，药物必须从剂型中均匀释放，并被均匀地吸收，理想的状况应是释放的药物完全被吸收，通常情况下，在缓控释制剂中，药物吸收的限速过程应是药物从剂型中的释放速度而不是药物吸收的速度。对于口服给药而言，药物在进入体循环之前，由于肠道内容物对药物的加速水解、菌群的分解代谢、穿透肠道壁时的代谢等常表现出大量的药物损失。肠道