生物技术药物制剂-九江学院.pptx

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1、九江学院临床医学院陈绪龙2011年11月4日生物技术药物制剂主要内容概述多肽、蛋白质类药物的注射制剂多肽、蛋白质类药物的非注射制剂第一节概述生物技术或称生物工程（biotechnology)：是应用生物体（包括微生物，动物细胞，植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。现代生物技术：主要包括基因工程，细胞工程与酶工程。此外还有发酵工程（微生物工程）与生化工程。生物技术药物：系指由重组产品、天然生化药物、微生物药物、海洋药物和生物药物的总称。2、现代生物药物的分类(1)基因重组多肽、蛋

2、白质类治疗剂(即重组DNA技术)(2)基因药物(基因治疗剂、基因疫苗、核酸)(3)天然生物药物(动物、植物、微生物和海洋生物药物)(4)合成和部分合成生物药物3、生物技术药物的特点多数受胃酸及消化酶的降解破坏其生物半衰期亦较短，需频繁注射给药即使皮下或肌肉注射，其生物利用度也较低长期注射易造成患者心理和生理的痛苦多数多肽和蛋白质类药物不易被亲脂性膜所摄取，很难通过生物屏障。影响蛋白质药物稳定性的理化因素蛋白质和多肽大分子形成的复杂而特定的空间构象，表现出特异的生物学功能。蛋白质分子的空间构象发生改变或破坏的理化因素，造成蛋白质和多

3、肽制剂的不稳定。蛋白质和多肽药物不稳定的主要原因化学因素：脱酰胺氧化水解二硫键交换消旋β-消除物理因素：变性凝聚沉淀吸附三、生物技术药物及其制剂的发展前景1、发展概况自1982年第一个重组药物：人工胰岛素上市以来，第二代生物技术药物正在取代第一代多肽、蛋白质类替代治疗剂。第一代重组药物是一级结构与天然产物完全一致的药物；第二代生物技术药物是应用蛋白质工程技术制造的自然界不存在的新的重组药物。4.蛋白质类药物的结构特点与理化性质一、蛋白质的结构特点(一)蛋白质的组成和一般结构蛋白质是由许多氨基酸按一定排列顺序通过肽键相连而成的多肽链

4、。蛋白质的肽链结构包括氨基酸组成，肽链数目，末端组成，氨基酸排列顺序和二硫键的位置等。组成蛋白质的氨基酸有20多种。连接氨基酸之间的键称为酰胺键，又称肽键，是蛋白质中氨基酸之间连接最基本的共价键。蛋白质结构蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构：一级结构为初级结构，指蛋白质多肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键位置。二、三、四级结构为高级结构或空间结构，高级结构和二硫键与蛋白质的生物活性有重要关系。(二)蛋白质的高级结构蛋白质的高级结构包括二级，三级与四级结构二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的折叠方式，即肽链主链有规律的空间

5、排布，一般有α螺旋结构与β折叠形式。（形成依靠氢键，可以说蛋白质分子内部布满了氢键。氢键(X—H⋯Y)是处于两个电负性较强的原子X和Y(如F,O,N等)之间的氢原子与Y原子的结合力。）α螺旋与β折叠(二)蛋白质的高级结构三级结构是指一条螺旋肽链，即已折叠的肽链在分子中的空间构型，即分子中的三维空间排列或组合的方式，系一条多肽链中所有原子的空间排部。四级结构是指具有三级结构的蛋白质的各亚基聚合而成的大分子蛋白质。蛋白质高级结构蛋白质的四级结构胰岛素的四级结构可以由两个以上的分子量为6000或12000的小亚基聚合而成。所谓亚基就是含

6、有二条或多条多肽链的蛋白质，这些多肽链彼此以非共价链相连，每一条多肽链都有自己的三级结构，此多肽链就是该蛋白质分子的亚单位（亚基）。二条亚基的四级结构丰富多彩的蛋白质世界六条亚基的四级结构蛋白质分子的空间结构蛋白质分子的构象又叫空间结构、高级结构、立体结构、三维构象等，它是指蛋白质分子中所有原子在三维空间中的排布。这种空间排布的变化，仅涉及到氢键等次级键的生成与断裂，但不涉及共价键的生成与断裂。蛋白质分子的空间结构与生物活性蛋白质分子只有在其立体结构呈特定的构象时才有生物活性，形成稳定的蛋白质分子构象的作用力：有氢键、疏水作用力（

7、维持蛋白质三级结构起重要作用，也是形成生物膜的主要作用力）、离子键（维持四级结构）范德华力（维持三级和四级结构）与配位键。二硫键（共价键）除二硫键为共价键外，其余都是非共价键，维持蛋白质构象是弱作用力。维持蛋白质构象的作用力范德华力对稳定和维持三级，四级结构十分重要。离子键对于维持蛋白质四级结构是不可缺少的。不少蛋白质含有金属离子，而金属离子是通过配位键与蛋白质结合。金属离子配位键二、蛋白质的理化性质(一)蛋白质的一般理化性质1、旋光性2、紫外吸收(苯核在紫外280nm有最大吸收。氨基酸在紫外230nm显示强吸收)3、蛋白质两性本

8、质与电学性质在氨基酸的侧链上还有很多解离基团，在一定pH条件下都能发生解离而带电。因此蛋白质是两性电解质，在不同pH条件下蛋白质会成为阳离子，阴离子或二性离子(二)蛋白质不稳定的原因1、蛋白质药物由于共价键破坏引起不稳定性共价键改变引起蛋白质不稳定