2012.6.9涂家生----基于QbD的缓控释制剂处方、工艺研究

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1、基于QbD的缓控释制剂处方、工艺研究中国药科大学药剂学教授涂家生2012.6.9北京Contents234561缓控释制剂的分类、特点和要求控缓释制剂的设计、研制中的一般要求释放度研究的基本原则与要求处方与制备工艺研究概述结语一、概述缓控释制剂是生物药剂学和药动学发展的结果。是新剂型的研究、开发热点。应关注立题依据。（一）命名问题SustainedreleaseControlledreleaseModifiedreleaseExtendedreleaseDelayedreleasePulsedrel

2、ease缓释SR控释CR调节释放缓控释XR，XL，ER延迟释放脉冲释放术语的不规范是混淆的原因但药物释放的药剂学机理是根本SustainedreleaseControlledreleaseExtendedreleaseUSP用术语，中文意为长时间释放，延缓释放缓释与控释问题国外可互用我国因价格问题（控释价高）、申报问题（新名称可申报）：导致控释申报成热点目前主要：渗透泵制剂为控释，然而，医生并不认为有治疗学突破CDE和CHP讨论后：所有缓、控释制剂未来均批准为缓释制剂，CHP2010仍保留名称未来可

3、以命名为***缓释片（渗透泵型）（二）动态和方向由单纯释放机制向多元释放发展：血药浓度更平稳由单方向复方发展：可以加快患者获得新药的机会注射用缓释制剂的发展加快：镇痛药(硫酸吗啡多囊脂质体)、抗癌药（亮丙瑞林微球、阿糖胞苷多囊脂质体）、生物技术药品二、缓控释制剂的分类、特点和要求中国药典欧洲药典美国药典日本药典Gastro-ResistantPreparationsModified-ReleasePreparations（不区分缓释控释）Delayed-ReleasePreparations包括肠溶

4、片、肠溶胶囊、肠溶颗粒（小丸）装入胶囊ExtendedReleasePreparations包括长效作用（prolonged-action)、重复作用(repeat-action)、缓释作用(sustainedrelease)（收载在包衣片项下）Modified-release：Enteric-coatedpreparationExtendedreleasepreparationsInclude:hardcapsules/softcapsules/granules/tablets中国药典2010版相

5、关指导原则缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂迟释制剂：系指在给药后不立即释放的制剂，包括肠溶制剂，结肠定位制剂和脉冲制剂。肠溶制剂和结肠定位制剂同中国药典2000版，增加了脉冲制剂。脉冲制

6、剂系指口服后不立即释放药物而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂缓控释制剂的基本机制程序化调节速率的给药系统激活调控的给药系统反馈调节的给药系统靶向给药系统程序化调节速率给药系统四种类型聚合物膜控型给药系统聚合物骨架型扩散控释给药系统聚合膜、骨架联用型给药系统微贮库型分配控释给药系统特点药物分子是以程序化设定的速率释放释放速度符合Fick’s扩散定律I.聚合物膜控型给药系统药物分子完全或部分包裹在药物贮库室内，其释放表面覆盖着一层控释聚合膜。贮

7、库可以是固体药物微粒、固体药物微粒的分散体或是液体或固体分散介质中的药物浓缩液聚合膜可用均匀或不均匀的无孔聚合材料制备，或微孔性或半透性的膜贮库中的药物处方可以通过压模、装胶囊、微囊化等技术进行封装。聚合物膜控型给药系统药物以恒定的速率（Q/t）释放：II.聚合骨架型扩散控释给药系统药物微粒均匀地分散在疏水或亲水的聚合骨架中，聚合骨架起贮库作用释放速度是时间依赖型的，可用下式描述聚合骨架型扩散控释给药系统改善Q与t1/2的药物释放模式中，聚合物骨架型扩散控释给药系统可进行改进在聚合物骨架内逆着扩散路

8、径，药物贮库浓度呈梯度增加药物可实现恒速释放，其从梯度控释贮库中的释放速率可用以下公式描述激活调控型给药系统物理方法渗透压激活型给药系统水动力学压力激活型给药系统蒸气压激活型给药系统机械力激活型给药系统磁激活型给药系统超声激活型给药系统离子激活型给药系统水化激活型给药系统化学方法pH激活型给药系统离子激活型给药系统水化激活型给药系统生物化学方法酶激活型给药系统生物化学激活型给药系统渗透压激活型给药系统药物的贮库是将药物溶液或固体装入可控制水分渗透的半渗室内在受控制的渗