吩噻嗪类药物分析

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1、《药物分析》指导教师:姜艳丽所属院系:理学院年级:09级班级:化学一班姓名:刘鑫泽学号:090521112012.04.24吩噻嗪类药物一、基本结构与化学性质(一) 结构特点与典型药物  吩噻嗪类药物分子结构中具有共同的硫氮杂蒽母核,  结构差异:母核2位上的R‘取代基,通常为-H、-Cl、-CF3、-COCH3、-SCH2CH3等;10位上的R取代基,则为具有2-3个碳链的二甲或二乙胺基,或为含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物等。临床上使用的本类药物多为其盐酸盐。(二)主要化学性质  1.具有紫外和红外吸收光谱特征本类药物的紫外特征吸收,主要由母核三环的π系统

2、所产生。一般具有三个峰值,即在204nm~209nm(205nm附近)、250nm~265nm(254nm附近)、和300nm~325nm(300nm附近)。最强峰多在250nm~265nm(ε为2.5×104~3×104);两个最小吸收峰则在220nm及280nm附近。  2位上的取代基(R‘)不同,会引起吸收峰发生位移。例如2位上卤素的取代(-Cl及-CF3)可使吸收峰向红移2nm~4nm,同时会使250nm~265nm区段的峰强度增大。R’引起吸收峰位移,可能是通过对位效应影响三环π系统的S,而间位效应又影响三环π系统的N所发生的。因此,利用其紫外特

3、征吸收可进行本类药物的鉴别。  本类药物母核的硫为二价,易氧化,其氧化产物为亚砜及砜,与未取代的吩噻嗪母核的吸收光谱有明显不同,它们具有四个峰值。因此,可以利用紫外吸收光谱的这些特征测定药物中杂质氧化物存在的量;同时也可在药物含量测定时对氧化产物的干扰进行校正。  吩噻嗪类药物取代基R和R‘的不同,产生不同的红外吸收光谱,国内外药典已用于本类药物较多品种的鉴别。  2.易氧化呈色吩噻嗪类药物遇不同氧化剂例如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧化氢等,其母核易被氧化成自由基型产物和非离子型产物(砜、亚砜、3-羟基吩噻嗪)等不同产物,随着取代基的不同,而呈不同的颜色

4、。(可用于鉴别)  3.与金属离子络合呈色 母核中未被氧化的S原子,可与金属离子(如Pd2+)形成有色络合物,其氧化产物砜和亚砜则无此反应。利用此性质可进行鉴别和含量测定,并具有专属性,可排除氧化产物的干扰。 二、鉴别试验(一)紫外特征吸收和红外吸收光谱  国内外药典中常利用本类药物紫外吸收光谱中的λmax、λmin进行鉴别;以及同时利用最大吸收的吸收度或百分吸收系数进行鉴别。  中国药典用IR鉴别的有:奋乃静、癸奋乃静、盐酸三氟拉嗪和盐酸二氧丙嗪等药物。(二)显色反应  1.氧化剂氧化显色 吩噻嗪类药物可被不同氧化剂如硫酸、硝酸、过氧化氢等氧化而呈色,反

5、应情况列于表。  2.与钯离子络合显色 吩噻嗪类药物分子结构中的未被氧化的二价S能与金属钯离子络合形成有色络合物,如与癸氟奋氖静形成红色的络合物。(三)分解产物的反应三、有关物质检查(一)盐酸异丙嗪合成工艺与杂质的来源1.合成工艺2.杂质的来源 异丙嗪合成过程中易产生以下副反应:  中间体Ⅱ(1-二甲氨基-2-氯丙烷)在强碱性条件下,能形成中间体季铵离子,由于亲核性进攻,转位成2-二甲氨基碳正离子,水解为2-二甲基-1-丙醇。  异构体盐酸盐在丙酮中溶解度大,多留存在母液中,虽经丙酮精制步骤的处理,但也难以除掉,加上吩噻嗪母体,均可带入成品药物中。此外,异

6、丙嗪不太稳定、易氧化,因其贮存不当或存放时间过长,可能会产生分解产物。因此,采用薄层色谱法高低浓度对比法检查,上述异构体、吩噻嗪母体及分解产物等杂质均能检出,检出灵敏度为0.5μg.(二)检查方法  取本品,加二氯甲烷制成每1ml中含10mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取适量,加二氯考,试大收集整理甲烷制成每1ml中含0.15mg和0.05mg的溶液,作为对照溶液(1)和(2)。吸取上述三种溶液各10μl,分别点于同一硅胶GF254薄层板上,以己烷-丙酮-二乙胺(8.5:1:0.5)为展开剂,展开后,晾干,置紫外光灯(254nm)下检视,供试品溶液如显杂

7、质斑点,不得多于3个;其杂质斑点与对照溶液(2)的主斑点比较,不得更深;如有一点超过,应不得深于对照溶液(1)的主斑点。注意点:①异丙嗪遇光不稳定,上述检查应在避光条件下操作;②溶液应临用时配制,否则杂质斑点增多。 四、含量测定(一)非水溶液滴定法  吩噻嗪类药物母核上10位取代基的烃胺-NR2、哌嗪基及哌啶基具有碱性,可在非水介质中以高氯酸-冰醋酸液滴定。  吩噻嗪类原料药物国内外药典多采用非水碱量法测定,所用溶剂除酸性溶剂如醋酸、醋酐外,也有采用中性或近中性溶剂的,如丙酮、二氧六环、乙腈等。.  注意点:  ①当某些吩噻嗪类药物在冰醋酸和醋酸汞介质中用

8、高氯酸标准液滴定时,往往会产生红色的氧化物,干扰结晶紫指示剂终点颜

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