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分类号：R557 密级：公开UDC：610 学校代码：11065硕士专业学位论文成人急性淋巴细胞白血病预后因素分析张晓蔚指导教师赵春亭（教授）学位类别临床医学硕士专业领域内科学（血液病）答辩日期2017年5月26日 成人急性淋巴细胞白血病预后因素分析摘要目的探讨影响成人急性淋巴细胞性白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)预后的临床和生物学因素，为成人ALL患者的危险度分层及个体化治疗提供依据。方法收集2006.1～2016.10于青岛大学附属医院初次确诊并治疗的成人ALL患者共184例，回顾性分析总结其临床资料，全部数据均采用SPSS20.0软件处理。结果截止到随访结束时，本研究中患者总完全缓解（CR）率为74.5%，诱导缓解期间感染率89.1%。总复发率为69.3%，总死亡率为57.1%，中位生存期13（0.3～118）个月，中位无病生存期为4（0～113）个月，1年无病生存率为22.8%。经生存分析显示：年龄≥35岁、达CR时间＞4周、未行预防性鞘内注射、伴有白血病细胞增殖浸润表现、腺苷脱氨酶（ADA）≥40U／L、合并乙肝、复发时间＜3个月，均为预后不良因素。造血干细胞移植（HSCT）可明显改善预后。性别、BMI、免疫分型、FAB分型、Ph染色体、骨髓中原始＋幼稚淋巴细胞比例、中枢神经系统浸润、治疗前白细胞、血红蛋白、血小板水平、乳酸脱氢酶（LDH）、肾小球滤过率（GFR）、血糖、CD34表达、粒缺持续时间、诱导缓解期感染、CR后开始治疗时间对成人ALL患者的预后均无显著影响。经Cox多因素分析显示：年龄、达CR时间、预防性鞘注是成人ALL独立的预后影响因素。结论成人ALL患者复发率高，预后差，总体疗效不佳，及早行HSCT可明显提高疗效。患者年龄、髓外浸润、合并乙肝、ADA、达CR时间、预防性鞘注、早期复发、HSCT可影响成人ALL患者的预后。其中，年龄、达CR时间、预防性鞘注是影响成人ALL预后的独立因素。硕士研究生：张晓蔚（血液病）指导老师：赵春亭（教授）关键词：急性淋巴细胞白血病；成人；预后因素Ⅰ PrognosticfactorsinadultacutelymphoblasticleukemiaAbstractObjective:Toinvestigatetheprognosticvalueofbiologicalcharacteristicsinadultacutelymphoblasticleukemia（ALL），andprovidethebasisforriskstratificationandindividualizedtreatmentofallpatientssufferingALL.Methods:Aretrospectiveanalysiswascarriedouton184adultsnewlydiagnosedALLandtreatedintheaffiliatedhospitalofQingdaoUniversityduringtheperiodfromJanuary2006toOctober2016.StatisticswasdonebySPSS20.0.Results:Inthisstudy,bytheendofthefollow-upperiod,thecompleteremission(CR)rateofallALLpatientswas74.5%,andtheinfectionrateduringinductionchemotherapytreatmentwasabout89.1%.Theoverallrecurrenceratewas69.3%,andthetotalmortalityratewas57.1%.Thesurvivaltimewasfrom0.3to118monthswiththe13monthsinmediansurvival.Themediandisease-freesurvivalwas4(0~113)months,andthe1-yearDFSratewas22.8%.Singlefactoranalysisshowedthattheunfavorableprognosticfactorsincludedage≥35,timetoachieveCR≥4weeks,withoutpreventiveintrathecalinjection,extramedullaryleukemiccellinfiltration,adenosinedeaminase(ADA)≥40U／L,historyofhepatitisBandrecurrencewithin3months.Hematopoieticstemcelltransplantation(HSCT)cansignificantlyimproveprognosis.TheothershadnosignificanteffectontheprognosisofadultALLpatients.Bymultivariateanalysis,age,timetoachieveCR,preventiveintrathecalinjectionwereindependentprognosticfactorsinadultALLpatients.Conclusions:TheprognosisandoverallsurvivalinadultALLisstillpoorbecauseofthehighrecurrencerate.HSCTcansignificantlyimprovecurativeeffect.Age,extramedullaryleukemiccellinfiltration,historyofhepatitisB,ADA,timetoachieveCR,preventiveintrathecalinjection,earlyrecurrenceandHSCTwererelatedwiththeprognosisofadultALLpatients.Age,timetoachieveCRandpreventiveintrathecalinjectionweretheindependentriskprognosticfactorsinadultwithALL．Graduatestudent：Xiao-weiZhang(Hematology)DirectedbyProf.Chun-tingZhaoKeywords：AcutelymphocyticLeukemia；Adult；PrognosticfactorsⅡ 目录引言.....................................................................................................................................1资料与方法.......................................................................................................................21研究对象......................................................................................................................22研究方法......................................................................................................................23疗效判定标准..............................................................................................................24统计学处理及方法......................................................................................................2结果.....................................................................................................................................41临床特征......................................................................................................................42FAB分型及免疫分型......................................................................................................43外周血特征...................................................................................................................44骨髓特征.......................................................................................................................55遗传学特征...................................................................................................................56治疗及疗效分析…………………......………………………………………………...........….57生存分析……................................................................................................................................68多因素Cox回归分析……………………………………………………....………...………14讨论....................................................................................................................................16结论....................................................................................................................................21参考文献...........................................................................................................................22综述....................................................................................................................................24综述参考文献...................................................................................................................29致谢....................................................................................................................................33学位论文独创性声明、学位论文知识产权权属声明.............................................341 引言引言成人急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)为血液系统的恶性疾病，骨髓形态学表现为原始及幼稚淋巴细胞在骨髓中异常增生和聚集，抑制骨髓正常造血，并侵犯髓外组织器官。随着目前对ALL致病机制和生物学特征研究的不断深入，生物靶向治疗的研究进展迅速，造血干细胞移植技术日趋成熟，ALL的疗效已有很大改善。但由于ALL具有高度异质性，治疗的个体差异性很大，因此，探讨成人ALL的预后危险因素，并进行危险度分层，对指导成人ALL的治疗具有重要意义。国际上各研究组对于ALL的危险度分组尚无统一标准，对于相关危险因素的预后价值亦存在分歧。目前较为公认的成人ALL预后危险因素主要为：年龄、初诊时白细胞计数、免疫分型、细胞遗传学、分子生物学、治疗反应和微小残留病（MRD）等。现仍需要大规模、多中心研究分析，制定适用于我国的成人ALL的危险度分层，从而更好的指导临床工作。本研究通过回顾性分析的方法，对我科初诊的184例成人ALL患者的临床资料进行统计与汇总，对可能影响预后的临床特征、外周血及骨髓结果、治疗情况等20余项变量资料进行统计汇总，按照严格的统计学方法进行相应分组，比较不同组间缓解率、复发率及总生存期、无病生存期的差异，评估各变量对预后的影响，并力求得出独立的预后影响因素。1 资料与方法资料与方法1研究对象2006年1月～2016年10月于青岛大学附属医院血液内科初次确诊并治疗的成人ALL患者共184例，诊断及疗效标准参照张之南等主编的《血液病诊断及疗效标准》(第三版)，采用MICM分型模式，即结合细胞形态学（Morphology）、免疫学（Immunology）、细胞遗传学（Cytogenetic）和分子生物学（Molecularbiology）进行诊断分型。2研究方法采用回顾性分析的方法，对上述184例成人ALL患者的临床资料进行统计与汇总，所有病例均进行血常规、血液生化、骨髓细胞学检查，部分患者进行了骨髓染色体、免疫表型及融合基因等检测，对可能影响预后的临床特征、外周血及骨髓结果、治疗情况等20余项变量资料进行统计汇总。随访截止至2016年10月，统计其完全缓解、复发、无病生存期及总生存期情况。[1]3疗效判定标准3.1完全缓解（completeremission，CR）CR判定标准为：①ALL的临床症状和体征消失；②外周血：血红蛋白≥100g/L99（男），或≥90g/L（女及儿童），中性粒细胞绝对值≥1.5×10/L，血小板≥100×10/L，WBC分类未见白血病细胞；③骨髓象：原始+幼稚淋巴细胞≤5%，红细胞及巨核细胞系正常。3.2总生存期（overallsurvival，OS）OS是指：患者自临床确诊时间起至死亡或末次随访时间。3.3无病生存期（Diseasefreesurvival，DFS）DFS是指：自首次CR至复发、死亡或随访截止的时间。3.4复发复发是指：治疗达CR后，①5%＜骨髓原始+幼稚淋巴细胞≤20%，经正规抗白血病治疗1疗程后仍未达到CR者；②骨髓原始+幼稚淋巴细胞＞20%；③淋巴结、胸骨、肝脾、中枢神经系统、皮肤、牙龈等骨髓外肿瘤细胞浸润征象。以上三者出现任意一条即为复发。4统计学处理及方法：对所收集的20余项变量资料，建立数据库，按照严格的统计学方法进行相应分组，2 青岛大学硕士学位论文２比较不同组间缓解率、复发率及DFS、OS的差异。率的比较采用χ检验、Fisher精确概率法。生存分析采用Kaplan-Meier生存曲线分析，不同组间生存情况比较采用Log-rank检验，以P＜0.05为有统计学意义。经过初步筛选后，将相关显著变量放入多因素Cox回归模型进行分析，从而得出影响成人ALL预后的独立因素。全部数据均采用SPSS20.0软件进行处理。3 结果结果1临床特征：本研究共收集成人ALL患者共184例，其中男性、女性患者各92例，比例为1:1，中位发病年龄为35（14～74）岁。伴有胸骨压痛、淋巴结肿大、肝脾肿大等白血病细胞增殖浸润的表现者共有124例，占67.4%，与无相关表现者相比，其缓解率分别为69.4%、85.0%，差异有统计学意义（P＝0.023）。伴有中枢神经系统（CNS）浸润者共19例，占10.3%；1例伴有睾丸浸润。2FAB分型及免疫分型：有明确的FAB形态学分型的共129例，其中L1型85例，占65.9%；L2型38例，占29.4%；L3型6例，占4.7%。有明确免疫分型者共99例，其中B系共81例，占81.8%；T系共18例，占18.2%。B-ALL中同时伴有髓系抗原表达者9例，占B-ALL的11.1%。有流式细胞仪免疫组化结果者共94例，其中表达CD34者共有56例，占59.6%；不表达CD34者共38例，占40.4%，其CR率分别为75.5%、86.5%，差异无统计学意义（P＝0.199）；复发率分别为75.0%、68.8%，差异无统计学意义（P＝0.556）。3外周血特征：本研究中184例患者均于治疗前行血常规检查，白细胞（WBC）增多者共135例，9占73.4%，中位WBC计数为26.64（0.97～989.2）×10/L。在有明确免疫分型的99例患99者中，B-ALL中WBC＜30×10/L者共41例，WBC≥30×10/L者共40例，其CR率分别为87.8%、75.0%，差异无统计学意义（P＝0.138）；复发率分别为69.4%、76.7%，差异99无统计学意义（P＝0.512）。T-ALL中WBC＜100×10/L者共12例，WBC≥100×10/L者共6例，其CR率分别为83.3%、50.0%，差异无统计学意义（P＝0.268）；复发率分别为70.0%、33.3%，差异无统计学意义（P＝0.510）。在184例患者中，中位血红蛋白（HB）水平为87（28～157）g/L，其中HB＜60g/L9者共27例，占14.7%；中位血小板（PLT）计数为36（2～341）×10/L，其中PLT＜209×10/L者共38例，占20.7%。多数成人ALL患者乳酸脱氢酶（LDH）明显升高，仅22.8%（42例）的患者LDH在正常水平，中位LDH为454（96～9892）U/L。LDH＜400U/L者共85例，占46.2%；LDH≥400U/L者共99例，占53.8%，其CR率分别为77.6%、71.4%，差异无统计学意义（P＝0.337）。4 青岛大学硕士学位论文对于腺苷脱氨酶（ADA），可供分析的数据共134例，中位ADA为39（6～506）U/L，其中ADA＜40U/L者与ADA≥40U/L者各67例，其CR率分别为77.9%、75.8%，差异无统计学意义（P＝0.764）。4骨髓特征：本研究中，有完整骨髓细胞学结果的共有170例，中位原始＋幼稚淋巴细胞比例为83.75（22～97.5）％，其中原始＋幼稚淋巴细胞比例≥80％者共97例，占57.1%；原始＋幼稚淋巴细胞比例＜80％者共73例，占42.9%，其CR率分别为81.1%、68.0%，差异无统计学意义（P＝0.073）。5遗传学特征：本研究中可供统计分析的染色体检查结果共有114例，其中28例患者进一步行相关基因检测，结果表明正常染色体核型患者共58例，占50.9%；异常染色体核型56例，占49.1%。异常染色体核型包括结构异常、数目异常及复杂核型。其中费城染色体阳性（Ph＋）和（或）BCR/ABL融合基因阳性者共27例，占23.7%，为最常见的异常染色体核型。Ph＋与Ph—患者相比，其缓解率（P＝0.956）及复发率（P＝0.967）均无统计学差异。除BCR/ABL融合基因外，还可见WT1基因（2例）、FLT3/TKD融合基因（1例）、E2A-PBX1融合基因（1例）。6治疗及疗效分析：本研究中患者诱导缓解方案均为长春新碱和强的松(VP)为基础，联合柔红霉素（D）或去甲氧柔红霉素（ID）、环磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷（Ara-C）或左旋门冬酰胺酶(L)的VDLP、VDCLP、VDCP、VDCLP、VDAP、VACP等为诱导缓解方案，其中共107例患者给予预防性甲氨喋呤（MTX）、Ara-C及地塞米松鞘内注射。共8例患者联合应用酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosinekinaseinhibitors，TKI），其中7例应用伊马替尼，1例应用达沙替尼。行造血干细胞移植者共13例，占7.1%。在诱导缓解期间共有164例患者出现感染，占89.1%。中位粒细胞缺乏持续时间为10（0～30）天。共有137例患者达CR，总CR率为74.5%，而其中4周内即达CR者69例，占37.5%。截止到随访结束，137例达到完全缓解的患者中共有95例患者出现复发，总复发率为69.3%，其中3个月内即出现复发者共30例，占21.9%。截止到随访结束时，共有105例患者死亡，总死亡率为57.1%，总生存率为42.9%，中位生存期13（0.3～118）个月，中位无病生存期为4（0～113）个月，1年DFS率为22.8%。5 结果7生存分析：7.1年龄：将184例ALL患者按发病年龄分为以下3组：1组为＜35岁；2组为35～55岁；3组为≥55岁。其中位OS分别为25（1～102）个月、12（0.3～38）个月、6（0.3～118）个月，OS率分别为55.3%、34.0%、25.0%，其中1组与2组（P＝0.003）、1组与3组（P＝0.000）之间OS率差异均有统计学意义，而2组与3组之间OS率差异无统计学意义（P＝0.294）。（图1）3个年龄组的中位DFS分别为1组：5（0～101）个月；2组：4（0～37）个月；3组：0（0～113），1年DFS率分别为23.4%、24.0%、20.0%，其中1组和3组间1年DFS率差异有统计学意义（P＝0.03）。（图2）图1：不同年龄组OS率的比较图2：不同年龄组1年DFS率的比较图3:不同性别OS率的比较图4:不同性别1年DFS率的比较6 青岛大学硕士学位论文7.2性别：本研究中男女比例为1：1，其中男性患者中位OS为14（1～115）个月，OS率为45.7%；中位DFS为4（0～113）个月，1年DFS率为23.9%。女性患者中位OS为13（0.3～118）个月，OS率为40.2%，中位DFS为4（0～68）个月，1年DFS率为21.7%。两者OS率及1年DFS率差异均无统计学意义（P＞0.05）。（图3和图4）7.3体重指数（BMI）：BMI为国际上通用的衡量肥胖的指标，其值等于体重（千克）除以身高（米）的平方。中国成人的肥胖标准：BMI≥24为超重，≥28为肥胖。将BMI分为≥24和＜24两组，中位OS分别为12（0.3～102）个月、14（0.3～118）个月，OS率分别为37.7%、46.7%；中位DFS分别为3（0～101）个月、4（0～113）个月，1年DFS率分别为24.7%、21.5%。两组OS率及1年DFS率差异均无统计学意义（P＞0.05）。（图5和图6）图5:不同BMI分组OS率比较图6:不同BMI分组1年DFS的比较7.4浸润表现：根据有无白血病细胞增殖浸润表现，将患者分为A、B两组，A组患者伴有胸骨压痛、浅表淋巴结肿大、肝脾肿大等髓外浸润表现；B组患者无相关体征。其中，A组患者中位OS为13（0.3～118）个月，OS率为41.1%；B组患者中位OS为20（0.3～102）个月，OS率为46.7%。两组间OS率差异无统计学意义（P＞0.05）。（图7）A组患者中位DFS为3（0～113）个月，1年DFS率为17.7%；B组患者中位DFS为6（0～101）个月，1年DFS率为33.3%。两组1年DFS率差异有统计学意义（P＝0.014）。（图8）7 结果图7：浸润分组OS率比较图8：浸润分组1年DFS率比较7.5是否合并乙型病毒性肝炎：根据是否合并乙型病毒性肝炎将患者分为两组，其中合并乙肝者共11人，占总病例数的5.98%，中位OS为3（1～20）个月，OS率为27.3%；未合并乙肝患者中位OS为14（0.3～118）个月，OS率为43.9%。两组间OS率差异有统计学意义（P＝0.041）。（图9）合并乙肝组患者中位DFS为1（0～14）个月，1年DFS率为18.2%；未合并乙肝患者中位DFS为4（0～113）个月，1年DFS率为23.1%。两组1年DFS率差异无统计学意义（P＞0.05）。（图10）图9:是否合并乙肝的OS率比较图10:是否合并乙肝的1年DFS率比较7.6WBC计数：9根据治疗前WBC计数，将B-ALL患者分为以下两组：A组：WBC＜30×10/L；B9组：WBC≥30×10/L。其中，A组患者中位OS为23（0～49）个月，OS率为50%；B8 青岛大学硕士学位论文组患者中位OS为14（1～51）个月，OS率为41.5%。两组间OS率差异无统计学意义（P＝0.124）。A组患者中位DFS为6（0～39）个月，1年DFS率为37.5%；B组患者中位DFS为3（0～50）个月，1年DFS率为19.5%。两组1年DFS率差异无统计学意义（P＝0.061）。（图11和图12）99将T-ALL患者分为以下两组：1组：WBC＜100×10/L；2组：WBC≥100×10/L。其中，1组患者中位OS为21（1～72）个月，OS率为50%；2组患者中位OS为8（1～82）个月，OS率为50%。两组间OS率差异无统计学意义（P＝0.412）。1组患者中位DFS为5（0～71）个月，1年DFS率为33.3%；2组患者中位DFS为1（0～61）个月，1年DFS率为16.7%。两组1年DFS率差异无统计学意义（P＝0.096）。（图13和图14）图11：B-ALLWBC分组OS率比较图12：B-ALLWBC分组1年DFS率比较图13：T-ALLWBC分组OS率比较图14：T-ALLWBC分组1年DFS率比较9 结果7.7乳酸脱氢酶（LDH）：根据治疗前LDH水平，将患者分为3组，1组：LDH＜400U/L；2组：400U/L≤LDH＜1000U／L；3组：LDH≥1000U／L。3组间两两比较OS率及1年DFS率差异均无统计学差异（P＞0.05）。（图15和图16）图15：LDH分组OS率比较图16：LDH分组1年DFS率比较7.8腺苷脱氨酶（ADA）：根据治疗前ADA水平，将患者分为以下两组：1组：ADA＜40U／L；2组：ADA≥40U／L，其中，1组患者中位OS为12（0～102）个月，OS率为26.9%；2组患者中位OS为7（0～118）个月，OS率为17.9%。两组间OS率差异无统计学意义（P＝0.063）。（图17）图17：ADA分组OS率比较图18：ADA分组1年DFS率比较10 青岛大学硕士学位论文1组患者中位DFS为6（0～101）个月，1年DFS率为26.9%；B组患者中位DFS为2（0～71）个月，1年DFS率为17.9%。两组1年DFS率差异有统计学意义（P＝0.047）。（图18）7.9肾小球滤过率（GFR）：根据治疗前肌酐水平，以Cockcroff-Gaulf公式估算患者GFR，并分为以下两组：1组：GFR＜90ml/min；2组：GFR≥90ml/min。其中1组中位OS为12（0～118）个月，OS率为39.3%，2组中位OS为20（0～102）个月，OS率为48.1%，两者差异无统计学意义（P＝0.071）。（图19）1组患者中位DFS为3（0～113）个月，1年DFS率为18.7%；B组患者中位DFS为5（0～101）个月，1年DFS率为28.6%。两组1年DFS率差异无统计学意义（P＝0.099）。（图20）图19：GFR分组OS率比较图20：GFR分组1年DFS率比较7.10费城染色体和（或）BCR/ABL融合基因：根据是否出现费城染色体和（或）BCR/ABL融合基因，将患者分为Ph＋和Ph—两组，其中位OS为分别为24（1～118）、14（0.3～115）个月，OS率分别为48.1%、48.3%，两者差异无统计学意义（P＝0.576）。两组患者中位DFS分别为5（0～113）、3（0～68）个月，1年DFS率分别为21.8%、37.0%，两者差异无统计学意义（P＝0.367）。（图21和图22）11 结果图21：Ph染色体分组OS率比较图22：Ph染色体分组1年DFS率比较7.11达CR时间：根据是否在4周内达CR，将患者分为A、B两组，A组达CR时间＞4周，B组达CR时间≤4周。其中，A组患者中位OS为4（0.3～118）个月，OS率为24.6%；B组患者中位OS为21（2～102）个月，OS率为53.9%。两组间OS率差异有统计学意义（P＜0.001）。（图23）A组患者中位DFS为0（0～113）个月，1年DFS率为8.7%；B组患者中位DFS为6（0～101）个月，1年DFS率为31.3%。两组1年DFS率差异有统计学意义（P＜0.001）。（图24）图23：达CR时间分组OS率比较图24：达CR时间分组1年DFS比较7.12预防性鞘内注射：根据是否给予预防性鞘内注射，将患者分为以下两组：A组：未行鞘注；B组：给予鞘注。其中，A组患者中位OS为5（0.3～72）个月，OS率为28.8%；B组患者中位OS12 青岛大学硕士学位论文为23（1～118）个月，OS率为52.3%。两组间OS率差异有统计学意义（P＜0.001）。（图25）A组患者中位DFS为0（0～71）个月，1年DFS率为11.0%；B组患者中位DFS为6（0～113）个月，1年DFS率为38.8%。两组1年DFS率差异有统计学意义（P＜0.001）。（图26）图25：有无预防性鞘注OS率比较图26：有无预防性鞘注1年DFS率比较7.13早期复发：在所有达到CR的患者中，根据是否早期出现复发，分为以下两组：A组：无复发或复发时间≥3个月；B组：复发时间＜3个月。A组患者中位OS为29（2～118）个月，OS率为65.1%；B组患者中位OS为7（2～37）个月，OS率为20%。两组间OS率差异有统计学意义（P＜0.001）。（图27）图27：是否早期复发的OS率比较13 结果A组患者中位DFS为0（1～13）个月，1年DFS率为11.0%。而B组患者均为3个月内出现复发，1年DFS率为0%。7.14造血干细胞移植（HSCT）：在所有达到CR的患者中，根据患者是否行造血干细胞移植分为2组，其中移植组患者的中位OS为26（12～118）个月，OS率为92.3%；非移植组患者中位OS为19（2～115）个月，OS率为51.2%。两组间OS率差异有统计学意义（P＝0.001）。（图28）移植组患者中位DFS为24（2～71）个月，1年DFS率为76.9%；非移植组患者中位DFS为6（0～113）个月，1年DFS率为26%。两组1年DFS率差异有统计学意义（P＝0.002）。（图29）图28：是否行HSCT的OS率比较图29:是否行HSCT的1年DFS率比较7.15其他：经过比较下列各因素对成人ALL患者OS率及1年DFS率的比较，结果发现：免疫分型、FAB分型、骨髓中原始＋幼稚淋巴细胞比例、是否合并CNS浸润、治疗前血红蛋白水平、血小板水平、血糖、是否表达CD34、粒缺持续时间、诱导缓解期间感染、CR后开始治疗时间对成人ALL患者的预后均无显著影响（P＞0.05）。8多因素Cox回归分析：将上述经过生存分析得出的对预后有影响的因素：年龄、髓外浸润、ADA、达CR时间、预防性鞘注，及可能对预后产生影响的相关因素，如LDH、GFR、中枢神经系统浸润，进行多因素Cox回归分析。在Kaplan-Meier生存分析中，虽然合并乙肝、HSCT也对预后有影响，但病例数太少，未放入多因素Cox回归模型中。而早期复发虽对预后有显著影响，但其代表治疗达到CR后的预后情况，对初诊患者的预后无意义，故亦未放入多因素Cox回归模型中。14 青岛大学硕士学位论文经多因素逐步Cox回归分析，结果显示：年龄、达CR时间、预防性鞘注是影响成人ALL预后对独立危险因素，而髓外浸润、ADA、LDH、GFR、中枢神经系统浸润为非独立因素。（表1）表1多因素Cox回归分析与OS相关的预后独立因素Exp(β)危险因素βSEP值（95.0%CI）1.018年龄0.0180.0080.024（1.002～1.035）1.636达CR时间0.4920.2680.067（0.965～2.774）2.203预防性鞘注0.7900.2610.002（1.321～3.675）15 讨论讨论急性淋巴细胞白血病（ALL）是一组常见的恶性血液系统疾病，具有高度异质性。随着对ALL致病机制和生物学特征研究的不断深入、生物靶向治疗的研究进展、造血干细胞移植技术的发展，ALL的疗效已有很大改善。目前成人ALL的完全缓解率已达[2]70%～90%。但相较与儿童ALL，成人ALL复发率高，预后差，总体疗效仍不理想。目前较为公认的影响成人ALL预后因素为：年龄、初诊时WBC计数、免疫分型、细胞遗传学、分子生物学、对治疗的反应，以及微小残留病灶（MRD）等。[3]现已证实，年龄为成人ALL独立的预后因素。目前大部分研究者认为年龄≥35[4]岁为高危组，而年龄＜35岁为低危组。本研究中，按年龄分为＜35岁、35～55岁、≥55岁三组，其结果显示，年龄＜35岁者总OS率及中位OS均大于其他两组，与其他两组相比较均有统计学意义。＜35岁年龄组1年DFS率高于≥55岁组，且差异有统计学意义；而35～55岁年龄组和≥55岁组之间OS及1年DFS率差异均无统计学意义。结果表明，＜35岁的患者预后较好，≥35岁者预后较差，特别是≥55岁者，疗效更差，随着发病年龄增加，预后越来越差。经Cox回归分析，结果提示年龄为独立的预后因素。与文献报道一致。近年来，脂肪细胞在白血病发病及耐药机制中的作用开始受到关注。一项关于超重及肥胖与白血病发病的关系的荟萃分析显示，过度肥胖与白血病的四个亚型（ALL、急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病）发病风险的增加均存在2[5]一定的相关性。有报道称，BMI每增加5kg／m，白血病发病风险即增加13%。也有研究显示，肥胖可影响儿童ALL的预后，与较瘦组相比，肥胖组患儿的微小残留白血[6]病发生率高2.50～2.75倍，5年DFS明显缩短。本研究中，超重及肥胖患者共77例，占41.8%，其中位OS及总OS率均小于BMI正常组患者，但差异无统计学意义。在本研究中，共有124例患者伴有胸骨压痛、淋巴结肿大、肝脾肿大等白血病细胞增殖浸润的表现，约占67.4%，其CR率明显低于无浸润表现者，差异有统计学意义；中位DFS仅为3个月，明显低于无浸润表现者（6个月）。可见，白血病细胞大量增殖浸润为影响成人ALL患者长期无病生存的高危因素，但对OS无明显影响。[7]有研究表明，在儿童ALL患者中，感染乙型肝炎可改善白血病预后，也有文献报道，某些急性白血病并发病毒性肝炎后，急性白血病可获得缓解，生存期延长，其机理尚不清楚，可能与迁延性病毒感染使机体免疫功能发生改变有关,从而发挥了一定的[8]抗白血病的功效。而陈令松等的研究结果显示，乙肝病毒使白血病患者的OS缩短，为不良预后因素之一。慢性乙型病毒性肝炎感染与白血病之间的是否存在相关性，目前尚未有明确的流行病学研究证实。本研究中，共有5.98%（11例）的患者有乙型病毒性肝炎病史，其中位OS仅为3个月，相较于无乙肝病史者（14个月）明显减低，经统计16 青岛大学硕士学位论文分析，既往乙肝感染能够影响成人ALL患者的OS，而对DFS影响不大。但由于合并乙肝患者较少，数据样本量不足，该结论可能出现偏倚，代表性不足，仍需进一步大样本研究，证明其对成人ALL预后对影响。初诊时的白细胞计数是成人ALL一个重要的预后因素，MRCUKALLⅫ／9ECOGE2993试验通过随机对照研究提出，B-ALL患者WBC＞30×10L或T-ALL患者9[9]WBC＞100×10L，定为预后的不良因素。细胞免疫分型亦是重要的预后因素，不同亚型之间，治疗方法以及生物靶向等均有所不同。在本研究中，由于免疫分型检测于近几年才广泛应用于临床，部分早期患者未行免疫分型检测，可供分析的有明确免疫分型的患者仅99例，其中B系占81.8%，T系占18.2%。经过生存分析，不同免疫分型之间OS率及1年DFS率均无明显差异。将B-ALL及T-ALL患者的WBC计数按上述标准进行分组，结果显示其各自分组之间OS率及1年DFS率亦无明显差异。其结果与文献报道不符，可能是由于样本量不足，应扩大样本量或者收集多中心数据再进一步进行统计分析。同时也说明应在临床工作中尽量完善相关病例资料，以便日后进行总结分析，从而进一步指导临床工作。大量临床资料显示，白血病患者血清中LDH及ADA水平均增高。LDH主要分布于心、肾、肌肉、肝等组织中，是一种糖酵解酶，参与机体三羧酸循环的氧化-还原反应。大量临床资料发现，ALL患者血清中LDH明显增高，并且在疾病的不同时期表达也有差异，其可能的原因为ALL患者中细胞基因调控机制致使LDH合成水平上调，而细胞[10]能量代谢障碍以及损伤机制等使白血病细胞释放LDH，从而导致外周血中LDH升高。[11]目前，LDH被认为是评估ALL及淋巴瘤等恶性疾病疗效、预后的因素之一。ADA与机体细胞的免疫活性相关，广泛分布于人体各组织中，以胸腺、脾、盲肠和其他淋巴组织中含量最高，参与嘌呤核苷酸的代谢。血液中ADA主要存在于淋巴细胞内，红细[12]胞、淋巴细胞、粒细胞中的ADA含量是血清中的40～70倍。有研究表明，ALL患者血清中的ADA水平明显高于正常健康人群，其增高程度与外周血中淋巴细胞绝对值和[13]百分比呈正相关，结合ADA和血常规结果可对ALL患者的病情进行初步评估。本研究中发现，ADA升高对ALL患者OS及DFS均有影响，其中ADA对DFS的影响具有统计学意义，能够提示预后。而通过对LDH的统计分析显示，LDH水平越高，其OS及DFS越短，但其差异无统计学意义，仍需进一步进行大样本数据统计分析。目前有文献报道，肾脏明显受累的白血病患者，可伴发多个髓外器官浸润，治疗[14][15]效果差，不易缓解，且复发风险高，常需给予强化治疗。Munker等也曾报道，在白血病早期表现为急性肾衰竭的患者CR率低，多在4个月内死亡，预后很差。本研究中通过肌酐清除率估算ALL患者的GFR，其结果显示GFR＜90ml/min的患者OS及DFS均明显缩短，与文献报道相符，但其差异性均无明显统计学意义（0.05＜P＜0.1）。17 讨论细胞遗传学已经成为目前最先进，同时也是最重要的预后判断指标，对治疗、新药的开发也有着特殊的指导意义。MRCUKAIJLXII／ECOGE2993试验是一项大型细胞遗传学前瞻性研究，其结果显示，属于高危的细胞遗传学异常的有：t(9；22)(q24；q11.2)、t(4；11)(q21；q23)、t(8；14)(q24.1；q32)、低亚二倍体／近三倍体以及复杂核型（5种或5种以上染色体异常），而t(1；19)(q23；p13.3)的预后意义不确定；属于预后较好的[3]是：超二倍体和del(9p)。Ph染色体是目前成人ALL最常见，也是最重要的遗传学改变，对疾病的预后有提示意义。费城染色体是由9号染色体的ABL基因与22号染色体的BCR基因互相易位形成的异常染色体，编码具有酪氨酸激酶活性的蛋白。伊马替尼是一种选择性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向结合于三磷酸腺苷的蛋白结合位点，与ABL[16]激酶结构域结合，阻断BCR/ABL蛋白激酶活性，从而抑制白血病细胞的增殖。TKI[17]的出现明显提高了Ph阳性ALL患者的疗效，使CR率从60％升至90％。本研究中，Ph为最常见的染色体异常核型，共27例，占23.7%，其中8例应用TKI联合化疗治疗，通过生存分析显示，Ph阳性的成人ALL患者其中位OS及中位DFS均高于Ph阴性患者，但差异无统计学意义。其结果可能与Ph阳性患者应用TKI后预后改善有关，同时，本研究中Ph阳性患者病例数较少，其结果可能出现偏倚。CD34是造血干细胞的特征性标记，在急性髓系白血病(AML)中阳性率可达40%～[18]60%，和预后有关；在成人ALL中，其阳性率可达64%。本研究中，表达CD34者占59.6%；与CD34阴性患者相比，其缓解率低、复发率高，但差异均无统计学意义，两者的OS率及1年DFS率亦无明显差异。目前成人ALL的诱导缓解治疗均为以长春新碱和强的松(VP)为基础的方案。MRCUKAIJLXII／ECOGE2993试验的结果显示，4周内达CR提示预后良好。近来发现，治[19]疗后7～14天的快速反应对预后的提示作用更佳。诱导治疗可显著杀灭白血病细胞,达形态学CR。但此时残留白血病水平较高，需及时开始缓解后治疗。缓解后治疗的目的是为了最大限度的清除白血病异常克隆，延长DFS，甚或达到治愈，但缓解后治疗[20]开始时机的重要性往往被忽视，而这恰恰是最容易人为控制的因素。Advani等2008年对这一因素进行了详细分析，证明自诱导治疗至CR后治疗开始的时间是影响成人ALL的独立预后因素，其包括了达CR的时间以及取得CR后开始治疗的时间。本研究发现，早期达到CR（4周内）能明显提高成人ALL患者的OS及DFS，差异有统计学意义，且为影响成人ALL预后的独立因素，这可能与对化疗的反应性有关。但CR后开始治疗时间对预后无明显提示，由于本研究是在所有达CR的患者中评估该因素对预后的影响，而文献报道中将早期达CR的影响亦包括在内，故得出不同的结论。现仍需进一步研究证明CR后开始治疗时间对预后的影响。白血病患者在化疗后均进入骨髓抑制期，中性粒细胞缺乏导致严重感染成为患者死亡的主要原因，感染的发生率为50％～80％18 青岛大学硕士学位论文[21]。本研究中，粒细胞缺乏的持续时间与诱导期感染对成人ALL患者的预后均无明显影响。ALL易合并中枢神经系统浸润，中枢神经系统白血病（CNSL）是指白血病细胞浸润脑膜、脑实质、脊髓等神经系统，并产生相应的临床症状和体征。CNSL可以发生在白血病的各个时期，多数在缓解期发生，少数在初期或首诊时发生，起病时约5%～10%[2]的患者有中枢神经系统受累。ALL患者一旦出现CNSL，预后极差。因此CNSL的预防性治疗是防止中枢神经系统受累或复发的基础和关键。目前多提倡在诱导化疗的第1[22]天即行腰穿和预防性鞘内注射，及时评价脑脊液状态。本研究中，伴有中枢神经系统浸润者共19例，占10.3%，进行预防性鞘内注射者共107例，占58.2%，经生存分析后显示，是否伴有中枢神经系统浸润对成人ALL预后无显著影响，而预防性鞘注则可明显改善成人ALL患者的预后，提高生存期，是影响预后的独立因素。由于本研究中给予预防性鞘注的时间一般为诱导缓解达CR后，部分患者在诱导缓解期即出现死亡，无法行预防性鞘注，故该结果可能受CR率的影响较大，仍有待进一步研究。缓解后治疗是患者能否达到长期生存的关键阶段，预防复发仍是成人ALL患者提[23]高长期生存的最好方法。ALL患者一旦出现复发，预后极差。一般而言，此阶段唯一可能治愈的方法就是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。患者的年龄、复发前缓[24]解时间、复发后治疗能否达CR2以及有无HIA配型相合供者等都是相对的预后因素。我们的研究中发现，3个月内即出现复发的成人ALL患者OS率仅为20%，生存时间明显缩短，差异显著。近年来，监测MRD作为影响ALL患者的预后因素，受到越来愈多的关注，大量临床研究也都显示，MRD水平与白血病的复发风险存在高度相关性，监测MRD对ALL患者的预后评估具有重要意义。诱导治疗期间或结束时，MRD水平低于0.01％的患者预后好；诱导治疗结束时MRD水平≥1％或缓解后≥0.1％的患者具有极高[25]的复发风险。另外，MRD的检测对于行骨髓移植患者移植后复发或持续完全缓解有[26]提示意义。由于本研究中早期ALL患者未行MRD检测，可供分析数据少，且检测MRD的时间无统一标准，可比性不高，故未行统计分析。今后需进一步规范MRD检测，从而更好的指导临床工作。allo-HSCT是目前治愈ALL的唯一方法。一般认为，成人ALL行HSCT选择在CR1期或CR2期进行，可明显提高OS率和延长DFS。各研究中心HSCT的生存率、移植相关死亡率有所差异，可能是由于移植前的治疗强度、预处理方案、移植后免疫抑制剂的使用，以及各移植中心的条件和经验的差异导致的。我们的研究显示，行HSCT的患者其OS及DFS均明显增加，差异显著，与文献报道一致。总之，成人ALL患者的治疗目前仍面临着较大挑战，复发率较高，长期生存率低。患者年龄、达CR时间、预防性鞘注是影响成人ALL预后对独立危险因素。CR后积极给19 讨论予预防性鞘注治疗有望预防复发、提高长期生存率。CR1期患者进行allo-HSCT可进一步提高疗效。通过预后危险因素进行危险度分层，从而给予个体化治疗，是提高成人ALL患者生存时间和生存质量的关键。20 结论结论1.成人ALL患者复发率高，预后差，总体疗效不佳。2.成人ALL患者CR后积极给予鞘内注射治疗有望预防复发、提高长期生存率，进行HSCT可进一步提高疗效。3.患者年龄、髓外浸润、合并乙肝、ADA、达CR时间、预防性鞘注、早期复发、HSCT可影响成人ALL患者的预后。4.年龄、达CR时间、预防性鞘注是影响成人ALL预后的独立因素。21 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青岛大学硕士学位论文MarksDI;FranklinIM;McMillanAK;TallmanMS;RoweJM;GoldstoneAH;MedicalResearchCounciloftheUnitedKingdomAdultALLWorkingParty;EasternCooperativeOncologyGroup.Outcomeof609adultsafterrelapseofacutelymphoblasticleukemia(ALL);anMRCUKALL12/ECOG2993study.[J].Blood,2007,109(3):944-50.［24］BurmeisterT,GökbugetN,SchwartzS,etal.ClinicalfeaturesandprognosticimplicationsofTCF3-PBX1andETV6-RUNX1inadultacutelymphoblasticleukemia[J].2009,95(2):241-246.［25］秘营昌.成人急性淋巴细胞白血病治疗的探索[J].循证医学,2011,23(5):260-263.［26］DurrantIJ,RichardsSM,PrenticeHG,etal.TheMedicalResearchCounciltrialsinadultacutelymphocyticleukemia.[J].Hematology/oncologyClinicsofNorthAmerica,2000,14(6):1327-52.23 综述综述成人急性淋巴细胞性白血病预后分层及诊疗进展急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种常见的血液系统恶性增殖性疾病，其特点为不成熟的淋巴细胞在骨髓以及外周淋巴组织内聚集，并出现异常增殖、分化障碍、凋亡受阻。根据FAB和WHO分型标准分为若干亚型，生物学特征具有很大的异质性，不同个体间的疗效存在差异性。目前成人ALL经规范、标准的诱导缓解治疗后，其完全缓解率可达到70%-90%，但与儿童相比，其具有更高的复发率，复发后对治疗的反应性[1]下降，长期生存率低。因此，综合评估ALL患者的临床特点、生物学特征等相关预后因素，并进行预后危险度分层，制定个体化的治疗方案是提高疗效的关键所在。成人ALL诊断自20世纪70年代以来，单纯FAB分型方法逐渐发展为MICM分型模式，即同时结合形态学（morphology）、免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics）和分子生物学（molecularbiology）的联合诊断模式。成人ALL预后分层对血液系统恶性疾病而言，其发生、发展受多方面因素的影响，尽管目前尚无确切的病因，但现阶段的研究发现，无论儿童还是成人ALL均受以下因素影响：①诊断时的预后因素：包括年龄、初诊时白细胞计数、白血病免疫表型、染色体核型、基因异常表达和突变等；②动态监测指标：如达CR时间、微小残留病水平（MRD）等。现阶段，对于成人ALL相关预后因素的判断尚未达成共识，相关临床试验结果显[2]示，60个以上的因素均会影响成人ALL的预后。总的说来，这些因素是经验性的，并[3]且不同的研究中心得出结论不尽相同。Donadieu等等进行的相关预后因素分析显示，年龄、性别及初诊时的白细胞计数和遗传学改变有意义。MRCUKALLXII/ECOGE2993临床研究中，将高危患者定义为：①年龄＞35岁；②达CR时间＞4周；③诊断时WBC99[4]计数：B-ALLWBC＞30×10/L或T-ALLWBC＞100×10/L。美国M.D.Anderson癌症中心则采用积分方式进行预后分组，主要指标包括：年龄、体能状态(ECOG)、诊断时白[5]细胞计数、FAB分型、染色体核型、达CR的疗程数、第14天骨髓原始细胞比例。结合国际多个研究中心的分析结果，目前较为公认的危险因素有：①年龄：＞359岁为高危组，特别是＞55岁者疗效差。②WBC计数：B-ALLWBC＞30×10/L或T-ALL9WBC＞100×10/L为高危组。③免疫表型：Pro-B（CD10-）、Pre-B（CD10-）、早期T（CD1a-，sCD3-）、成熟T（CD1a-，sCD3-）预后差。④细胞遗传学：Ph染色体或BCR/ABL阳性、t（4；11）或MLL重排阳性为极高危组；-7、低亚二倍体、近四倍体、t（1；19）为高危组；正常核型、高超二倍体核型和部分染色体异常为标危组或中危组。⑤分子遗传24 青岛大学硕士学位论文学：常规检查BCR/ABL和MLL重排阳性基因。成人ALL的预后判断是一个动态的过程，包括诊断时的因素和动态的指标，在制定治疗策略时应有总体的规划、治疗、随访过程中还要及时调整。现将目前认同率较高的相关预后影响因素分述如下：1．年龄年龄是目前判断和评估成人ALL诊治、预后的最重要因素，目前已证实年龄为影响成人ALL预后的独立危险因素。随着年龄的增长，OS及DFS明显下降，其可能机制为：随着年龄增加，骨髓造血的贮备能力下降，对药物的代谢能力减弱，从而导致药物毒性相对增强，增加了感染、出血、重要脏器功能衰竭等并发症的发生率，严重时可直接危及生命。其次，Ph染色体等预后不良的染色体核型在老年患者中更为常见。[6]据统计，未早期行造血干细胞移植的老年ALL患者，生存期短，3年OS率仅为20%。2．初诊时WBC计数初诊时WBC计数是影响预后的另一项重要因素，临床上用于指导治疗方案的选择9和评价预后。许多研究中，将初诊时B-ALL患者WBC＞30×10L或T-ALL患者WBC＞9[7,8]100×10L，定为预后的不良因素。3．免疫表型免疫表型不同的成人ALL预后是存在较大差别的。一般认为，免疫表型成熟度越低，提示预后越差，如pro-B-ALL、pro-T-ALL、pre-T-ALL和成熟T-ALL（EGIL标准[9]中BⅠ、TⅠ、Ⅱ、Ⅲ）四种免疫表型均比成熟的B-ALL预后差。张之南等研究表明，在B-ALL各种亚型中，虽然pro-B-ALL预后较差，但却是造血干细胞移植效果最好的亚型。4．细胞遗传学细胞遗传学已经成为目前最先进，同时也是最重要的预后判断指标，对治疗、新药的开发也有着特殊的指导意义。Ph染色体为成人ALL最常见的异常染色体核型，往往提示预后不良。随着年龄的增加，Ph染色体的检出率逐渐增加，在15-39岁患者中约[10]为10％，40-49岁的患者中为25％，＞50岁的患者其检出率可达20％-40％。有预后意义的细胞遗传学异常中，属于高危异常的有：t(9；22)(q24；q11.2)、t(4；11)(q21；q23)、t(8；14)(q24.1；q32)、低亚二倍体／近三倍体以及复杂核型（5种或5种以上染色体异常），而t(1；19)(q23；p13.3)的预后意义不确定；属于预后较好的是：超二倍体和[11]del(9p)。5．分子遗传学现阶段，越来越多的研究结果显示，染色体核型改变和分子学异常可以有规律地出现在ALL患者，为全面地认识ALL、确定预后相关因素奠定了基础。其中，与MLL[12]基因易位相关的亚型不常见，但预后很差；HOX11基因高表达往往提示预后较好；25 综述而Notch1基因突变的预后意义尚需进一步研究分析，γ分泌酶抑制剂可抑制Notch1基[13]因活性；不成熟T-ALL伴有NUP214-ABL1表达增高的可试用TKI治疗。成人ALL治疗治疗成人ALL分为诱导缓解治疗、缓解后治疗两个阶段。其中，缓解后治疗包括两种方式：单纯化疗和造血干细胞移植。成人ALL容易出现中枢神经系统（CNS）浸润，提示预后不良，应积极给予腰椎穿刺及预防性鞘注，预防CNS白血病的发生和发展。近年来，随着分子遗传学的发展，靶向治疗逐渐在临床工作中发挥关键作用，它主要应用于具有特殊靶点的患者。成人ALL作为一种恶性血液病，治疗过程中易出现严重的并发症，如感染、出血、重要脏器衰竭等，因此加强对症、营养支持治疗、疾病的监测极其重要。1．诱导缓解的治疗诱导缓解治疗为成人ALL治疗的起始阶段，应详细评估患者的病情，同时联合化疗迅速清除患者体内的白血病细胞，使其尽快达到CR状态，同时需要注意预防及积极治疗并发症及相关副作用。诱导缓解方案一般为以长春新碱或长春地辛、糖皮质激素为基础（VP）的化疗方案，可辅以左旋门冬酰胺酶（L-ASP）和/或环磷酰胺（CTX）[12]，组成VDLP、VDCLP等方案。目前有文献报道，在诱导方案中加用L-ASP并不能[14]提高成人ALL的CR率，但可延长患者的OS和DFS。2．缓解后治疗缓解后治疗是成人ALL患者获得长期生存的关键阶段，其目的是为了最大限度的清除机体内白血病细胞的异常克隆，延长DFS，甚或达到治愈。应当根据患者的临床及生物学特点，对病情进行全面的评估，从而选择个体化的治疗方案。巩固治疗和维持治疗为缓解后治疗的两个阶段，无严格的顺序界定。一般而言，巩固治疗需要6-8个疗程，需要包含大剂量阿糖胞苷（Ara-C）、甲氨蝶呤（MTX）、L-ASP的方案，总疗[2]程约3年。近年来许多研究结果显示对于年轻ALL患者（15～21岁），应当给予儿[15-18]童方案治疗，可提高患者生存期及生活质量。3．中枢神经系统白血病（CNSL）的防治CNSL可以发生在白血病的各个时期，多数在缓解期发生，少数在初期或首诊时发[2]生，起病时约5%～10%的患者有中枢神经系统受累CNSL是ALL常见的髓外受累部位，也是最常见的髓外复发的部位，多出现在缓解[19]期，少数在初期或首诊时发生。伴有CNSL的ALL患者，其长期生存期较未累及者明[20]显下降，一旦出现CNS复发，往往伴随着髓内复发，预后极差，预测5年OS率为0，因此CNSL的早期预防及治疗是提高生存期的关键。患者经诱导缓解治疗达到CR后，应定期规律行腰椎穿刺术，目前多提倡在诱导化疗的第1天即行腰穿和预防性鞘内注26 青岛大学硕士学位论文[21]射，了解脑脊液的压力、细胞数、蛋白质以及糖的含量，及时评价脑脊液状态。通常情况下，由于存在血脑屏障，常规剂量的化疗药物不能有效清除CNSL细胞，当给予鞘内注射和/或大剂量全身化疗，如大剂量MTX或Ara-C，成人ALL患者CNSL的发生率[22]可降至2%-6%。放疗亦是治疗CNSL的有效方法，但因其会影响神经功能，可能出现[23-24]继发性肿瘤以及其他严重并发症，此外，对于Ph染色体阳性的患者，联合伊马替[25]尼（Imatinib）治疗并不能降低CNS复发率；但在许多研究表明，新一代的酪氨酸激[26-27]酶抑制剂（TKI）如达沙替尼、尼洛替尼均具有良好的抗CNSL的疗效。4．靶向治疗近年来，随着对ALL分子生物学及发病机制认识的不断深入，出现了特异性的靶向药物，疗效显著且副作用相对较小，明显的提高了血液恶性肿瘤的疗效以及病人的生活质量。成人ALL常用的靶向药物有TKI、抗CD20单克隆抗体、抗CD52单克隆抗体、抗CD19双向性单克隆抗体、鸟氨酸类似物等。Ph染色体是ALL中最常见的异常染色体核型，其形成BCR/ABL融合基因，编码[28]酪氨酸蛋白激酶。Ph＋在成人ALL患者中发生率达25%，且随着年龄的增加而增加。TKI可抑制蛋白激酶的活性，从而抑制白血病细胞的增殖。在TKI问世之前，即使积极给予加强化疗、HSCT等治疗，Ph＋的ALL患者的预后仍不理想。有一项统计资料[291显示，儿童ALL患者在CR1后行HSCT，5年DFS率和OS率仅为34.2%-48.3%。第一代TKI伊马替尼的问世，显著地改善了Ph＋患者的预后，其联合化疗治疗的CR[30-32]率可达到90%，预测的OS为30%-79%。许多研究表明，HSCT后继续应用TKI[33-36]可改善疗效，降低复发率。第二代TKI达沙替尼可用于伊马替尼耐药或者不耐受[37-38]的患者，也可用于复发或难治性ALL病人。有研究显示，尼洛替尼对于复发或者[39-40]难治性的Ph＋成人ALL患者具有较好的疗效。利妥昔单抗(Rituximab)为抗CD20单克隆抗体，能够与B淋巴细胞表面的CD20抗原[41]产生特异性结合，通过补体、抗体依懒性细胞毒性来杀伤B淋巴细胞，并且可以诱导[42]肿瘤细胞发生凋亡，并对化疗药物具有增敏作用。Thomas等比较了成熟B-ALL患者分别给予Hyper-CVAD和R-Hyper-CVAD治疗的疗效，结果显示，联合应用利妥昔单抗可以明显提高患者的CR率和OS率。其他靶向药物，如抗CD52单克隆抗体（阿伦单抗），在治疗复发难治性淋巴细胞[43-44]白血病中有有较好的疗效；鸟氨酸类似物（奈拉宾）作用于T淋巴细胞，可以提高[45]初治T-ALL的CR率；抗CD19双向性单克隆抗体（Blinatumomab）可与B淋巴细胞表面的CD19特异性结合，促进B细胞凋亡，对复发难治性、MRD持续阳性B-ALL的效果[46]较好。27 综述5造血干细胞移植(HSCT)近年的研究结果表明，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）在治疗高危组ALL[47-48][49]方面，比常规化疗疗效更佳。法国的一项来自多中心的随机试验LALA-94显示：在高危组ALL患者中，给予allo-HSCT组比无供者组预后更好，5年DFS率可达45%。[50][23]GOELAL02也证实了同样的结果。但也有些研究，如EORTCALL3试验和西班[51]牙PETHEMAALL-93试验，得出的结果却恰恰相反。最近的一项meta分析（N=2962）结果显示，allo-HSCT治疗的高危组ALL患者的优势仅在年龄＜35岁的患者中有明显[52]体现，影响移植效果的最重要的预后因素是年龄。不同研究组的结果有所差异，这与不同研究组之间的移植前治疗强度、预处理方案、移植后处理，以及各移植中心的条件和经验的差异有关。目前普遍认为，有合适供体的患者（尤其是具高危因素的患-4[53]者、MRD持续阳性或＞10的患者）建议行allo-HSCT治疗。总之，成人ALL患者具有复发率、长期生存率低等特点，目前的治疗仍面临着巨大挑战。应规范诊断标准，使ALL的细胞生物学、细胞遗传学、分子生物学特征等标记得到更好的体现。在治疗方面，应强调根据预后因素进行危险度分层，制定个体化的治疗方案，是提高成人ALL患者长期存活率、改善生存质量的关键。28 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致谢致谢时间荏苒，三年的研究生生涯充实而又多彩，转眼间毕业季已悄然而至，心头有万千感慨，都汇成一句感恩！在此，要向三年来给予我帮助的老师，同学，朋友及家人表示衷心的感谢！首先，感谢我的导师－赵春亭教授，感谢老师三年来对我的言传身教，不仅仅是在工作、学习方面，更重要的是为人处事以及生活态度方面，都在潜移默化中影响着我。感谢老师三年来对我的谆谆教诲和亲切关怀，感谢老师在工作、学习、生活方面给予的无私的关心与帮助，感谢老师在课题进行过程中对我的悉心指导。老师治学严谨的态度、丰富的临床经验、精湛的医术、高尚的医德，是我医学路上的学习和追逐的榜样。在此，再次向我的导师致以最衷心的感谢和深深的敬意！感谢青岛大学医学院附属医院血液内科赵洪国主任、王伟主任、崔中光副主任、吴少玲副主任、房芳护士长、王峰副护士长等各位老师，以及护理姐妹、研究生同学在临床实践阶段给予的帮助和关心。感谢规培轮转期间各科室的带教老师对我指导和帮助，三年的临床培训虽繁忙辛苦，但收获满满，激励我努力成为一名合格的医务工作者。最后，感谢我的家人一直以来对我的支持和无私奉献，家是我永远的精神支柱，也是我不断前行的动力。33 学位论文独创性声明和学位论文知识产权权属声明34
