脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究

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分类号：R743单位代码：10183研究生学号：2014734109密级：公开吉林大学硕士学位论文(专业学位)脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究Theanalysisofcerebralmicrobleedsrelatedfactorsandthecorrelationwithcognitiveimpairment作者姓名：王灿灿类别：临床医学硕士领域（方向）：神经病学指导教师：吴江教授培养单位：白求恩第一医院2017年5月 脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究Theanalysisofcerebralmicrobleedsrelatedfactorsandthecorrelationwithcognitiveimpairment作者姓名：王灿灿领域(方向)：神经病学指导教师：吴江教授类别：临床医学硕士答辩日期：2017年5月26日 未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学硕士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研宄工作所取得的成果。餘文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果６对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担＾学位论文作者签名：ｉ〇丨日期：＞１年ｒ月认日 前言随着脑小血管病（cerebralsmallvesseldisease，CSVD）的不断研究探索和影像学相关技术的快速发展，脑微出血已引起学者们的高度重视。脑微出血（cerebralmicrobleeds，CMBs）是脑小血管病（smallvesseldisease，SVD）的一种影像学概念，当脑部小血管病变时可致脑微量出血或红细胞漏出引起含铁血黄素沉积，应用梯度-回波T2加权成像（gradient-echoT2*-weightedimaging，GRE-T2*WI）或磁敏感加权成像（sensitiveweightedimaging，SWI），可发现针孔样的低信号。1868年Charcot和Bouchard首次在病理研究中发现CMBs，并认为可以发生[1][2]颅内出血，但缺乏足够证据。Scharf等首次为临床无症状的陈旧脑微出血提供了磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）证据，并称为出血性腔隙。随着影像学技术的日新月异，对CMBs的检出也越发敏感，有研究将头部常规T1WI、T2WI、FLAIR、DWI和SWI比较，发现T2梯度回波加权成像序列和磁敏感加权成像效果较好。其中SWI又是检出CMBs最佳影像手段，对CMBs的检出明显高于其它序列。关于脑微出血发生的危险因素暂无定论，有研究认为可能与高龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常、服用抗血小板聚集药物、使用抗凝药物及吸烟、基因异常等相关，但多种高危因素的致病作用仍有争议。而且CMBs与认知功能损坏的关系也是目前研究的热点问题。临床研究发现脑微出血会导致步态异常，特别是额叶、基底节及丘脑的脑微[3]出血；脑微出血还与认知功能下降有关，主要与执行功能受损相关，同时有报道[4]与注意力、处理信息的速度及总体认知功能损害有关。研究还发现，微出血很可[5]能增加未来脑出血的风险，增加卒中及心血管疾病患者死亡风险，而且CMBs的存在还是引起卒中患者抑郁自杀的独立预测因素。本研究纳入脑小血管病患者为主要研究对象，对所有入组患者行SWI检查，将其分为脑微出血阳性组和阴性组，统计其临床资料和认知功能得分，对上述结I 果进行系统性分析，比较脑微出血阳性组与阴性组相关资料间的差异，深入探讨脑微出血的发病相关因素及与认知障碍的相关性。本研究得到吉林大学第一医院神经内科和放射线科老师的帮助和支持。II 中文摘要脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究随着人们对脑血管病的不断深入研究和影像学技术的快速发展，脑小血管病逐渐引起大家重视，而其中微出血的研究更是成为热点。脑小血管病变引起脑微量出血或红细胞漏出产生含铁血黄素沉积，应用梯度-回波T2加权核磁共振成像或磁敏感加权成像（SWI），可发现针孔样的低信号。关于脑微出血发病的相关因素还存在明显争议，需进一步研究。目的：通过探讨脑微出血的发病相关因素及与认知障碍的相关性，进一步明确CMBs可能的病因和与认知障碍的相关性，为脑微出血的防治提供依据。方法：本研究纳入脑小血管病患者为主要研究对象，收集入组患者年龄、性别、有无高血压及糖尿病病史、纤维蛋白原、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸、吸烟饮酒史、是否服用阿司匹林，有无脑梗死、脑出血、脑白质疏松、腔隙性脑梗死等相关临床资料。对所有入组患者行SWI检查，将136名入组患者分为微出血阳性组和阴性组；根据CMBs个数分为1级、2级、3级三组；根据脑微出血发生的不同部位分为幕下组（小脑、脑干）、深部组（丘脑、基底节）及脑叶组（额、顶、枕、颞叶）；统计MMSE、ADL、MoCA得分、视空间与执行功能、命名、注意、语言、抽象、延迟回忆、定向力各方面得分。结果均使用SPSS17.0软件进行差异性统计学分析，P＜0.05表示差异具有统计学意义。结果：136名患者中，脑微出血阳性61例，阴性75例。对CMBs阳性和阴性两组患者的临床资料进行单因素分析，得出高血压、高血压年数、入院时收缩压、入院III 时舒张压、脑梗死病史、脑出血病史、抗血小板聚集治疗、脑白质疏松、MMSE、ADL、MoCA得分、视空间与执行功能、命名、注意、定向力组间差异具有统计学意义。其中高血压及腔隙性脑梗死病史是脑小血管病患者存在CMBs的独立危险因素。CMB2级组与CMB1级组相比，年龄、高血压年数、血清同型半胱氨酸、MMSE、MoCA得分存在显著差异。CMB3级组与CMB1级组相比年龄、高血压年数、MMSE、MoCA、ADL得分存在显著差异。服用抗血小板聚集药物是脑小血管病患者幕下脑微出血的独立危险因素。高血压病史是脑深部及脑叶CMBs发生的独立危险因素。脑叶微出血阳性与阴性组、深部脑微出血阳性与阴性相比视空间与执行功能、命名、注意、定向得分有统计学差异。幕下脑微出血阳性与阴性组相比除上述认知域外，尤其在延迟回忆功能存在明显障碍。结论：（1）与脑微出血相关的危险因素包括：①高血压病的患者更易发生脑深部和脑叶CMBs，高血压病、高血压年数、入院时收缩压及舒张压增高，均与CMBs发生相关。②服用抗血小板聚集药物的患者容易发生幕下脑微出血。（2）脑微出血与认知功能损害的相关性：①脑微出血与认知障碍明显相关；②不同部位的脑微出血的认知域损害不同：脑叶CMBs和深部CMBs患者在视空间与执行功能、命名、注意、定向力存在明显障碍；幕下CMBs患者除上述认知域损害外，在延迟回忆方面存在明显障碍；③脑微出血个数越多，其认知功能和日常生活能力越差。关键词：脑小血管病，脑微出血，磁敏感加权成像，认知功能障碍IV AbstractTheanalysisofcerebralmicrobleedsrelatedfactorsandthecorrelationwithcognitiveimpairmentBackgrounds:Withthedevelopmentofthecerebrovasculardiseaseresearchandtheimagingtechnology,Cerebralsmallvesseldiseasegraduallygivesrisetotheattentionofthepeople,andthecerebralmicrobleedshavebecomearesearchhotspot.Cerebralsmallvesseldiseasecausesbrainafewbleedingorredbloodcellsleakingouthemosiderindeposition,theapplicationofhighintensitymagneticresonanceimaging(MRI)orgradientechoT2weightedmagneticresonanceimaging(MRI)andmagneticsensitiveweightedimaging(SWI),canbefoundthatthepinholesamplelowsignal.Therelatedriskfactorshavenotyetreachedanconsensus，Moreresearchesisneeded.Objectives:Basedonthereasearchofrelatedriskfactorsofcerebralmicrobleedstoadvicepatientspositivepreventionforhighriskfactors.Throughtheanalysisofcognitivefunctioninpatientswithcerebralmicrobleedstodetectcognitivefunctionchangeearlierincerebralsmallvesseldiseasepatients,guidetoimprovethecognitionofdrugtherapyandthefunctionofthespecifictraining.Atthesametimeguidecombinedcerebralmicrobleedspatientsthrombolysis,antithrombotic,anticoagulationofriskassessment.Methods:Wecollectedintotheindexofpatientsage,gender,historyofhypertension,diabetes,fibrinogen,lowdensitylipoproteincholesterol,totalcholesterol,triglyceride,hypersensitivec-reactiveproteinandhomocysteine,smoking,intemperance,historyofaspirinuse,historyofcerebralinfarction,cerebralhemorrhage,cerebralwhitematterloose,lacunarcerebralinfarctionandrelatedclinicaltreatment.AllthepatientsofV enteringthegroupneedSWItodetermine136patientsdividedintoCMBspositivegroupandCMBsnegativegroupe,bleedingincludingtentoriumgroup(cerebellum,brainstem),deepgroup(thethalamus,basalganglia)andlobes(frontal,top,pillow,temporallobe).Accordingtothecerebralmicrobleedslocation,wefoundthatpatientswithvisualspaceandexecutivefunction,naming,attention,language,abstract,delayedrecall,directionalforcescoredonvariousaspectsisdifferentbetweentheeachgroups.Results:The136patients,cerebralmicrobleedspositivein61cases,75casesofnegative.Theclinicaldataoftwogroupsofpatientswithsinglefactoranalysis,highbloodpressure,highbloodpressure,numberofyears,systolicbloodpressureonadmission,diastolicbloodpressureonadmission,historyofcerebralinfarction,cerebralhemorrhagemedicalhistory,plateletaggregationintreatmentofosteoporosis,cerebralwhitematter,MMSE,ADL,MoCA,visualspaceanddirectionalforce,naming,attention,executivefunctionaresignificantly.HhypertensionisaindependentriskfactorsoftheCMBs.AccordingtothenumberofCMBclassificationisdividedintolevel1,level2,level3,atotalofthreegroupsCMB2gradelevelandCMB1groupcomparedwiththeyearsage,highbloodpressure,serumhomocysteine,MMSE,MoCAexistsignificantdifferences.LevelsCMB3groupandCMB1groupcomparedwiththeyearsage,hypertension,MMSE,MoCA,ADLexistsignificantdifferences.TheuseofantiplateletaggregationistheindependentriskfactoroftentoriumCMBspatients.HypertensionisaindependentriskfactorfordeepbrainandlobeCMBs.LobesgroupanddeepgroupwithCMBspatientsMocascores,visualspaceanddirectionalscore,naming,attention,executivefunctionwasstatisticallysignificant.TentoriumgroupwithMocascores,visualspaceandmicrohemorrhagepatients,naming,attention,executivefunctiondelayedrecall,directionalscorewasstatisticallysignificant.VI Conclusion:(1)Theriskfactorsassociatedwithcerealmicrobleeds：①HypertensionisindependentriskfactorforthelobesanddeepCMBs;，hypertention,hypertentionyears,systolicbloodpressure,diastolicbloodpressure，cerebralhemorrhagemedicalhistory;②theuseofantiplateletaggregationistheindependentriskfactoroftentoriumCMBspatients.(2)CMBsandcognitivedysfunction：①ComparedcerebralmicrobleedspositivewithCMBsnegative，thecognitivefunctiondifferetly;②LobesgroupanddeepgroupwithCMBspatientsvisualspaceanddirectionalscore,naming,attention,executivefunctionwasstatisticallysignificant.Tentoriumgroupwithvisualspaceandmicrohemorrhagepatients,naming,attention,executivefunctiondelayedrecall,directionalscorewasstatisticallysignificant.③Themorenumberofcerebralmicrobleeds,thepoorercognitivefunctionanddailylifeability.Keywords:cerebralsmallvesseldisease,cerebralmicrobleeds,sensitiveweightedimaging,cognitivefunctionVII 目录第1章绪论................................................................................................11.1引言....................................................................................................11.2文献综述脑微出血的研究进展....................................................21.2.1CMBs概述.................................................................................21.2.2CMBs的发病机制....................................................................21.2.3SWI诊断CMBs的价值...........................................................31.2.4CMBs的发生率及危险因素....................................................31.2.5CMBs的临床表现及危害........................................................51.2.6合并CMBs的缺血性脑卒中的治疗.......................................51.2.7展望............................................................................................6第2章脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究.......72.1研究对象..........................................................................................72.1.1入组标准....................................................................................72.1.2排除标准....................................................................................72.2观察指标评价标准..........................................................................72.3研究方法..........................................................................................82.4统计学分析......................................................................................92.5结果..................................................................................................92.5.1入组患者脑微出血的发生率、程度及分布.............................92.5.2两组患者的年龄、性别分布....................................................112.5.3两组间危险因素比较................................................................112.5.4不同CMBs分级危险因素比较...............................................132.5.5不同部位脑微出血个数统计....................................................152.5.6不同部位脑微出血危险因素比较............................................15VIII 2.5.7两组患者认知功能比较............................................................162.5.8CMBs分布部位与认知功能障碍的比较..............................172.5.9CMBs不同分级与认知功能障碍..........................................172.6讨论................................................................................................182.6.1与脑微出血相关的危险因素分析...........................................182.6.2CMBs与认知功能相关性......................................................21第3章结论..............................................................................................233.1与脑微出血相关的危险因素..........................................................233.2脑微出血对认知功能障碍的影响..................................................23参考文献......................................................................................................24作者简介及在学期间所取得的科研成果..................................................32致谢......................................................................................................33IX 英文缩略词对照表缩略词英文全称中文全称CSVDcerebralsmallvesseldisease脑小血管病CMBscerebralmicrobleeds脑微出血SWIsensitiveweightedimaging磁敏感加权成像CRPc-reactiveprotein超敏C反应蛋白CHcerebralhemorrhage脑出血CIcerebralinfarction脑梗死MRImagneticresonanceimaging核磁共振成像Hcyhomocysteine同型半胱氨酸GRE-T2*Wgradient-echoT2*-weightedimaging梯度回波T2加权成像CAAcerebralamyloidangiopathy脑淀粉样血管病ADAlzheimerdisease阿尔茨海默病VDvasculardementia血管性痴呆LIlacunarinfarction腔隙性梗塞LAleukoaraiosis脑白质疏松LDL-CLowdensitylipoproteincholesterol低密度脂蛋白胆固醇HDL-CHighdensitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白胆固醇MMSEMinimumMentalStateExamination简易精神状态检查表ADLactivitiesofdailyliving日常生活能力MoCAMontrealCognitiveAssessment蒙特利尔认知评估量表X 第1章绪论第1章绪论1.1引言脑微出血（cerebralmicrobleeds，CMBs）是脑小血管病（cerebralsmallvesseldisease，CSVD）的一种影像学概念，是一种亚临床损害，当病变发生时引起微小血管破坏漏出红细胞形成含铁血黄素[6]。随着MRI技术的不断进步，脑微出血的发现引起大家重视。CMBs在GRE-T2*及磁敏感加权成像（susceptibilityweightedimaging，SWI）表现为小的圆形或椭圆形低信号。目前磁敏感加权成像SWI是检测CMBs最敏感的技术[7]。目前CMBs的发生机制暂不明确，普遍认为有两种病理机制：一是高血压导致脑微小血管玻璃样变性；二是血管淀粉样变性引起脑微小血管壁损害。对于脑微出血发生的可能因素与年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常、服用抗血小板聚集药物、使用抗凝药物及吸烟、基因异常等有关。除高血压作为脑微出血的独立危险因素达成共识外，其他高危因素的存在作用仍有争议。目前国内外研究发现，微出血很可能增加未来脑出血的风险[8]，增加卒中及心血管疾病患者死亡风险，而且CMBs的存在是引起卒中患者自杀的独立预测因素。临床研究发现深部脑微出血与步态紊乱有关，特别是脑微出血在基底神经节、丘脑及额叶，显示出与步态改变的明显相关性。越来越多的研究发现脑微出血与认知功能下降有关[9]，主要与执行功能受损相关，同时也报道与注意力、处理信息的速度及总体认知功能损害有关[10]。本研究纳入2015年1月1日至2016年12月31日就诊于吉林大学第一医院的136名脑小血管病患者为主要研究对象。对所有入组患者行SWI检查，将其分为脑微出血阳性组和阴性组，系统统计其临床资料和认知功能得分，对上述结果进行了系统的临床分析。比较脑微出血阳性组与阴性组相关资料间的差异，深入探讨脑微出血的发病相关因素及与认知障碍的相关性。1 第1章绪论1.2文献综述脑微出血的研究进展随着人们对脑血管病的不断深入研究和影像学技术的快速发展，脑小血管病逐渐引起大家重视，而其中微出血的研究更是成为热点。脑微出血（cerebralmicrobleeds，CMBs）是一种影像学概念，是指在发生血管病变时微血管破坏红细胞漏出形成含铁血黄素的一种亚临床损害。1868年Charcot和Bouchard首次在病理研究中发现CMBs，并认为可以发生颅内出血，但缺乏足够证据[1]。Scharf等[2]首次为临床无症状的陈旧脑微出血提供了磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）证据，并称为出血性腔隙。再加上影像学的发展，使脑微出血作为重要的新的不同于其他小血管核磁表现的出现，对潜在的微血管病变有更特殊的意义[11]。本文围绕脑微出血的研究进展做一综述。1.2.1CMBs概述脑微出血（cerebralmicrobleeds，CMBs）是脑小血管病一种影像学概念，是一种亚临床损害，当病变发生时引起微小血管破坏漏出红细胞形成含铁血黄素[6]。CMBs在梯度回波T2加权序列或磁敏感加权成像表现为小的针孔样低信号。脑微出血的发病机制暂不清楚，其发病高危因素更是研究甚多。CMBs与脑梗死、脑出血有关，影响步态姿势，与认知障碍的相关性也有更多的探讨及分析。1.2.2CMBs的发病机制CMBs的发生机制尚不明确，目前认为机制有两种：一是由高血压所致脑微小血管玻璃样变性；高血压可引起脑内微小动脉的透明变性、CharcotBouchard微动脉瘤瘤壁纤维化和变薄，导致平滑肌层和弹力纤维层缺失，且有可能使血管在形成微动脉瘤之前或之后破裂[12]。二是血管淀粉样变性导致脑微小血管壁破坏。脑淀粉样血管病（cerebralamyloidangiopathy，CAA）的发病与年龄有关，其特点是β淀粉样物质沉积在大脑皮层、软脑膜及灰白质交界的小动脉血管壁[13]。1909年由Oppenheim提出“淀粉样脑血管病”的概念。此后经过数十年对该病病因和病理学的研究，发现该病患者可表现为单次或反复发作的脑叶出血、快速进展性痴呆。2 第1章绪论Okazaki等于1979年正式明确脑淀粉样脑血管病与脑微出血有密不可分的关系。一些证据显示这两种病因导致微出血在脑内分布不同：高血压引起动脉病变导致的脑微出血分布在深部脑区（基底节、丘脑、脑干）。CAA与所导致的脑微出血分布在脑叶，这可能与病变血管分布位置相关[14]。上述两种机制老年人均普遍存在，而且在血管性认知损害和痴呆的发病过程中有重要角色[15]。两种病因对脑叶及深部脑区微出血共存的解释仍是一个挑战[16]。1.2.3SWI诊断CMBs的价值检测CMBs的核磁共振技术有多种，敏感度不一，但就目前磁敏感加权成像SWI是检测CMBs的最佳手段[7]。1997年Haacke等发表了第一篇研究磁敏感加权成像SWI的文章，目前SWI已应用于脑外伤、脑卒中、脑退行性变、脑血管畸形、脑血管病、颅内钙化、脑肿瘤和颅内感染等。其成像原理归因于脑血管破裂后小血肿中的血红蛋白发生一系列生化改变，产生SWI异常敏感的含铁血黄素等顺磁性物质。脑微出血灶在磁敏感加权成像上有如下特点：①小的圆形或卵圆形、边界清楚、均质性、周围组织无明显水肿，在多个层面上无较长的连续性的低信号损伤；②体积小，直径通常2~5mm，最大不超过10mm；③被脑实质围绕，至少病灶的一半在脑实质内。④常规T1、T2序列较难显示。⑤主要分布于皮层、皮层下区、基底节区（壳核、苍白球、尾状核头）、丘脑、脑干和小脑，常多部位同时出现[17]。⑥开花效应[18]：CMBs在SWI和T2梯度回波序列所呈现的面积比实际组织病理学损伤范围大。1.2.4CMBs的发生率及危险因素研究发现随年龄增加，CMBs发病率增高。Poels等[19]发现在有脑卒中高危因素的45~50岁人群中CMBs发现率为6％，超过80岁发生率为36％。没有血管疾病及危险因素的个体中CMBs的平均发生率大约2.3％[20]。在脑卒中人群中，症状性脑出血患者CMBs的检出率（平均约19％～83％）高于缺血性脑梗死患者（平均约15％～35％）[21]。与认知功能正常的人群相比，微出血在中度认知损害（20％～3 第1章绪论43％）、AD（Alzheimerdisease）患者（18％～32％）和VD（vasculardementia）患者（65％～85％）中检出率增高[22]。在自身免疫性脑炎[23]及脑外伤患者[24]中也同样被检出微出血灶。有人提出导致CMBs发生的可能因素包括年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常、服用抗血小板聚集药物、使用抗凝药物及吸烟等。目前来说高血压作为脑微出血的独立危险因素已达成共识，但其它危险因素的存在还有争议。在一项Meta分析中表明，糖尿病与CMBs有关，性别、吸烟与其无关。但有学者的研究结果指出糖尿病与CMBs的发生无相关性[25-27]，甚至有文献证明糖尿病是CMBs的保护因素[27]Jeerakathil等[28]认为男性CMBs的发生率较高，但另外两项研究[29]。未发现CMBs的性别差异。国外研究还发现腔隙性梗塞（lacunarinfarction，LI）与脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）的严重程度与CMBs相关，二者为脑微出血的独立危险因素[30]。在症状性脑出血患者研究中发现，低胆固醇水平与微出血有关[31]，但其他的研究没有发现二者之间的相关性[32]。在一些研究中，他汀类药物对高胆固醇血症的治疗会增加症状性脑出血的风险[33]，尽管最近的Meta分析并没有证据支持[34]。还有Yamada等[35]发现，严重低体质量组（体重指数＜17.0kg/m2）发生CMBs的风险明显增高。一系列研究发现服用抗血小板聚集药物微出血发生率增高[36]。此外，长时间使用抗血小板聚集药物患者有更高的脑微出血发病率，尤其是使用阿司匹林的患者[37]。但其他的研究并没有显示二者相关性[38]。在基因水平，19号染色体上的ApoE基因与微出血有关。ApoEε４和ApoEε２等位基因与脑叶CMBs有关[39]。ApoEε4与血管Aβ沉积、平滑肌损伤及血管壁增厚有关[40]，而ApoEε2与纤维蛋白坏死有关[41]。在超过7000受试者的一项Mata分析中，Maxwell和他的同事发现ApoEε4基因与深部CMBs有关[42]。综上，与脑微出血发病相关的因素可能与年龄、高血压、糖尿病、低胆固醇水平、抗栓治疗、腔隙性梗塞、脑白质疏松、低体重及基因水平有关。4 第1章绪论1.2.5CMBs的临床表现及危害CMBs患者主要临床表现为步态异常和认知功能损害两方面。目前研究发现，深部脑微出血与步态紊乱有关，特别是脑微出血在基底神经节、丘脑及额叶，显示出与步态改变的明显相关性。但是，颞叶微出血与步态速度减少之间的联系也被报道，指出广泛的神经损害会引起上述改变[43]。微出血的组织病理学逐渐发现这些损伤在某些程度上与周围组织损伤有关[44]，而且微出血的发现与逐渐增加的MRS评分独立相关。越来越多的研究发现脑微出血与认知功能下降有关[45]，主要与执行功能受损相关，同时也报道与注意力、处理信息的速度及总体认知功能损害有关[46]。Rotterdam[47]研究发现≥5个的脑叶CMBs除记忆力外与认知其它方面有关。在校正了其他可能混淆的变量如年龄和学历之后发现深部微出血与认知障碍没有明显联系。在RUN-DMC研究中，深部脑微出血与总体认知特别是反应速度、注意力下降相关，脑叶微出血与总体认知、记忆力和执行能力下降有关。颞叶微出血与记忆力和注意力有关，而额叶微出血与记忆力、反应速度、空间转换和注意力有关[48]。根据分布部位不同[49]，微出血也体现在其他认知和行为方面。在517个缺血性脑血管病患者中，Tang发现脑梗死后遗症患者情绪不稳定性与丘脑微出血有关系。微出血很可能增加未来脑出血的风险[50]，在一项纵向研究中，微出血可以用来预测脑中风患者或者社区老年人脑血管病事件的发生[51]。有CMBs的短暂性脑缺血发作或者脑梗塞患者有三倍风险患症状性脑出血[52]。1.2.6合并CMBs的缺血性脑卒中的治疗在脑血管病患者中我们发现脑微出血与缺血性卒中常常并存，因此关于抗血小板聚集药物使用的安全问题和症状性颅内出血风险[53]的提出也变的更有意义。国外的Lovelock等[54]、Gregoire等[55]和其他多个研究发现接受抗血小板聚集及抗凝治疗的脑梗死或TIA患者与未应用抗栓治疗的患者相比，CMBs的发生率显著性增高。但是韩国的Kim等[56]发现是否应用抗血小板聚集药物与CMBs的发生无显著差异，而且应用抗血小板聚集药物的时间长短对CMBs的发生无显著影响。那CMBs的5 第1章绪论患者是否应该接受抗栓治疗？对于一级预防而言，不推荐应用阿司匹林。因为阿司匹林虽能减少缺血性事件的发生，但是不足以弥补低危人群的出血风险。对于缺血性卒中的二级预防，虽然会增加脑出血风险，但对阻止缺血性脑血管事件发生的获益明显大于出血风险，也就是说缺血性卒中的二级预防可以使用抗血小板药物。但是对于大量或多个脑叶微出血的患者而言，脑出血的风险可能高于抗血小板聚集的获益[57]。Ueon等[58]及Lee等[59]进行的研究认为CMBs可能是使用华法林引起相关性颅内出血的独立危险因素。同时给我们提示CMBs能够预测华法林相关性脑出血的风险，但仍需大量的队列研究提供可靠的风险评估结果。对于合并CMBs的急性脑梗死患者，静脉溶栓是否增加颅内出血的风险是目前临床碰见的常见问题。有Meta分析显示既往存在的脑微出血病灶与溶栓治疗后功能加重有关。虽然已有一些小的研究提示合并有CMBs的缺血性卒中患者静脉溶栓治疗后发生症状性颅内出血的可能性增加，但Fiehler等[60]对570例静脉溶栓的急性脑梗死患者的磁共振图像进行分析后发现，合并CMBs的患者与无CMBs相比，出血转化风险在静脉溶栓治疗后并没有明显增加。总结现有的研究结果，CMBs对于急性脑梗死患者静脉溶栓后出现颅内出血的预测价值还缺乏足够证据，关于此类患者静脉溶栓的安全性问题仍需进一步探究。1.2.7展望最近相关研究证实，脑微出血可作为潜在疾病和缺血性或出血性后遗症的风险、认知功能下降评估的标志。通过对脑微出血发病的高危因素及与认知功能的相关性分析，加深对CMBs的认识和理解。随着影像学的发展，也许在未来，会有更敏感的技术去发现更小的微出血病灶。目前还有许多问题亟待解决，通过我们对微出血的深入研究会极大促进了脑小血管病的发病机制、诊断及治疗[61]。6 第2章脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究第2章脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究2.1研究对象我们选取2015年1月1日至2016年12月31日就诊于吉林大学第一医院的136名脑小血管病患者为主要研究对象,进行了系统性分析。入组患者均行SWI检查以明确CMBs的发生。2.1.1入组标准（1）年龄40~80岁；（2）行颅内血管多普勒超声及颈动脉超声示大血管未见明显异常者；（3）头MRI明确诊断的脑小血管病患者，除外大面积脑梗死或额叶、丘脑等与认知明显相关部位的脑梗死；（4）患者意识清楚且不伴有失语；（5）能配合完成磁敏感加权成像SWI；2.1.2排除标准（1）合并有意识障碍、失语、视力或听力障碍，不能配合完成量表检查；（2）伴有其他可能影响认知功能的疾病（如阿尔茨海默症、帕金森病、额颞痴呆、先天发育异常、脑炎、癫痫、肿瘤、多发性硬化、精神病等）或使用影响叶酸、维生素B代谢的药物；2.2观察指标评价标准（1）脑微出血影像学诊断标准：①小的圆形或卵圆行、边界清楚、均质性、无明显周围组织水肿，在多个层面上无较长的连续性的低信号；②体积小，直径2~5mm，最大不超过10mm；③被脑实质围绕，至少病灶的一半在脑实质内；④常规T1、T2序列较难显示；⑤主要分布于皮层、皮层下区、基底节区（壳核、苍7 第2章脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究[17]白球、尾状核头）、丘脑、脑干和小脑，常多部位同时出现。（2）病灶部位：按照微出血病变部位分为幕下CMBs（脑干和小脑）、深部CMBs（基底节、丘脑、内囊、外囊、胼胝体、脑室周围白质）、脑叶CMBs（额叶、顶叶、颞叶、枕叶、岛叶）。（3）按微出血检出个数分为：1级1～4个；2级5～9个；3级≥10个[62]。（4）评定脑小血管病：行颅内血管多普勒超声及颈动脉超声示大血管未见明确狭窄。（5）高血压病：既往明确诊断高血压病或者入院期间有3次以上收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg者（非同日测量）。（6）糖尿病：既往明确诊断糖尿病者或入院发现空腹血糖＞7.0mmol/L和（或）餐后2h血糖＞11.1mmol/L或者随机血糖＞11.1mmol/L（除外应激情况）。（7）高脂血症:血清总胆固醇≥6.0mmol/L或甘油三酯≥1.8mmol/L，或低密度脂蛋白胆固醇≥3.1mmol/L。（8）高同型半胱氨酸血症：血清同型半胱氨酸≥20umol/L。（9）吸烟史：既往有吸烟≥1年，平均每天≥1支。（10）饮酒史：既往大量饮酒≥1年，平均每天1瓶啤酒或1两白酒及以上。（11）抗血小板聚集用药史：连续2周及以上规律服用抗血小板聚集药物。（12）蒙特利尔认知评估量表（MoCA）测评项目有视空间与执行功能、记忆、注意、语言、抽象、延迟回忆及定向力，共计30分，受教育年限≤12的被测试者加1分，若得分≥26分为正常。简易智能状态检查表（MMSE）测评定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力、语言能力、书写能力、结构能力，得分≥27分为正常，21~26分为轻度障碍，10~20分为中度，＜10分为重度，文盲组17/18，小学组20/21。日常生活活动能力量表（ADL），得分≤26分为完全正常。评分时使用统一测量并表和标准调查用语。2.3研究方法（1）研究分组：根据磁敏感加权成像将136名患者分为有微出血组和无微出8 第2章脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究血组。对微出血组的患者由2名不了解患者病史的临床医师和1名放射科医师对核磁共振图像进行判别，当3名医师意见不同时通过协商达成一致，确定脑微出血的个数及部位。（2）采集患者入院时年龄、性别、高血压、高血压病史时间、入院时收缩压及舒张压、糖尿病、糖尿病病史时间、空腹血糖、糖化血红蛋白、纤维蛋白原、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸、吸烟史、饮酒史、阿司匹林服用史、既往腔隙性脑梗死、脑白质疏松等信息。用统计学方法对脑微出血阳性组和阴性组两组患者的临床资料进行分析组间是否存在差异。（3）对不同级别脑微出血患者的临床资料进行统计分析。（4）分别统计不同部位脑微出血患者的视空间与执行功能、命名、注意、语言、抽象、延迟回忆、定向力各方面得分，分析得出不同部位脑微出血对某方面认知功能的影响。2.4统计学分析对收集的脑小血管病患者资料均采用SPSS17.0统计软件进行分析。对符合正态分布的计量资料采用均数±标准差进行统计描述，对不符合正态分布的计量资料采用中位数描述。应用T检验分析符合正态分布的各项观察指标，应用秩和检验分析不符合正态分布的指标。计数资料用频率或百分比表示，组间采用卡方检验比较。所有检验P值＜0.05被认为被检验的差别有统计学意义。2.5结果2.5.1入组患者脑微出血的发生率、程度及分布136名脑小血管病患者中，脑微出血阳性61例（45%），阴性75例（55%）。见图2.1微出血阳性患者中1级（总个数≤4个）23例（38%），2级（总个数5~9个）18例（29%），3级（总个数≥10个）20例（33%）。如图2.29 第2章脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究61例脑微出血阳性患者共检出微出血个数771个，其中幕下（脑干和小脑）共226个（29.3％），深部病变（基底节、丘脑、内囊、外囊、胼胝体、脑室周围白质）最多，共334个（43.3％），脑叶（额叶、顶叶、颞叶、枕叶、岛叶）共211个（27.4％）。如图2.3图2.1脑小血管病中脑微出血发生率图2.2不同分级脑微出血发生的比例10 第2章脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究图2.3不同部位脑微出血发生比例2.5.2两组患者的年龄、性别分布根据SWI影像学结果，将136名脑小血管病患者分无脑微出血组和有脑微出血组，不考虑微出血的部位和数量，对两组患者的年龄、性别进行比较，结果如表2.1：脑微出血组平均年龄60.11岁，男性37人（60.7%），女性24人（39.3%），非脑微出血组平均年龄57.23岁，男性48人（64%），女性27人（36%）。二组间性别和年龄无统计学差异。表2.1脑微出血与非微出血组性别和年龄比较临床资料非脑微出血组脑微出血组/tP性别（男）48（64%）37（60.7%）0.1610.689（女）27（36%）24（39.3%）年龄57.23±11.6360.11±11.86-1.4280.1562.5.3两组间危险因素比较根据SWI影像学结果，将136名脑小血管病患者分无脑微出血组和有脑微出血组，不考虑微出血的部位和数量，对两组患者的高危因素进行单因素比较，结果如表2.2所示：高血压、患高血压年数、入院时收缩压、入院时舒张压、脑梗死11 第2章脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究病史、脑出血病史、抗血小板聚集治疗、脑白质疏松两组间比较有显著差异，具有统计学意义；糖尿病、空腹血糖、糖化血红蛋白、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸、血清总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、纤维蛋白原、甘油三脂、吸烟及饮酒史无显著统计学意义。表2.2脑微出血阳性组与脑微出血阴性组高危因素比较临床资料非脑微出血组脑微出血组/t/ZP高血压病31（41.3%）50（82%）*23.060.001高血压年数0（0-5）8（3-15）*-4.8790入院时收缩压144.15±17.84154.41±21.34*-3.0550.003入院时舒张压84.51±11.86291.49±13.96*-3.1550.002糖尿病11（14.7%）17（27.9%）3.590.058空腹血糖5.21（4.9-5.9）5.6（4.95-6.32）-1.3080.191糖化血红蛋白5.6（5.26-6.01）5.6（5.30-6.00）-0.3290.742纤维蛋白原2.808±0.692.96±0.7-1.3260.187LDL2.67（2.07-3.06）2.8（2.26-3.29）-1.1420.253总胆固醇4.636±1.254.458±1.00.9060.366甘油三酯1.5（1.145-1.96）1.76（1.07-2.35）-0.9120.362HDL1.188±0.351.18±0.36.1320.895CRP2.7（1.425-3.165）3.01（1.7-3.28）-1.2940.196Hcy13.5（12-16.1）14.5（11-18.6）-0.6560.512吸烟史30（40%）24（39.3%）0.0060.938饮酒史13（17.3%）16（26.2%）1.5870.208阿司匹林服用史5（6.7%）20（32.8%）*15.980腔隙性脑梗死病史30（40%）43（70.5%）*12.57580.001脑出血病史0（0）4（6.6%）*5.0670.024脑白质疏松23（30.7%）31（50.8%）*5.7070.017注：*代表两组间差异具有统计学意义P＜0.0512 第2章脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究以CMBs为因变量，将单变量分析中P＜0.1的变量作为自变量，进行多变量logistic回归分析，可见高血压及腔隙性脑梗死病史是脑小血管病患者存在CMBs的独立危险因素。见表2.3表2.3脑微出血危险因素的多变量logistic回归分析结果变量优势比（90%可信区间）P值年龄2.059（0.829-5.114）0.12性别0.988（0.949-1.029）0.56高血压病3.838（1.586-9.288）0.003*糖尿病1.995（0.68-5.85）0.208抗血小板聚集3.273（0.893-11.995）0.074腔隙性脑梗死2.987（1.160-7.691）0.023*脑白质疏松1.540(0.606-3.914)0.364注：*代表两组间差异具有统计学意义P＜0.052.5.4不同CMBs分级危险因素比较根据CMBs个数分级分为1级、2级、3级共三组，将CMB2级组与CMB1级组比较，发现CMB2级组年龄、高血压年数、入院时收缩压、甘油三酯、纤维蛋白原、低密度脂蛋白胆固醇的平均值较CMB1级组增高，高血压、糖尿病、抗血小板聚集药物服用史、白质疏松比例较CMB1级增高，但二组相比只有年龄、高血压年数、血清同型半胱氨酸存在显著差异，P＜0.05。将CMB3级组与CMB1级组比较，发现CMB3级组高血压、糖尿病、脑梗死病史、抗血小板聚集药物服用史、白质疏松比例较CMB1级增高，但二组相比只有年龄、高血压年数存在显著差异，P＜0.05，见表2.4。13 第2章脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究表2.4不同CMBs分级危险因素比较临床特点CMB1级（n=23）CMB2级（n=18）CMB3级（n=20）性别（男性）16(69.6%)10（55.6%）10（50%）年龄53.96±9.42262.78±17.08*66.5±10.156*高血压病17（73.9%）17（94.4%）16（80%）高血压年数6.17±5.16711.46±8.404*13.25±10.745*收缩压154.39±25.55156.61±19.132153.05±19.435舒张压94.22±15.33691.56±16.09688.2±9.345糖尿病7（30.4%）3（16.7%）8（40%）糖化血红蛋白5.968±0.86865.793±0.82075.99±1.23空腹血糖5.66（5.15-6.23）5.385（4.85-5.91）5.65（4.97-6.54）纤维蛋白原2.76±0.45204.343±4.78062.932±0.649低密度脂蛋白2.8348±0.7533.1739±1.052.562±0.717总胆固醇4.45±0.944.65±0.954.31±1.08高密度脂蛋白1.09±0.241.055±0.3671.06±0.288甘油三脂2.2126±1.891.655±0.6111.645±0.842CRP3.01（1.65-3.28)2.685(1.6-3.09)3.16（2.75-4.65）Hcy11.7(10.45-15.5)15.7(12.3-22.5)*16.6（11.6-21.05）吸烟史11（47.8%）4（22.2%）8（40%）饮酒史5（21.7%）4（22.2%）7（35%）腔隙性脑梗死16（69.6%）11（61.1%）15（75%）抗血小板聚集6（26.1%）4（22.2%）10（50%）脑白质疏松9（39.1%）9（50%）13（65%）注：*代表两组间差异具有统计学意义P＜0.0514 第2章脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究2.5.5不同部位脑微出血个数统计按照脑微出血分布部位分为幕下组（小脑、脑干）、深部组（丘脑、基底节）及脑叶组（额、顶、枕、颞叶）并分别计数，得出基底节及丘脑部位脑微出血个数最多。见表2.5、图2.4。表2.5不同部位CMBs个数统计结果部位小脑脑干丘脑基底节额叶顶枕叶颞叶个数108118145189648166比例14%15%19%25%8%10%9%图2.4不同部位CMBs个数2.5.6不同部位脑微出血危险因素比较按照脑微出血分布部位分为幕下组（小脑、脑干）、深部组（丘脑、基底节）及脑叶组（额、顶、枕、颞叶），以CMBs分布部位为因变量，将单变量分析中P＜0.1的变量作为自变量，进行多变量logistic回归分析比较不同部位脑微出血的高危因素，显示服用抗血小板聚集药物是脑小血管病患者幕下脑微出血的独立危险因素，而高血压是脑深部和脑叶CMBs的独立危险因素。如表2.615 第2章脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究表2.6不同部位CMBs临床资料分析幕下CMB深部CMB脑叶CMB变量OR(90%可信区间)POR(90%可信区间)POR(90%可信区间)P性别1.424（0.552-3.674）0.4641.523(0.597-3.883)0.3790.829(0.303-2.266)0.714年龄1.003（0.96-1.047）0.9071(0.958-1.044)0.9961.013(0.968-1.061)0.569高血压病2.139（0.813-5.627）0.1249.678(3.057-30.637)*<0.0014.109(1.263-13.371)*0.019糖尿病1.723（0.618-4.807）0.2981.194(0.41-3.475)0.7450.803(0.262-2.456)0.7抗血小板聚集3.284（1.02-10.56）*0.0462.901(0.853-9.863)0.0881.566(0.488-5.023)0.45药物使用脑梗死病史2.483（0.898-6.595）0.081.719(0.63-4.687)0.292.318(0.770-6.98)0.135脑白质疏松1.197（0.481-3.176）0.7171.171(0.452-3.034)0.7461.328(0.481-3.66)0.584注：*代表两组间差异具有统计学意义P＜0.052.5.7两组患者认知功能比较136例患者中，脑微出血阳性患者61例，脑微出血阴性患者75例，统计两组患者MoCA总分、MMSE、ADL、视空间与执行功能、命名、注意、语言、抽象、延迟回忆、定向力各方面得分，进行统计学分析，结果发现二者间视空间与执行功能、命名、注意、定向力及MoCA总分、MMSE、ADL得分存在统计学差异。如表2.7表2.7脑微出血阴性组与脑微出血阳性组认知功能分析微出血阴性微出血阳性P值视空间与执行功能4（3-5）3（2-4）*0.001命名3（2-3）2（2-3）*0.006注意6（5-6）5（4-6）*0.001语言3（2-3）3（2-3）0.173抽象1（1-2）1（1-2）0.228延迟回忆2（1-3）2（1-2）0.186定向6（5.5-6）5（4-6）*0.001MOCA25（22-27）23（17-26）*0.001MMSE27（26-29）26（23-27）*0.001ADL20（20-23）24（20-28）*0注：*代表两组间差异具有统计学意义P＜0.0516 第2章脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究2.5.8CMBs分布部位与认知功能障碍的比较按照脑微出血分布部位分为幕下组（小脑、脑干）、深部组（丘脑、基底节）及脑叶组（额、顶、枕、颞叶）三组，每组与该部位无CMBs的患者相比，分别统计Moca总分、视空间与执行功能、命名、定向、注意、语言、抽象、延迟回忆得分，如表2.8，可见脑叶组微出血与无脑叶微出血患者、深部组与深部无微出血患者Moca总分、注意、视空间与执行功能、命名、定向得分有差异，二者差异有统计学意义。幕下组与幕下无微出血患者Moca总分、注意、视空间与执行功能、定向、命名、延迟回忆得分差异有统计学意义。表2.8不同部位CMBs认知功能障碍比较脑叶深部幕下项目无微出血有微出血无微出血有微出血无微出血有微出血P值P值P值（107例）（29例）（90例）（46例）（94例）（42例）视空间与4（3-5）3（2-4）*0.0184（3-5）3（2-4）*0.0014（3-5）3（2-4）*0.016执行功能命名3（2-3）2（2-3）*0.0153（2-3）2（2-3）*0.0113（2-3）2（2-3）*0.001注意6（5-6）5（4-6）*0.0016（5-6）5（4-6）*0.0016（5-6）5（3-6）*0.001语言3（2-3）3（2-3）0.3793（2-3）3（2-3）0.0853（2-3）3（1-3）0.062抽象1（1-2）1（1-2）0.121（1-2）1（1-2）0.8581（1-2）1（1-2）0.185延迟回忆2（1-3）2（1-2）0.2962（1-3）2（1-2）0.0582（1-3）2（0-2）*0.047定向6（5-6）5（4-6）*0.0016（5-6）5（4-6）*0.0076（5-6）5（4-6）*0.001Moca25（21-26）22*（16-25）0.00425（22-26）22.5*（16-26）0.00125（22-26）22.5*（15-25）0.0012.5.9CMBs不同分级与认知功能障碍将CMB2级组与CMB1级组比较，发现CMB2级组较CMB1级MMSE及MoCA评分较CMB1级减低，ADL评分较CMB1级组增高，且MMSE、MoCA得分差异之间有统计学意义。将CMB3级组与CMB1级组比较，发现CMB3级组MMSE及MoCA评分较CMB1级减低，ADL评分较CMB1级组增高，MMSE、17 第2章脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究MoCA、ADL之间差异存在统计学意义。表2.9CMBs不同分级与认知功能障碍认知功能CMB1级（n=23）CMB2级（n=18）CMB3级（n=20）MMSE27(26-28.5)25.5(24-26)*20.95±5.844*ADL21（20-24.5）23.5（20-27）25.5（24-44）*MoCA25（24-26）23（19-25）*15.6±7.612*2.6讨论脑微出血是脑小血管病的一种影像学表现，以微量出血所致含铁血黄素沉积为主要特征，在T2*加权序列或磁敏感加权成像序列表现为针孔样低信号。对于脑微出血发生的可能因素包括年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常、抗栓治疗、基因水平等。目前来说高血压作为脑微出血的独立危险因素已达成共识。但其他高危因素的存在作用仍有待争议。同时越来越多的研究发现脑微出血与认知功能下降有关[3]，主要与执行功能受损相关，同时也报道与注意力、处理信息的速度及总体认知功能损害有关[4]。本研究通过比较脑微出血阳性组与阴性组相关资料间的差异，深入探讨脑微出血的发病相关因素及与认知障碍的相关性，为脑小血管病的防治提供依据。2.6.1与脑微出血相关的危险因素分析（1）年龄与脑微出血CMBs的发生与年龄之间的关系目前尚存在争议。Romem等发现在45～49岁人群中脑微出血患病率约为6.5％，50～59岁人群中CMBs发生率约12．6％，60～69岁CMBs患病为15．2％，70～79岁人群为15．9％，80岁以上人群为35．7％[63-64]。在一项纳入1411例健康成年人的研究中发现，年龄与微出血的发生是相关[65][66]的。但国外研究者Benedictus等在校正脑白质疏松引起的影响后否认CMBs的发生与年龄相关。本研究脑微出血组平均年龄60.11岁，非脑微出血组平均年龄57.23岁，两组间年龄并无显著差异。CMBs1级组平均年龄53.96岁，CMBs2级组平均年龄62.78岁，CMBs3级组平均年龄66.5岁，可见年龄越大，CMBs越严18 第2章脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究重，CMB2级组与CMB1级组比较，年龄有统计学差异，CMB3级组与CMB1级组比较，年龄也有统计学差异。（2）性别与脑微出血[67]关于性别是否是脑微出血的高危因素还存在异议。Jeerakathil等认为男性CMBs的发生率较高，而且有研究表明男性CMBs发生率约14.4％明显高于女性[68][69]8.8％的发生率。但另外两项研究未发现CMBs的性别差异。本研究脑微出血组男性37人（60.7%），女性24人（39.3%），非脑微出血组男性48人（64%），女性27人（36%），CMBs阳性患者男性比女性稍多，但未发现CMBs阳性组与阴性组之间性别存在显著差异。（3）高血压与脑微出血现已普遍接受高血压为CMBs的独立危险因素。考虑发病机制为高血压引起脑内微小动脉的透明变性、CharcotBouchard微动脉瘤瘤壁纤维化及变薄，使平滑肌层和弹力纤维层缺失，可能使血管在形成微动脉瘤之前或之后破裂，病理学也[70]证实CMBs多位于这些微小动脉瘤周围。本研究发现脑微出血阳性组中高血压比例达82％。CMBs阳性组与阴性组比较，入院时收缩压及舒张压、既往高血压、[71]高血压年数均存在显著差异，差异具有统计学意义，与国内苏慧等结果一致。国外的研究分析发现高血压患者CMBs多在深部如基底节、丘脑，非高血压者大[72]多出现在皮层-皮层下区域，考虑二者间不同的发病机制。前者为慢性高血压导致动脉粥样硬化主要是深穿支为主的病变，后者为皮层-皮层下区域微血管变性。本研究发现高血压在脑叶及深部微出血比例增高，这与国内林莉报道的结果一致[73]。本研究还发现CMBs1级患者高血压平均得病时间6.17年，CMBs2级高血压平均得病11.46年，CMBs3级高血压平均得病13.25年，可见患高血压年数越多，CMBs的数量越多，且CMBs2级组与1级组间、CMBs3级组与1级组间均存在显著差异，国内外也有类似报道。因此控制血压是非常有必要的。（4）糖尿病与脑微出血糖尿病是缺血性脑卒中的高危因素已成事实，但糖尿病是否是CMBs的危险19 第2章脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究因素，文献报道不尽相同。有Meta分析中表明，糖尿病与CMBs相关，但有学者将糖尿病当作脑微出血的危险因素进行研究，结果提示糖尿病与CMBs无明显[25-27][27]相关，甚至有研究认为糖尿病是CMBs的保护性因素。本研究糖尿病在CMBs阳性组与CMBs阴性组间无统计学差异，考虑糖尿病在缺血性脑血管病和脑微出血有不同的发病机制。（5）腔隙性脑梗死、脑白质病变与CMBs本研究发现脑微出血阳性组比阴性组腔隙性脑梗死及脑白质疏松比例明显增高，且差异具有统计学意义。国外研究发现腔隙性脑梗死患者脑微出血发生率约53.5％，且腔隙性脑梗死的严重程度与CMBs的严重程度呈正相关，本研究中CMBs3级患者，有腔隙性脑梗死病史的比例最高。同时本研究多因素回归分析显[30]示腔隙性脑梗死是CMBs的独立危险因素，与国外SMGregoire的研究一致。考虑这是因为二者均为脑小血管疾病，有共同的病因及发病机制导致共同的好发部位。研究发现CMBs与脑白质疏松明显相关，脑白质疏松程度越严重，CMBs数量越多。本研究中CMBs数量多的患者其脑白质疏松比例也越高。（6）症状性颅内出血与脑微出血[74]许多文献关于脑出血与CMBs的存在似乎是得到了一致的结论。Roob等研[75]究得出症状性脑出血的发病部位与CMBs的分布区域相关。Lee等对227名患者CMBs分布部位与症状性脑出血的相关性进行分析，结果提示二者间相关性极强。[76]Ghelmez分析26例脑出血患者，其中12例CMBs阳性，这些患者的出血灶平均[77]体积比CMBs阴性患者多42%。Gregoire分析之所以二者间存在相关性是因为一处小血管病变破裂会诱发邻近正常的小血管随之破裂，当CMBs体积达到一定程度时就会转化为症状性脑出血。本研究发现脑出血病史在CMBs阳性组和CMBs阴性组间存在统计学差异，与大多数文献报道一致。（7）抗栓治疗与脑微出血脑微出血的发现提出了关于抗血小板聚集药物使用的安全问题和症状性颅内[54][55]出血的风险。国外的Lovelock等、Gregoire等和其他多个研究发现接受抗血20 第2章脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究小板聚集的脑梗死或TIA患者与未应用抗栓治疗的患者相比，CMBs的发生率显著性增高。本研究CMBs阳性组比阴性组抗血小板药物服用比例明显增高，差异具有统计学意义，说明抗血小板药物使用与微出血相关。一项Meta分析发现，服[54]用阿司匹林者与非服用者相比，CMBs与原发性脑出血有相关性。本研究发现抗血小板聚集药物的使用是脑小血管病患者幕下CMBs的独立危险因素，对于脑叶和深部CMBs的患者并没有差异。对于脑内多发CMBs患者，使用抗血小板药物[78]用做一级预防相对于二级预防，风险可能要大于获益。对于缺血性卒中的二级预防，虽然会增加脑出血风险，但能被减少复发性缺血事件发生的获益相抵消。（8）血脂异常与脑微出血我们都知道血脂水平异常是脑血管病变的危险因素，但关于血脂和CMBs二者间是否有相关性，现仍然没有达成共识，而且每种脂质成分与脑微出血是否相关已成为研究热点。在症状性脑出血患者研究中发现，低胆固醇水平与微出血有[31][32]关，但其他的研究没有发现二者之间的相关性。在一些研究中，他汀类药物[33]对高胆固醇血症的治疗会增加症状性脑出血的风险，尽管最近的Meta分析并没[34]有证据支持。本研究CMBs阳性组与阴性组间各脂质成分（低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白）并没有差异。考虑血脂水平异常更是与大动脉粥样硬化性血管病变有关，本研究结果可能与入组患者大血管动脉粥样硬化比例少及样本量较小有关。（9）血清同型半胱氨酸与CMBs有大量研究证明血清同型半胱氨酸水平增高是脑白质病变的独立危险因素，但与CMBs的关系研究较少，且意见不一。本研究未发现有CMBs组与无CMBs[54]组间存在显著差异，Naka等对102例急性脑卒中患者研究发现血清同型半胱氨酸增高与CMBs无明显相关，与本研究结果一致。但也有学者得出CMBs与同型半胱氨酸增高的相关性结果，但二者间相关的病因机制尚未阐明。2.6.2CMBs与认知功能相关性[61]越来越多的证据证明CMBs对认知功能损坏具有显著影响。Werring等最21 第2章脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究早进行脑微出血和认知功能间关联的研究，以临床上脑卒中或短暂性脑缺血发作合并CMBs者作为研究对象，在匹配条件基础上选择CMBs阴性者为对照组，排除脑白质疏松等混杂因素发现：CMBs组里执行功能损害的患者比例高于对照组，且主要是额叶和基底节区域的CMBs病灶。本研究发现CMBs阳性组执行功能、[63]命名、注意与定向力均较阴性组差。Yakushiji等将1279名健康人作为研究对象，发现脑深部区域的CMBs与总体认知功能下降有关，而且是注意和计算功能受损明显。本研究发现脑叶组微出血与无脑叶微出血患者Moca总分、注意、视空间与执行功能、命名、定向得分有差异，特别是额、颞叶脑微出血最多，故推测额、颞叶对此类患者认知功能的影响较大。同时本研究还发现深部CMBs与深部无微出血患者Moca总分、视空间与执行功能、命名、注意、定向得分有统计学差异，特别是基底节脑微出血最多，故考虑基底节的CMBs对此类患者认知功能的影响更大。国外研究显示，在脑卒中或TIA发作的患者中，有脑微出血特别是脑叶CMBs[72][64]的可引起执行功能的下降。但Seo将3906例社区人群作为研究对象分析发现，有CMBs的人群，其处理信息的速度和执行功能受损，特别是当病灶位于半球深部或幕下区域时更为明显，该结果与本研究相符，本研究发现幕下组与幕下无微出血患者Moca总分、视空间与执行功能、命名、注意、延迟回忆、定向得分有统计学差异，特别是脑干部位脑微出血最多。将CMB2级组与CMB1级组比较，发现CMB2级组MMSE及MoCA评分较CMB1级减低，ADL评分较CMB1级组增高，二组间MMSE、MoCA得分差异具有统计学意义。将CMB3级组与CMB1级组比较，发现CMB3级组MMSE及MoCA评分较CMB1级减低，ADL评分较CMB1级组增高，二组相比MMSE、MoCA、ADL之间差异具有统计学意义。可见CMBs个数越多，认知功能损害越严重。我国一项Meta分析显示脑微出血个数及分布部位可与认知功能损坏密切相关，这项结果就可以合理解释以上脑微出血与认知损害的多样性。22 第3章结论第3章结论3.1与脑微出血相关的危险因素（1）高血压病的患者更易发生脑深部和脑叶CMBs，高血压病、高血压年数、入院时收缩压及舒张压增高，均与CMBs发生相关。（2）服用抗血小板聚集药物的患者容易发生幕下脑微出血。3.2脑微出血对认知功能障碍的影响（1）脑微出血与认知障碍明显相关；（2）不同部位的脑微出血的认知域损害不同：①脑叶CMBs和深部CMBs患者在视空间与执行功能、命名、注意、定向力存在明显障碍。②幕下CMBs患者除上述认知域损害外，在延迟回忆方面存在明显障碍；（3）脑微出血个数越多，其认知功能和日常生活能力越差。23 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吉林大学作者简介及在学期间所取得的科研成果作者简介:王灿灿，女，汉族，1990年4月21日出生，山东滕州人。于2009年9月考入泰山医学院临床医学系，2014年9月考入吉林大学白求恩第一医院神经内科攻读硕士研究生。研究生期间一直在临床一线工作，掌握了神经内科常见病及多发病的诊断和治疗，并可独立进行腰椎穿刺术、经颅多普勒超声检查等临床基本操作技能。同时参与我院超早期救治平台静脉溶栓绿色通道一线工作，熟练掌握静脉溶栓的流程、治疗的适应症及禁忌症，能够迅速对病情进行判断和评估。参与脑小血管病临床研究课题工作，负责微出血部分的研究。完成科研论文《脑微出血的发病相关因素分析及与认知障碍的相关性研究》。在学习实践过程中培养了良好的医患沟通能力，与科室医护相处融洽，并建立了深厚的友谊。参加了住院医师规范化培训，熟悉了其它内科相关科室疾病的诊断与防治。顺利通过执业医师考试，获得执业医师证书。研究生期间还积极参加院里组织的活动，丰富自己的课余生活，学习努力上进，并获得吉林大学研究生优秀奖学金及研究生基本奖学金。研究生期间发表论文:[1]王灿灿,李超,杨琳琳等.以急性单眼突出为首发症状的颈内动脉海绵窦段大动脉瘤1例报告[J],中风与神经疾病杂志,2015,32（11）：1034-1036.[2]杨琳琳,王灿灿,张海宁.反复发作的肥厚性硬脑膜炎1例报告[J],中风与神经疾病杂志,2015,32（12）：1126-1127.[3]王灿灿,杨琳琳,吴江等.以频繁TIA为特征的真性红细胞增多症1例报告并文献复习[J],中风与神经疾病杂志,2016,33（4）：365-366.32 吉林大学致谢时光飞逝，岁月如梭。三年硕士时光转瞬即逝。这三年，感触颇深，收获满满。首先怀着感恩的心谢谢我的导师吴江教授三年来的谆谆教导和精心栽培。在日常工作中，老师传授我知识，教会我医德医技；在学习实践中，老师悉心教导，教我总结经验和技巧；生活中，开心的不开心的都可以和老师分享，老师的豁达和乐观让我觉得人生中所遇到的困难都会被克服。导师高尚的医德、精湛的医技、严谨的临床思维和治学态度，成为我今后职业生涯中不断前进追求的目标。衷心感谢吉林大学第一医院饶明俐教授对我们的关心和教育，您对工作的热忱、对患者的耐心认真和对科研的严谨态度会鼓励我们在行医的道路上一直走下去。感谢吉林大学第一医院神经内科各位老师在生活、工作和科研中给予的爱护、指导和帮助。感谢陪伴在我身边给予我鼓励的家人、朋友和同事。我想我在吉林大学第一医院和认识我的所有同仁结下的深厚情谊必定让我终生难忘。33