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中图分类号：G804.7密级：公开UDC：700学校代码：10094硕士学位论文（学历硕士）跑台运动对糖尿病大鼠肾脏铁代谢的影响EffectsofTreadmillExerciseonIronMetabolismofKidneyinDiabeticRats研究生姓名：胡银平指导教师：刘玉倩教授学科专业：运动人体科学研究方向：运动营养理论与实践论文开题日期：2014年11月16日二〇一六年五月二十日 学位论文原创性声明本人所提交的学位论文？《跑台运动对糖尿病大贏肾脏铁代谢的影响》，是在导师的指导下，独立迸行研究工作所取得的原创性成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中标明。本声明的法律后果由本人承担。玉？论文作者（签名）：：微指导教师确认（签名）列满ｆ命■年Ｘ月娩年月日《Ｊｒ学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解河北师范大学有权保留并向国家有关部口或机构送交学位论义的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权河北师范大学可将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编学位论文。（保密的学位论文在年解密后适用本授权书）论文作者（签名＞：娘４畔指导教师（签名）：ｙ至為Ｊ年丈月【月＞／（放曰糸乂年Ｊｒ？ 中图分类号：G804.7密级：公开UDC：700学校代码：10094硕士学位论文（学历硕士）跑台运动对糖尿病大鼠肾脏铁代谢的影响EffectsofTreadmillExerciseonIronMetabolismofKidneyinDiabeticRats作者姓名：胡银平指导教师：刘玉倩教授学科专业：运动人体科学研究方向：运动营养理论与实践论文开题日期：2014年11月16日I 摘要目的:通过高糖高脂结合链脲霉素（Streptozotocin，STZ）建立糖尿病大鼠模型，对其进行适度有氧运动，观察运动是否缓解糖尿病大鼠肾脏铁超载，降低肾脏过氧化损伤。研究方法：30只12月龄的SD大鼠，随机抽出20只复制糖尿病模型，造模成功后，随机分为糖尿病安静组（DC组）和糖尿病运动组（DE组），并设立安静对照组（CC组），每组8只。DC组和CC组保持安静，三组均采用普通饲料喂养。DE组持续跑台训练5w，6d/w，45min/d；跑台速度为0.9km/h，跑台坡度为5%（2.862°)。实验5周后检测各组大鼠血常规、血糖、总铁结合力、血清铁、总胆固醇、LDL、HDL、肾组织铁和肾MDA、SOD、CAT、8-OHDG、GSH-Px，利用ELISA实验技术检测血清铁蛋白与血清胰岛素。通过对肾脏组织HE染色和PAS染色，分析其组织形态学变化。研究结果：（1）与DC组相比，DE组HDL明显增加(P﹤0.05)，血糖，血清胰岛素和HOMA-IR非常显著性降低(P﹤0.01)，HOMA-ISI增加(P﹤0.01)；（2）DE组Hb浓度显著增加(P﹤0.01)，红细胞压积高于DC组(P﹤0.05)；（3)与DC组相比，DE组肾小囊囊壁略有增厚，基底膜轻度增生，肾小管出现少量脂肪空泡；而DC组则出现肾小球体积显著增大，系膜基质增生，基底膜增厚；部分区域基底膜增厚明显，出现脂肪空泡和颗粒变性等肾组织病变；（4））与DC组相比，DE组血清铁、血清铁蛋白增加非常明显(P﹤0.01)，并高于CC组(P﹤0.01)，同时，肾组织铁浓度显著性降低(P﹤0.01)，转铁蛋白饱和度非常显著性增加并高于CC组(P﹤0.01)；（5）DE组肾SOD、CAT、GSH-Px等抗氧化酶均显著升高(P﹤0.05)，肾MDA、8-OHdG均显著下降(P﹤0.05，P﹤0.01)。结论：（1）跑台运动可有效降低血糖和血脂指标的增加、减轻胰岛素抵抗，并提高胰岛素敏感性，缓解糖尿病病情；（2）跑台运动可以缓解糖尿病大鼠肾脏组织结构病变，延缓病情发展；（3）跑台运动可降低肾脏组织中的铁含量，增加肾脏组织中的抗氧化酶，减少氧化应激损伤，延缓糖尿病性肾病症状的出现。关键词：糖尿病性肾病铁运动氧化应激III AbstractObjective:Byhighglucoseandlipidbindingstreptozotocin-induceddiabeticrats,moderateaerobicexerciseindiabeticrats,observethemovementtoeasethekidneyofironoverloadindiabeticrats,reducetheimpactofperoxidationdamagethekidneys.Methods:The12-month-oldSDrats,diabeticmodelcopiedbyhighsugarhighfatdiet.16successfulmodelratswererandomlydividedintodiabeticquietgroup(DCgroup,N=8)anddiabetesexercisegroup(DEgroup,N=8),andtheestablishmentofquietcontrolgroup(CCgroup,N=8).DCandCCgrouptokeepquiet,threegroupswerefedwithnormaldiet.DEgrouptreadmilltraining(0.9km/h,incline5%,2.862°)45min/d,6d/W,5W.Testingratsblood,totalironbindingcapacity,serumiron,totalcholesterol,LDL,HDL,totalironcontentkidneyandrenalMDA,SOD,CAT,GSH-Px,ELISAserumferritin,kidney8-OHdG,seruminsulinineachgroupafter5weeks.RenaltissuesectionsbyHEstainingandPASstaininganalyzedmorphologicalchanges.Results:HDLincreasedsignificantly(P﹤0.05),bloodglucose,seruminsulinandHOMA-IRverysignificantlylower(P﹤0.01),HOMA-theISIincreased(P﹤0.01)whenDEgroupcomparedwithDCgroup;TheHbconcentration,erythrocytedepositedofDEwereveryhigherthanthoseofDCgroup(P<0.01)(P<0.05).DEgrouprenalcapsulewallwasslightlythickenedbasementmembranemildhyperplasia,tubularsmallamountoffatvacuoles.WhileDCgroupincreasesignificantlyinglomerularvolume,mesangialmatrixhyperplasia,thickeningofbasementmembrane.Areaofthebasementmembranethickening,appearfatcavitationandkidneylesionssuchasgranulardegeneration.Serumiron,transferrinsignificantlyincreasedsaturation(P<0.01),kidneyironcontentdecreased(P<0.01)significantlyserumferritin;TransferrinsaturationwithaverysignificantincreaseandhigherthanCCgroup(P<0.01).KidneySOD,CAT,GSH-Pxactivityofantioxidantenzymes,suchassignificantlyincreasedkidneyMDA,8-OHdGweresignificantlydecreased(P<0.05,P<0.01).ComparedwiththeDCgroup,DEgroupbasementV membrane,mesangialproliferationwassignificantlyreduced,tubularlowerfatvacuoles.Conclusion:Bloodglucose,bloodlipidlevelsandinsulinresistanceofdiabeticratswasreducedsignificantly,theninsulinsensitivitywasimprove,andthediabeticconditionwaseasingbytreadmillexercise;Secend,thekidneytissuestructureofdiabeticratswasrelievedafterthetreadmillexercise.Inaddition,theironcontentandantioxidantenzymesinthekidneytissuesofdiabeticratswasreducedbytreadmillexercise,anddelaytheemergenceofsymptomsofdiabeticnephropathy.Keywords:DiabeticNephropathyironexerciseoxidativestressVI 目录中文摘要..............................................................III英文摘要................................................................V引言....................................................................11文献综述.............................................................31.1铁与糖尿病性肾病................................................31.1.12型糖尿病性肾病流行病学..................................31.1.22型糖尿病性肾病..........................................31.2铁超载与糖尿病性肾病...........................................41.2.1肾脏与铁代谢..............................................51.2.2铁、氧化应激与糖尿病性肾病................................51.3运动与糖尿病性肾病.............................................61.4运动与铁代谢...................................................71.5总结与展望.....................................................72材料与方法...........................................................92.1实验对象.......................................................92.2造模和运动方案.................................................92.2.1复制糖尿病模型............................................92.2.2运动方案..................................................92.3取材...........................................................92.4指标测定......................................................102.4.1血常规测定...............................................102.4.2相关生化指标的测定.......................................102.5组织染色......................................................102.6统计学分析....................................................10VII 3结果................................................................113.1各组大鼠体重变化情况..........................................113.2各组大鼠血常规变化情况........................................113.3组织形态学分析................................................123.4各组大鼠血脂代谢指标比较情况..................................133.5血糖代谢指标比较..............................................133.6各组大鼠铁代谢指标...........................................143.7各组大鼠氧化指标比较..........................................154分析与讨论..........................................................174.1跑台运动对糖尿病大鼠血糖血脂和体重的影响......................174.2跑台运动对糖尿病大鼠肾脏组织形态的影响分析....................174.3跑台运动对糖尿病大鼠机体抗氧化系统的影响......................184.4跑台运动对糖尿病大鼠机体铁的影响..............................19结论...................................................................21参考文献...............................................................22附录...................................................................35致谢...................................................................36攻读学位期间取得的科研成果清单.........................................37VIII 引言据最新统计，糖尿病（Diabetesmellitus,DM）近年的发病率快速上升，全球糖尿[1]病患者超过4.15亿人。而我国2型糖尿病（Type2diabetesmellitus,T2DM）患者高[2,3]达11200万，2035年，中国的糖尿病患病人数预计将达到1.507亿，而这一比例还在随着人群肥胖水平的增加而上升，远远超过欧美国家，居世界首位。对糖尿病患者而言，糖尿病性肾病（Diabeticnephropathy,DN）是糖尿病的严重的并发症之一，是导致终末期肾功能衰竭、心血管疾病的高危因素。1型和2型糖尿病患者最终形成[4]糖尿病性肾病高达40%。铁是人体必需营养元素之一，参与多种生物进程，如促进红细胞生成、参与机体氧运输、提高细胞免疫能力、促进细胞分化与生长,作为机体多种酶的辅助因子和氧转运载体的主要成分，具有重要代谢功能。然而，作为氧化还原活性的过渡金属，铁具有潜在毒性，当机体内铁含量过多时，增强组织中不稳定铁的氧化应激性，产生大量的ROS并引起脂质、蛋白质和DNA损伤。由于胰腺β细胞的抗氧化防御能力较弱，当机体出现铁超载时，胰腺β细胞易受到氧化应激的损伤，出现细胞凋亡，导致胰岛[5]素分泌不足或胰岛素抵抗。肾脏是铁的重要的清除器官，在循环过程中，由肾小管进行重吸收，少量的铁可随尿液排出体外。然而有研究发现，在结合链脲霉素(STZ)[6-10]诱导的糖尿病大鼠模型或在临床研究中，发现肾脏中有大量铁的沉积,DN患者体内血清铁蛋白（serumferritin，Sf）浓度明显高于单纯糖尿病患者和健康体检者，同[11,12]时尿液中转铁蛋白（transferrin，TRf）增加。大量的铁沉积在肾小管次级溶酶体内，[13,14]损伤程度与积累成正比；尿液中TRf含量增加，致使机体内大量的储备铁流失，T2DM及肾病患者出现机体铁代谢紊乱等现象。限制DN患者铁的摄入或增加含多元[15][16,17]酚、抗氧化性的微量元素（如维生素E）的食物，显示能够起到保护肾脏的效果。饮食，药物治疗和运动，是治疗糖尿病的主要的防治措施。其中，规律的运动可有效地提高胰岛素敏感性和脂肪分布，保护神经和心血管功能，此外适当的运动可以[18,19][20]防止或延缓糖尿病及其并发症，包括肾病的发展,增加铁的代谢平衡。然而，对有氧运动能否调控糖尿病大鼠肾脏铁的代谢平衡，缓解氧化损伤目前尚未清楚。本研究通过跑台对糖尿病大鼠进行适度有氧运动，观察跑台运动对糖尿病大鼠肾脏中铁1 状态、过氧化损伤以及肾脏组织结构变化的影响，同时探究运动对糖尿病肾脏铁代谢的机制，为运动预防早期糖尿病性肾病提供理论依据，推动运动疗法在防治糖尿病及并发症的临床应用。2 1文献综述1.1铁与糖尿病性肾病1.1.12型糖尿病性肾病流行病学糖尿病（DM）是由于胰岛素分泌不足和/或缺陷导致高血糖代谢紊乱的一种常见的[21]慢性内分泌紊乱性疾病。该疾病患病率的迅速增加，已经成为一个世界范围的健康问题。根据2015年统计，全球糖尿病患病率为8.3%，影响全球超过4.15亿成年人。到[22]2030年底，这些数字将上升到55%，影响将超过5.92亿成年。而我国2型糖尿病患[2,3]者高达11200万，预计2035年中国的糖尿病患病人数将达到1.507亿，居世界首位。随着患病率的上升，糖尿病将迅速成为一个巨大的健康危机。糖尿病性肾病是糖尿病微血管病变诱发的并发症，是引发终末期肾脏病主要原因，具有较高的致残率和死亡率。经报道，约20%-40％的1型或2型糖尿病患者在20-25[23]年内发展为糖尿病性肾病。糖尿病性肾病也成为最具有挑战性的健康问题之一。大多数情况下，不是所有的患者都会发展成为终末期肾病，在肾病早期通过有效控制或积极地预防，约25％的患者将恢复或保持到正常的白蛋白排泄。然而，由于某些遗传因素，[24]使得一些患者患病风险系数增加。因糖尿病性肾病是一种消耗医疗资源又降低生产力的疾病，所以DN的早期预防和治疗将产生巨大的社会和经济影响。1.1.22型糖尿病性肾病在过去，曾认为肾病是DM的一种罕见的并发症。然而，现大约20-40％糖尿病患[25]者在20年内发展成显性糖尿病性肾病或终末期肾衰竭。在英国，做肾脏透析人数中约五分之一为糖尿病性肾病患者，其中大多数为2型糖尿病患者。传统上，根据肾功能[26]和病理演变，Mogesen将糖尿病性肾病分为分Ⅰ～Ⅴ期。其中Ⅰ-Ⅲ期为DN早期，主要表现为：Ⅰ期主要是滤过压增大，导致肾脏体积增大；Ⅱ-Ⅲ期肾小球出现肾小球基底膜增厚和细末基质增生、结节型肾小球硬化、肾小管间质出现炎症、肾小管上皮细胞可见颗粒样和空泡变性、肾动脉及其主要分支动脉粥样硬化肾小管上皮细胞和血管损伤[27]；微量白蛋白尿出现（尿蛋白排泄率20-200mg/24h）。Ⅳ-Ⅴ期为显性和终末期，大量白蛋白尿出现（尿蛋白排泄率＞300mg/24h），一旦进入显性阶段，肾功能将很难恢复。虽然微量白蛋白尿是早期肾病的标志物，但由于糖尿性病肾病是长期慢性疾病，不3 容易觉察到（通常为6-15年）。但不是所有的患者会发展成显性肾病，通过有效控制[28]或积极地预防，约25％的患者将恢复到正常的白蛋白排泄。运动作为非药物治疗手段，对2型糖尿病起到积极的预防和治疗效果。1.2铁超载与糖尿病性肾病在正常情况下，细胞内铁水平由铁转运蛋白和铁结合蛋白控制，铁存储在各种铁结合蛋白中，如血红素复合物，铁载体蛋白等。生理上，铁的双重性质就像是一把双刃剑，一方面，机体缺铁会影响正常的生理功能，如贫血；另一方面，过剩的铁，会通过催化羟自由基产生，将通过DNA，蛋白质，脂质和糖类细胞组织的氧化应激损伤，引起细胞损伤。几种铁过载的疾病，包括遗传性血色素沉着症或地中海贫血，证明异常铁积累[29]会导致与铁代谢相关组织损伤，会引发并发症，如心肌病、肝硬化和胰腺胰岛素分泌[30]障碍引起的糖尿病等。此外，报道在病理条件下,例如，肝铁累积与抗炎活性慢性丙型肝炎相关联，铁过载导致的氧化应激被认为是主要发病机理，而在这些患者中，通过放血还原铁疗法已取得非常有效的治疗。在遗传铁超负荷疾病和非遗传性铁过载疾病[31]，包括丙型肝炎和阿尔茨海默氏症的并发症，铁代谢异常导致氧化应激，是其诱发病因。近年被诊断为代谢综合征的患者人数在世界范围内逐渐增加。其中T2DM是代谢综合征的典型病例,众所周知,T2DM患者器官长期遭受各种损伤而引发糖尿病并发症,包括神经病变、视网膜病变、微血管或者大血管病变和糖尿病性肾病。而糖尿病性肾病,由于它的恶化会导致终末期肾功能衰竭，所以需要血液透析或肾移植维护。糖尿病患者[32]中将有1/3的患者受其影响，此外,DN与死亡率、心血管疾病的风险增加密切相关。由于糖尿病患病率的增加已达到全球流行病的程度,所以糖尿病性肾病以及相关的终末期肾功能衰竭，将不可避免的给患者和他们的家庭带来巨大伤害，也给发达国家和发展中国家的卫生系统带来沉重的经济负担。由于DN的发病机制较复杂，至今仍未完全明确。在过去的十年里,大量的研究都集中在糖尿病性肾病分子信号,从血流动力学调控和药物干预的临床研究结果看来，普[33-35]遍认为引起糖尿病性肾病的机制主要集中在：糖脂代谢异常，如糖基化终末产物,[33,36]和长期的高血糖引起的肾血管的动力学变化,为DN病变的主要病因，这些因素激活的各种细胞因子，如核因子激活的B细胞，并与相关联的活性氧产生的蛋白激酶C相[34-36][33-41]互作用引起肾病加重。综上所述，引起糖尿病性肾病发病各种机制中，氧化应4 激是其共同的机制。铁的代谢异常可能会加重肾脏的氧化应激。1.2.1肾脏与铁代谢肾脏在人体排泄过程中发挥至关重要的作用，肾单位由肾小球和肾小管组成，是肾脏基础结构和功能单位。血液流经肾小球毛细血管时，除血细胞和大分子物质外，血浆中一部分水、电解质和小分子有机物可通过滤过膜进入肾小管，形成原尿，而再由肾小[42]管对原尿中进行重吸收后将代谢物排出体外。肾小球滤过膜具有一定的通透性，一般而言，分子量为6万以上的物质很难通过，血浆中转铁蛋白是血浆中主要的含铁蛋白质，分子量7.7万，远远大于肾小球的滤过膜，因此，长期认为肾小球不能滤过铁，肾脏不具生物铁的排泄途径。[43,44]铁调素（Hepcidin）是一种从人类尿液和血液分离出来的抗菌多肽，对铁代谢[45,46]起到负调节作用，肝脏是hepcidin主要生产器官，并调控和中和这种肽。在哺乳动物中，铁的吸收主要发生在十二指肠和空肠上段，hepcidin通过调控铁的摄取。有数据[47-51]表明，hepcidin可能在肾脏中也发挥一定的作用。当前普遍认为机体并无有效的生物铁排泄途径。然而，血清中很大一部分的铁可由肾小球超滤，大部分的铁可在肾小管[52]过滤后重吸收。肾脏在铁转运中起重要作用。[51]通过放射标记的方法将其注射到小鼠体内后,在富含膜铁转运蛋白的组织中,如近端小管、脾脏和肝脏中也检测到hepcidin的分泌增加，同时在尿液检中测到hepcidin分泌增加，由此推测hepcidin的代谢可能通过肾脏清除。1.2.2铁、氧化应激与糖尿病性肾病约40％糖尿病患者受糖尿病性肾病影响，导致终末期肾脏病的出现。死亡风险的增加因素主要来自微血管的病变。肾病最早的临床表现为微量白蛋白尿。如果无有效的干[28]预措施，很快进展为显性肾病。高血糖，血压上升的水平和遗传等主要危险因素会促进糖尿病性肾病的发展。晚期糖基化终末产物改变肾小球系膜结构，造成肾功能损害。糖尿病及并发症控制试验和糖尿病研究明确表明，强化糖尿病患者血糖控制可以显著减[53]少微量白蛋白尿和降低发展为显性肾病的危险。高血糖症在糖尿病性肾病的病理过程扮演着至关重要的角色，导致自由基增加，但[54]这不能够充分加速糖尿病性肾病的自身发展。大量的证据证实氧化应激在糖尿病的发[55-57]病机理及其并发症中发挥着关键作用。在结合STZ诱导的糖尿病大鼠模型或临床研[7-10]究中，肾脏中有大量铁的沉积,DN患者体内Sf浓度显著高于单纯糖尿病患者和健康[11,12]体检者；大量的铁沉积肾小管的溶酶体内，其损伤程度与积累成正比；尿液中转铁5 [13,14]蛋白含量增加，使大量储存铁的流失，2型糖尿病及肾病患者出现机体铁代谢紊乱[12,58]等现象。机体内体铁超载，Fenton反应发生的强效催化剂，引起氧化应激。过量的铁可被视为糖尿病性肾病发病机制的潜在辅酶因子。所有生物均具有自身抗活性氧（ROS）的抗氧化剂体系，然而，病理状况下，机体的抗氧化能力降低。糖尿病患者,补充抗氧化剂如维生素C和E，可减弱肾脏的氧化应[59][60-62]激损伤。发现在糖尿病肾组织,与单独补铁或单纯糖尿病相比，糖尿病铁超载大鼠丙二醛（Malondialdehyde,MDA）水平升高,肾脏中谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathioneperoxidase，GSH-Px）活性减少,表明铁代谢异常加速了活性氧的生产,肾抗氧化能力显著减弱。1.3运动与糖尿病性肾病[63]身体锻炼，胰岛素治疗和饮食控制，一直以来被认为是治疗糖尿病的主要方法。适度的运动可提高胰岛素敏感性和减少脂质分布，减少胰岛素替代药物的使用，改善植物神经、心血管功能障碍的衰减。此外，身体活动可防止或延缓糖尿病及其并发症的发[64、65]展，包括肾病，视网膜病变和神经病的加重。同时也降低患其他慢性疾病的风险，几十年来，运动一直被视为糖尿病健康管理的基石。众所周知的，有氧运动控制血糖水平，减少糖尿病患者心血管疾病的死亡率。然而，急性运动，容易造成肾血流动力学改变，肾缺血再灌注损伤，引起尿蛋白排泄明显的变化。因此，运动对糖尿病性肾病的整体效果是有争议的。[66]在上个世纪的研究中，认为急性运动引起尿蛋白排泄增加,影响肾血流动力学，[67][68]并消耗肾小球毛细血管壁负电荷，同时诱发氧化应激，引起运动后蛋白尿的发生，身体活动加速糖尿病性肾病的进展，所以建议患者不要参与运动。近期对T2DM患者进[69]行六个月有氧运动的研究中,观察到尿蛋白排泄率降低。因此，规律的长期有氧运动可能会延缓糖尿病性肾病病程的发展，降低受试者蛋白尿排泄率。运动训练可防止高血糖对肾脏的毒害作用，也可能引发对肾功能的不利影响。例如肾缺血再灌注损伤和/或运动诱导的氧化应激。其主要因为是剧烈运动引起肾血流量减[70]少，肾血管收缩和肾缺血再灌注损伤可能是由运动诱导的急性肾功能衰竭的主要病理性机制。运动对肾损伤和运动后蛋白尿增加，可能直接与运动的强度有关，而不是它的持续时间。总之，常规的适当有氧运动促进血糖值的控制，并且对微蛋白尿的发展有预防作用。6 1.4运动与铁代谢铁在氧气供应和能量产生中扮演的重要角色，但是运动员经常被诊断出缺铁，特别[71]是参加大强度或耐力项目的运动员。与机体内铁储备，血红蛋白浓度,红细胞体积,肌[72]红蛋白水平等因素的降低相关。这些限制条件相结合，对氧运输、传递系统具有潜在的危害，影响运动员的运动能力和运动表现。在运动中，铁的损失包括溶血，血尿，多汗和胃肠道出血等途径。随着时间的推移,这种机制的累积效应可能会增加铁缺乏的发生率。除了铁的损失等途径，Hepcidin的上调可能是导致运动员缺铁的潜在机制。Hepcidin合成分泌和铁含量的减少密切相关，当机体铁含量增时，抑制铁从十二指肠上皮细胞吸收，减少铁从单核细胞和巨噬细胞中释放到血浆，这时可观察到十二指肠上皮细胞强化[73]铁转化为铁储存蛋白质,铁蛋白等表达减少，从而降低其运输和吸收。Hepcidin的表达受许多因素影响，包括身体的铁水平，红细胞生成，缺氧，炎症反[74][75,76]应，锻炼是其密切相关的影响因素。研究发现，大强度或长时间耐力运动，锻炼期间，血管内溶血增加，由于衰老红细胞弹性较低，因此衰老红细胞更容易受到伤害。红细胞膜的结构改变，导致游离铁血浆水平升高，活性氧的生成，往往检测出铁调素表达增加，抑制机体对铁的吸收。长期铁的吸收不足，就会动用机体储存铁，因此运动员[77][78-80]容易出现贫血现象。适度运动或中低强度运动，Hepcidin表达出现不同，表现为[76]降低或变化不明显，可观察到血液中血清铁增加，说明适度运动或中低强度运动促进机体存储铁增加。1.5总结与展望随着2型糖尿病患病率和人数的上升，T2DM以及其并发症迅速成为一个健康危机。其中糖尿病性肾病发病率达到25%-40%。而研究发现，肾脏中铁沉积是引起糖尿病性肾病氧化应激的一重要因素，大量的铁沉积在肾脏中，导致游离铁增多，在偏酸性环境下（尿液pH<6.5），铁从转铁蛋白中释放时产生大量活性氧，引发肾小管氧化损伤，导致糖尿病性肾病的病情加重。因此糖尿病性肾病铁的代谢异常逐渐引起人们的关注。运动对T2DM起到积极的预防和治疗效果，防止并延缓并发症的病情，同时适度规律的运动调节铁的代谢平衡，降低活性氧的产生，对肾功能起到保护作用。运动作为非药物治疗手段，可作为对糖尿病性肾病的辅助性治疗手段，结合药物，饮食等其他手段，防治DN的形成。7 但是，由于运动调节糖尿病患者体内铁代谢的调控机制尚不清楚，其次，糖尿病肾脏铁代谢复杂，需进一步研究；运动如何调控T2DM体内Hepcidin及在肾脏的表达，仍需探究。8 2材料与方法2.1实验对象清洁级12月龄的雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠30只。体重520±10g，均无跑台运动史。购于山东购自山东鲁抗医药股份有限公司质监中心，将SD大鼠随机分为糖尿病造模组合组（20只）和对照组（10只），单笼饲养，温度（24±2）℃，自然光照，自由饮水，湿度55%±5%，保持室内通风，笼内干燥。2.2造模和运动方案2.2.1复制糖尿病模型[81]复制2型糖尿病大鼠模型。大鼠在实验室适应1w后，随机抽取10只大鼠，作为正常对照组(controlgroup,CC;n=8)，普通饲料喂养；剩余20只SD大鼠，高糖高脂饲料(配方：基础饲料61.9%，猪油10%，蔗糖20%，胆酸钠0.1%，蛋黄粉8%）安静喂养5w，5w后，禁食10h，一次性注射链脲佐菌素，剂量为35mg/kg，空腹12h后大鼠尾静脉取血，血糖仪测量空腹血糖（FBG），FBG≧11.1mmol/L，即为T2DM造模成功。2.2.2运动方案将造模成功的糖尿病大鼠随机分为糖尿病对照组（Diabetescontrolgroup，DC，n=8）和糖尿病运动组（Diabetesexercisegroup,DE,n=8）。三组均采用普通饲料喂养。运动[20]方案参照韩雨梅等大鼠耐力训练方案，略有改良：DC组和CC组安静饲养；DE组实验前两周进行适应性训练：跑台速度从0.3km/h递增到0.9km/h，每两天增加一次；时间由20min逐渐增加到45min，正式试验持续训练5w，6d/W，45min/d，休息一天；跑台速度为0.9km/h，跑台坡度为5%（2.862°）。每日记录摄食量，正式运动前，每周日上午及处死前进行称重。2.3取材5周末运动24h后取材，处死前禁食12h。称重，按照1ml/100g体重腹腔注射1%戊巴比妥钠进行麻醉。打开胸腔，剪右心尖分两个EP管取血，在一个EP管中血液加入抗凝剂EDTA-2K，以备血常规测定；另一个EP管血液室温静置30min后,3000rpm/min,离心10min后取上层血清留用，保存于-80℃冰箱。用生理盐水（0.9%）在升主动脉快速灌流后，迅速剪取右侧肾脏，去除包膜，沿长轴方向纵切，用4%多聚甲醛固定后，石蜡包埋切片，切片作常规HE染色，PAS染色观察基底膜；剩余部分组织匀浆，离心9 提取上清液，测定肾脏中组织铁、MDA、SOD、GSH-Px、8-OHDG等指标。2.4指标测定2.4.1血常规测定严格按照血常规检测步骤，采用BeckmanCoulterACTdiff2型血液自动分析仪测定大鼠全血。主要测定血红蛋白浓度、平均红细胞体积、白细胞、平均红细胞血红蛋白量、红细胞分面宽度等指标。2.4.2相关生化指标的测定利用试剂盒（购自南京建成生物工程研究所），采用紫外分光光度法检测血清铁、肾组织铁、肾MDA、SOD、GSH-Px、8-OHDG以及总铁结合力，利用北京北化康泰临床试剂公司的试剂盒测量高密度脂蛋白和总胆固醇。血清铁蛋白和血清胰岛素采用酶联免疫吸附试验测量，由江苏卡尔文生物科技有限公司提供，所有操作过程均严格按照试剂盒说明书操作。计算公式：胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=（空腹血糖×空腹血清胰岛素）÷22.5；胰岛素敏感指数（HOMA-ISI）=1÷(空腹血糖×空腹血清胰岛素)；转铁蛋白饱和度=血清铁÷总铁结合力×100%2.5组织染色用4%多聚甲醛固定1周后，脱水石蜡包埋切片，切片作常规HE、PAS染色。分别在物镜为（×40）和（×100）下观察。2.6统计学分析所有数据采用SPSS18.0统计软件进行处理，采用单因素方差分析（One-wayANOVA）和重复测量方差分析，用（xSD）表示，显著性水平P<0.05，非常显著性水平为P<0.01。10 3结果3.1各组大鼠体重变化情况表1各组大鼠体重变化（xSD，n=8）CC组DC组DE组****体重开始550.67±7.07619.17±16.93614.50±11.37****一周末体重556.34±7.47623.64±10.01623.33±11.69****二周末体重563.83±7.33620.84±8.61625.17±6.35****三周末体重571.32±8.56615.74±10.68628.51±9.24****四周末体重584.13±12.36612.59±16.48634.52±13.91****▲五周末体重585.84±10.82610.71±10.85635.38±15.78**▲注：与CC组相比P﹤0.01；与DC组相比，P﹤0.05。实验5周后，各组大鼠体重出现不同的变化。经重复测量方差分析，不同时间测量的体重差异具有显著性（F=40.998，P<0.01），测量时间与组别有交互作用（F=4.175，P<0.01），不同组间差异具有显著性（P值均小于0.01）。表明运动可以有效的控制糖尿病大鼠体重的下降。3.2各组大鼠血常规变化情况表2各组大鼠部分血常规指标比较（xSD，n=8）CC组DC组DE组9**▲白细胞(WBC)（×10/L）7.38±0.519.90±1.268.07±1.19**▲▲血红蛋白浓度(Hb)g/L132.00±6.32114.57±7.21132.50±8.2412**▲红细胞(RBC)（×10/L）7.34±0.325.45±0.726.96±0.59平均红细胞体积**▲▲50.64±1.7854.45±2.1150.45±1.74(MCV)(fL)平均红细胞血红蛋白量**▲▲15.30±0.5816.73±0.8115.71±0.88（MCH）pg平均红细胞血红蛋白浓度302.00±7.97309.67±13.92303.50±11.95(MCHC)g/L9血小板(PLT)计数×10/L275.81±31.21279.01±75.49247.177±38.09*▲红细胞分面宽度（RDW）30.16±1.1133.16±1.5330.90±1.12***▲▲▲注：与CC组相比，P﹤0.05，P﹤0.01；与DC组相比，P﹤0.05，P﹤0.01。运动5周后，与CC组相比，DE组大鼠血常规指标略有下降，但无统计学意义，其他指标明显变化；DC组大鼠白细胞、Hb、RBC、RDW、MCV和MCH等指标均存在11 非常显著性差异，具有统计学意义(P﹤0.01)。DE组与DC组相比，在Hb、RBC和MCV均有非常显著性差异(P﹤0.01)，DE组白细胞、MCV和MCH有显著性差异(P﹤0.05)。血红蛋白浓度增加说明血红蛋白个数增加，进一步说明机体内铁的利用率增加。3.3组织形态学分析CC组为正常生长的肾脏细胞形态图，无病变，肾小球正常。DE组与CC组相比，肾小球体积轻微增大，肾小囊囊壁增厚，系膜基质轻度增生现象；肾小管出现少量脂肪空泡，管腔增大，肾间质和小动脉无明显病变。DC组与CC组相比，DC组大鼠肾小球的毛细血管球肥大，细胞数目增多，肾小球体积显著增大，同时系膜基质增生，基底膜增厚、透明变性，出现弥漫性增生；部分区域基底膜增厚明显，毛细血管腔变窄。肾小管基膜增厚、管腔萎缩、透明样变性；上皮细胞水肿，出现脂肪空泡和颗粒变性显著，肾间质和小动脉无明显病变。图1-3中表明，DC组表现出DN早期肾脏组织结构病变。经过5周运动，DE组与DC组相比，变化差异明显，表明有氧运动可以延缓DM肾脏的组织结构的病变。图1三组大鼠肾小球病理变化（HE，×40）5w实验后三组大鼠肾小球病理变化（HE，×40）。CC组为肾脏细胞形态图正常生,无病变；DE组肾小球体积轻微增大，肾小囊囊壁增厚（DE组箭头所指），系膜基质轻度增生现象；DC组肾小球体积明显增大，系膜细胞增生（DC组箭头所指），毛细血管球肥大。图2三组大鼠肾小球病理变化（PAS，×100）12 CC组未发现明显病变，肾小球正常；DE组肾小囊囊壁增厚（1号箭头所指），系膜基质轻度增生，基底膜增厚现象（2号箭头所指）；DC组肾小球的毛细血管球肥大，细胞数目增多，肾小球体积显著增大，肾小囊囊壁增厚（3号箭头所指），同时系膜基质增生，基底膜增厚、透明变性（4号箭头所指），出现弥漫性增生；部分区域基底膜增厚明显，毛细血管腔变窄（5号箭头所指）。图3三组大鼠肾小管病理变化（HE，×100）CC组肾小管细胞，出现微量脂肪空泡（CC组箭头所指）；DE组肾小管出现少量脂肪空泡（DE组箭头所指），管腔增大；DC组大鼠肾小管基膜增厚、管腔萎缩、透明样变性；上皮细胞水肿，出现大量脂肪空泡和颗粒变性显著（DC组箭头所指），肾间质和小动脉无明显病变。3.4各组大鼠血脂代谢指标比较情况表3各组大鼠血脂代谢指标比较（xSD，n=8）CC组DC组DE组高密度脂蛋白(mmol/L)2.44±0.212.08±0.24*2.51±0.22▲*▲总胆固醇(mmol/L)3.07±0.263.78±0.463.06±0.48*▲低密度脂蛋白(mmol/L)0.74±0.130.96±0.140.68±0.13*▲注：与CC组相比，P﹤0.05，与DC组相比，P﹤0.05。由表3所示，DC组与CC相比，DC组高密度胆固醇出现降低(P﹤0.05)，LDL和总胆固醇均均出现升高(P﹤0.05)；经过5周的运动干预，DE组与DC组大鼠相比，HDL显著增加(P﹤0.05)，同时，总胆固醇和LDL出现明显的降低(P﹤0.05)；DE组LDL和总胆固醇均低于CC组，说明有氧运动可改善T2DM的血脂成分，增加高密度脂蛋白，降低微血管、大血管病变的风险。3.5血糖代谢指标比较经过5周的运动干预，DC组与CC组大鼠相比，DC组在血糖、血清胰岛素、HOMA-IR等指标均出现显著性升高(P﹤0.01)，表明T2DM造模成功。DE与DC组相比，DE组13 血糖水平、血清胰岛素、胰岛素抵抗显著降低（P﹤0.01），同时胰岛素敏感指数增加(P﹤0.01)。表明有氧运动可以有效的控制T2DM的血糖，促进血液中胰岛素进入靶细胞，降低胰岛素抵抗，并增加机体胰岛素敏感性，即促进机体糖代谢平衡。表4各组大鼠血糖代谢指标比较（xSD，n=8）CC组DC组DE组**▲▲血糖(mmol/L)6.41±0.7115.21±0.757.01±0.94血清胰岛素***▲▲30.15±3.4247.25±5.3335.16±4.84（uIU/ml）胰岛素抵抗指数****▲▲8.59±0.4731.94±2.3910.95±0.73(HOMA-IR)胰岛素敏感指数****▲▲0.0052±0.000180.0014±0.000280.0041±0.00022(HOMA-ISI)***▲▲▲注：与CC组相比，P﹤0.05，P﹤0.01；与DC组相比，P﹤0.05，P﹤0.013.6各组大鼠铁代谢指标由表5可知，与CC组大鼠相比，DE组血清铁非常显著性增高，具有统计学意义(P﹤0.01)，而DC组无明显变化；与DC组比较，DE组血清铁显著性增加(P﹤0.01)。表明有氧运动促进T2DM机体中结合铁的增加。DC组与CC组相比，DC组血清蛋白与CC、DE组相比均出现显著性增加(P﹤0.01)。说明T2DM大鼠机体内铁负荷显著高于健康大鼠，而有氧运动可有效调整机体铁的代谢平衡，降低机体铁超载。表5各组大鼠铁代谢指标比较（xSD，n=8）CC组DC组DE组**▲▲血清铁（μmol/L19.82±2.7722.23±4.5534.19±4.56**▲▲血清铁蛋白（ng/ml）247.39±15.26396.82±30.41261.77±19.73肾组织铁*▲▲52.69±10.2769.47±18.1946.58±14.71(μmol/gprot)血清总铁结合能力58.62±3.5450.09±5.1357.60±12.51（μmol/L）***▲▲转铁蛋白饱度(%)33.87±4.6445.12±12.5360.62±9.79***▲▲▲注：与CC组相比，P﹤0.05，P﹤0.01；与DC组相比，P﹤0.05，P﹤0.01DE和CC组血清总铁结合能力非常接近，但不具有统计学意义。通过公式：转铁蛋白饱和度=血清铁÷总铁结合力×100%，计算出铁蛋白饱和度，与DC、CC组大鼠相比，DE组铁蛋白饱和度表现出非常显著性升高(P﹤0.01)，表明DE组大鼠转铁蛋白增加非常明显。通过5周的运动干预后，DC的肾组织铁与CC组相比，非常显著性升高(P﹤14 0.01)。在实验表明，T2DM大鼠肾脏中确实存在铁超载现象，运动干预可显著降低肾脏中铁水平，并使机体转铁蛋白的表达增加，调整机体的铁代谢平衡。3.7各组大鼠氧化指标比较表6各组大鼠氧化指标比较情况（xSD，n=8）CC组DC组DE组*▲肾MDA(nmol/mgprot)46.36±7.1064.37±9.3944.50±7.48*▲肾SOD(U/mgprot)71.86±8.8753.02±12.3076.97±9.65肾CAT（U/gprot)521.54±▲452.37±87.96576.35±84.4766.59肾谷胱甘肽过氧化物558.52±*▲453.76±104.41561.45±97.10酶（活力单位）71.79肾8-羟基脱氧鸟苷**▲▲73.73±7.52113.99±8.4676.29±8.21（8-OHdG）（ng/ml）***▲▲▲注：与CC组相比，P﹤0.05，P﹤0.01；与DC组相比，P﹤0.05，P﹤0.01。从表6可知，DC组与CC组比较，肾MDA、8-OHdG明显升高(P﹤0.05，P﹤0.01),表明糖尿大鼠肾脏氧化损伤存在；DE组与DC组比较，肾MDA，肾8-OHdG指标明显降低(P﹤0.05，P﹤0.01)。同时肾SOD、肾CAT、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化指标显著提高，均存在显著性差异(P﹤0.05)，表明有氧运动可以提高机体抗氧化系统能力，降低氧化应激的伤害。15 16 4分析与讨论4.1跑台运动对糖尿病大鼠血糖血脂和体重的影响本实验采用高糖高脂结合STZ诱导2型糖尿病模型，造模成功后，糖尿病大鼠采用普通饲料喂养，糖尿病大鼠均出现多食多饮和多尿现象，5周实验结束后，糖尿病安静组大鼠，体重明显下降，这一现象与T2DM患者临床表现相一致，主要是由于胰岛素功[82][83]能受损引起的能量消耗不平衡；而糖尿病运动组大鼠体重变化不大，Lee等研究发现中等强度有氧运动能够显著地减少肥胖和T2DM患者内脏脂肪，同时骨骼肌总量和肌[84]肉密度均显著提高，体重没有显著性变化。同样对大鼠进行8周中等强度的游泳发现，T2DM大鼠血脂、血糖，血清胰岛素以及HOMA-IR均接近正常对照组，与实验结果相似。在本实验中，糖尿病运动组大鼠血糖、血清胰岛素显著降低，且接近对照组；与糖尿病安静组相比，运动组HOMA-ISI非常显著性提高，同时HOMA-IR显著降低(P﹤0.01)；大鼠高密度脂蛋白明显增加，超过对照组水平。总胆固醇和低密度脂蛋白得到缓解。表明有氧运动可以用有效的控制T2DM的血糖、血脂，促进血液中胰岛素进入靶细胞，降低胰岛素抵抗，同时增加机体对胰岛素敏感性，即促进机体血液中糖的代谢平衡。T2DM患者肾脏长期处于高血糖环境中，导致肾小球毛细血管的通透性改变，脂质紊乱，加重肾小球硬化和小管间质损伤。滤过率升高，蛋白质滤出，最终形成蛋白尿，肾功能受损，长期作用下易引发肾衰竭。适度的有规律的有氧运动可以提高胰岛素敏感性，降低血糖血脂，延缓糖尿病的发展，对肾脏起到保护作用。4.2跑台运动对糖尿病大鼠肾脏组织形态的影响分析对肾组织进行HE和PAS染色后进行观察，从图1-3中可以观察到，糖尿病运动组（DE）大鼠肾组织小球体积轻微增大，肾小囊囊壁增厚，系膜基质轻度增生现象，肾小管出现少量脂肪空泡，管腔增大，肾间质和小动脉无明显病变；而糖尿病安静组（DC）大鼠出现DN早期症状，两组大鼠肾组织形态表现出明显的差异。[85]基底膜是一层很薄的网膜结构，由粘多糖和蛋白质构成。糖脂代谢紊乱，血糖浓度增加，导致晚期糖基化终末产物产生，造成糖尿病大鼠肾脏基底膜增厚，后期脂质代谢异常，高密度脂蛋白和总胆固醇等增高，血管内压增加，容易形成血栓。糖尿病性肾病属于微血管病变，高血压会加剧血管的损伤，引起尿中白蛋白增加。本研究中在糖尿17 病安静组大鼠，血糖和LDL、总胆固醇显著升高，同时肾小球膜基质增生，增厚、透明变性；毛细血管腔变窄。肾小管基膜增厚、管腔萎缩性；上皮细胞出现脂肪空泡和颗粒变性显著。糖尿病运动组大鼠，5周运动干预后，血糖和胰岛素抵抗指数明显降低，胰岛素敏感指数增加，同时HDL增加，减少糖脂异常对肾组织的损伤，在肾组织形态上，与糖尿病大鼠肾组织形态结构表现出明显性差异，说明在糖尿病早期阶段，进行适度的有氧运动，调控T2DM的糖脂代谢平衡的同时，能够积极地预防或延缓糖尿病患者肾组织的病变，降低白蛋白尿的出现，对防治糖尿病性肾病起到积极的保护作用。4.3跑台运动对糖尿病大鼠机体抗氧化系统的影响[86-90]大量的实验表明，氧化应激在糖尿病及其并发症的发病中发挥关键作用。所有[91,92]生物都有自己的对活性氧（ROS）的抗氧化体系。然而，抗氧化能力在病理条件下会减弱。铁是人体必需的微量元素。而过量的铁和高血糖相互作用下，经糖酵解产生的过氧化物，过氧化物将被转换成过氧化氢，其通过Fenton反应产生更多的活性氧，如羟[93]基自由基，这些超氧自由基反过来催化含铁蛋白释放铁离子，使机体游离铁增加，最终导致氧化应激的大规模扩增，引起细胞膜脂质过氧化和细胞损伤。铁和糖尿病的结合产生的活性氧，超过了人体清除自由基的能力。研究认为溶酶体破裂引起的ROS与近[12][94-96]端肾小管损害有关，研究发现大量的铁沉积在肾小管次级溶酶体内。而通过限制[97,98]铁的摄入和/或增加多酚的饮食，显示能够起到保护肾脏的效果,并改善了肾脏缺氧状态。丙二醛（MDA），脂质过氧化产物的稳定代谢产物，发现糖尿病肾组织中MDA[89]浓度大量增加。在实验中发现，在糖尿病大鼠的肾组织铁和MDA含量显著增加，同时，肾SOD、CAT、GSH-Px相对于对照组出现不同程度的下降，表明在糖尿病肾组织中有大量的ROS产生，糖尿病大鼠抗氧化能力显著下降。蛋白质，脂质和碳水化合物，在ROS作用下直接被氧化并造成DNA的损伤。在本实验中检测到在糖尿病安静组大鼠肾组织中8-OHdG水平与运动、对照组相比，非常显著性升高(P﹤0.01)。与我国学者殷松楼等研究结果相符，在2型糖尿病患者肾脏中大量的ROS产生，自身的抗氧化剂体[86,99,100]系减弱。相反，数据表明，在糖尿病运动组大鼠肾组织中，肾SOD、肾CAT和GSH-Px均显著性升高，而肾MDA和肾组织铁显著性下降；同时，发现糖尿病运动组大鼠抗氧化系统指标均高于空白对照组，肾组织铁和MDA也明显降低。适度有氧运动增加了肾脏的抗氧化能力，减少ROS的产生，减少了自由基的攻击，降低氧化应激的伤害，对肾功能起到保护作用。18 4.4跑台运动对糖尿病大鼠机体铁的影响实验结果表明，糖尿病运动组大鼠的肾组织铁低于正常对照组和糖尿病安静组，与糖尿病安静组相比，具有非常显著性差异；同时糖尿病运动组血红蛋白浓度，血清铁、转铁蛋白饱和度、血清铁蛋白均显著增加。实验表明，机体通过增加机体大量合成血清铁、转铁蛋白载体和血清铁蛋白等贮存铁蛋白，同时生成大量的红细胞，加强铁的利用率，降低肾脏中铁沉积，调整机体的铁代谢平衡。而其他研究表明，通过抗阻运动，对[101，102]全身的铁含量没有影响，增加骨骼肌而不降低缺铁大鼠的组织铁含量。这些研究表明,有氧运动导致血红蛋白水平增加，可能由于动员的组织铁增加,而阻力运动通过新陈代谢改善铁状态,如衰老红细胞的退化获取铁。说明运动影响铁在体内的重新分布，并加强对铁的回收，减少铁在肾脏中的沉积，降低ROS产生，在糖尿病性肾病的早期阶段起到防止肾损害的作用。[103][104]研究发现，铁调素和铁转运载体，如转铁蛋白受体1（TfR1），二价金属离[45]子转运体1（DMT1）以及铁转运蛋白1（FPN1），在小鼠和人类肾小管中都有表达。转铁蛋白受体有两种亚型—TfR1和TfR2，TfR1在多数细胞膜上均有表达，机体通过上[105][46,106]调TfR1来调节铁的摄取；而TfR2主要表达于肝脏。研究发现，TfR1在小鼠和人类近端小管细胞顶膜上均有表达，在肾小球滤液中结合Tf，可能参与肾小管对铁的摄２＋取。DMT1是非血红素的铁的重要蛋白分子，在还原酶的作用下将亚铁离子（Fe）进入十二指肠上皮细胞内，由DMT1转运进去细胞内，再有膜转运辅助蛋白（HP）转化3+为Fe，最后由铁转运蛋白1（FPN1）转出进入血液循环。而在实验中发现，在肾小管［107、45］内，DMT1、FPN1均出现大量表达,这两种蛋白的表达对维持细胞内铁平衡非常重要。一方面加强铁的重吸收，可防止尿液中的铁丢失，维持体内铁的代谢平衡；另一方面防止铁在肾脏中沉积，减少肾脏中游离铁的造成的氧化损伤。为了维持正常生理功［105］［108］能，TfR、FPN1、TRF和DMT1的表达受细胞内铁的含量影响。肾脏中铁沉积是引发糖尿病性肾病的以辅助因子，在偏酸性环境下（尿液pH<6.5），[109]铁从转铁蛋白中释放时大量的游离铁，游离铁通过催化羟自由基产生和脂质过氧化引起组织损伤和氧化应激。肾脏中游离铁和含铁分子能直接或间接损伤肾小管，如Fe2+[110]有细胞毒性作用，其对近端小管损伤作用尤为显著，机体内铁超载会增强细胞内氧化[111]应激反应，造成各器官功能损害，如肝脏、胰腺、大脑等。当体内铁超载时，尤其是2型糖尿病患者，在肾脏中出现严重的铁沉积，长期使肾小管暴露在游离铁和结合铁（如19 TRf）中，加上T2DM血糖代谢异常，造成氧化应激增强，最终引起肾脏损伤的发生。Hepcidin在机体铁代谢调节中起到核心作用。肝脏是hepcidin主要分泌、生产，并[112,113]调控转铁蛋白受体结合铁来稳定胞内铁，从而维持铁代谢的平衡，最近的研究表[114]明，肾脏起着铁转运中也有重要作用，血清中很大一部分的铁可由肾小球滤过，其中大部分的铁会被重吸收，每天身体只有0.8-1.5%的铁由尿液排出。同样hepcidin可在近[115]端小管被重吸收，尿液中hepcidin含量升高说明对其重吸收减少。其他学者在肾上皮细胞顶端细胞检测hepcidin，其中主要集中在髓袢升支粗段的皮[116][117,118]层和肾连接小管，hepcidin在近端小管被滤过和重吸收。正常生理条件下，轻度的炎性反应或氧化应激会促进hepcidin表达，上调铁转运蛋白的表达，加强肾小管细胞对铁的重吸收，并经多种途径将铁输送回血液循环中供机体再利用，减少铁超载诱发的肾损伤。在病理状态下，增强的炎症反应和氧化应激反应作用下，上调Hepcidin，影响DMT1,FPN1等代谢蛋白的表达，增加肾小管对铁的重吸收。细胞对铁的重吸收量远[94-96]远大于输出的能力，从而导致大量的铁沉积在肾小管内，诱发肾小管氧化损伤，引起细胞凋亡；大量铁沉积在肾小管间隙中，超过巨噬细胞自身的清理能力，导致肾小管[119]细胞坏死。[119]大运动量使hepcidinmRNA表达水平增高，Hepcidin可以控制铁转运蛋白的表[120]达，抑制铁的吸收。在本小组前期研究发现，通过游泳运动，铁在肝、脾、肾、心脏中的含量下降，在骨髓和血红蛋白合成增强；同时发现，适度运动增加转铁蛋白的表达，[121]检测到DMT1，FPN1表达增加。本研究对大鼠血常规检测发现，运动组与糖尿病安静组相比，运动组大鼠Hb浓度和RBC数量均出现升高，表明肾组织中铁的减少可能与血红蛋白合成的增加相关。适度的有氧运动对2型糖尿病肾组织hepcidinmRNA表达的影响机制尚不清晰，还需进一步探索。20 结论1跑台运动可有效的控制糖尿病大鼠体重的下降，显著降低血糖和血脂指标、胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，有效地缓解糖尿病病情。2跑台运动可以缓解糖尿病大鼠肾脏组织结构病变，延缓肾病病情发展。3跑台运动提高肾脏组织中的抗氧化酶，减少氧化应激损伤，延缓糖尿病性肾病症状的出现。跑台运动会通过增加机体铁循环，降低肾脏组织铁沉积，促进机体铁的重新分布和利用，减少对肾脏损害，从而延缓糖尿病性肾病的发生和发展。21 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附录附录1英文缩写英文全称中文全称DNDiabeticNephropathy糖尿病性肾病DMdiabetesmellitus糖尿病T2DMType2diabetesmellitus2型糖尿病LDLlowdensithlipoprotein低密度脂蛋白HDLHighdensitylipoprotein高密度脂蛋白SODsuperoxidedismutase超氧化物歧化酶GSH-Pxglutathioneperoxidase谷胱甘肽过氧化物酶CATcatalase过氧化氢酶MDAMalondialdehyde丙二醛8-OHDG8-hydroxy一2deoxyguanosine8-羟基脱氧鸟苷GSH-Pxglutathioneperoxidase谷胱甘肽过氧化物酶ROSReactiveOxygenSpecies活性氧类Hbhemoglobinconcentration血红蛋白浓度HOMA-IRinsulinresistanceindex胰岛素抵抗指数HOMA-ISIinsulinsensitivityindex胰岛素敏感指数STZstreptozotocin链脲霉素TRftransferrin转铁蛋白FBGfastingblood-glucose空腹血糖Sfserumferritin血清铁蛋白HepcidinHepcidin铁调速DMT1DivalentMetalTransporter1二价金属离子转运体1FPN1ferroportin1膜铁转运蛋白1RDWRedbloodcellsurfacewidth红细胞分面宽度33 34 附录2英文缩写英文全称中文全称WBChemameba白细胞RBCRedbloodcell红细胞MCVAverageredbloodcellvolume平均红细胞体积TheaverageamountofredbloodcellMCH平均红细胞血红蛋白量hemoglobinmeancorpuscularhemoglobinMCHC平均红细胞血红蛋白浓度concentrationPLTpltplateletscounts血小板计数CCcontrolgroup对照组/控制组DCDiabetescontrolgroup糖尿病对照组DEDiabetesexercisegroup，糖尿病运动组35 致谢时光如梭，三年的研究生生活即将结束，在论文即将付梓之际，首先感谢河北师范大学体育学院3年来对我的培养！感谢导师刘玉倩教授，感谢您对我学习和生活上的关心和帮助。本课题在选题及研究过程中得到刘玉倩老师的悉心指导。刘老师在我研究进程中为我指点迷津，帮助我开拓研究思路，精心点拨、热忱鼓励。刘老师一丝不苟的作风，严谨求实的态度，踏踏实实的精神，不仅授我以文，而且教我做人，虽历时三载，却给以终生受益无穷之道。对刘老师的感激之情是无法用言语表达的。三年来，我可能不是您最出色的学生，但您永远是我最尊敬的老师。在此我向您表示深切的谢意与祝福！感谢运动人体科学导师组的所有老师们对我的帮助和指导！真心的祝愿各位老师工作顺利，家庭幸福！感谢河北师范大学体育学院人体运动生物信息测评重点实验室所有的实验技术老师的帮助；同时感谢王金霞、王羽、张盼盼、张颖郡、彭多富、杨雯茜、郑宁等同学在动物训练及指标测定过程中的大力帮助，在此向你们表示诚挚的感谢！感谢父母家人在我求学生涯中给与我无微不至的关怀和照顾！最后再次感谢在校期间所有帮助过我的老师和同学们！谢谢你们！36 攻读学位期间取得的科研成果清单刊发署名文章名称发表刊物（出版社）刊物级别时间次序运动防治2型糖尿病的铁调现代预防医学2015中文核心1控机制研究进展运动防治糖尿病肾病的铁代廊坊师范学院学报（自然2015省刊1谢调控研究进展科学版）有氧运动对糖尿病肾病大鼠第13届华人运动生理与2014国际级1铁超载及氧化应激的影响体适能学者学会年会运动对糖尿病、肾病铁调素的中国体育保健康复工作2013国内会议1调控年会体内膜蛋白在有氧运动治疗2中国体育保健康复工作2013国内会议2型糖尿病中的作用年会河北师范大学体育学院运动防治糖尿病的铁代谢调第一届研究生论文报告2014校级1控研究进展会跑台运动对糖尿病大鼠肾脏河北师范大学研究生基2014.02-校级1铁代谢的影响金（201402024）2016.0437
