普罗布考对老年冠心病患者冠脉介入治疗术后对比剂肾病的预防保护作用

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分类号：R541.4学校代码：10062密级：学号：2015602879硕士学位论文MASTER’SDISSERTATION论文题目：普罗布考对老年冠心病患者冠脉介入治疗术后对比剂肾病的预防保护作用TITLEThepreventiveeffectsofprobucoloncontrastinducedacutekidneyinjuryinelderlyCHDpatientsundergoingpercutaneouscoronaryintervention一级学科：临床医学二级学科：内科学心血管病论文作者：索新祺导师：付乃宽教授天津医科大学研究生院二〇一八年五月 分类号：R541.4学校代码：10062密级：学号：2015602879学位类别：科学学位专业学位学科门类：医学硕士学位论文MASTER’SDISSERTATION论文题目：普罗布考对老年冠心病患者冠脉介入治疗术后对比剂肾病的预防保护作用TITLEThepreventiveeffectsofprobucoloncontrastinducedacutekidneyinjuryinelderlyCHDpatientsundergoingpercutaneouscoronaryintervention一级学科：临床医学二级学科：内科学心血管病论文作者：索新祺导师：付乃宽天津医科大学研究生院二〇一八年五月 学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下独立进行研宄工作取得的研宄成果。除了文中特别加以标注引用的内容和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研宄成果一同工作的同志，与我对本研宄所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：Ｉ朝破日期：年６月￥日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文，并编入有关数据库。保密，在年解密后适用本授权书。｜□本论文属于不保密ＣＺ。１“”（请在相对应的方框内打Ｖ）学位论文作者签名：塚複日期：年６月仏曰导师签名：日期：年＾月＾曰 天津医科大学硕士学位论文中文摘要目的：通过多中心、大样本量的随机对照研究探讨普罗布考对老年冠心病（Coronaryheartdisease，CHD）患者经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneouscoronaryintervention，PCI）术后对比剂诱导的急性肾损伤（Contrastinducedacutekidneyinjury，CIAKI）的预防保护作用，及其潜在的作用机制、用药相关安全性。方法：连续性入选接受PCI诊治的老年CHD患者（年龄>60岁）总共490例。入选患者均为2016年1月~2017年12月于天津市胸科医院、天津市泰达国际心血管病院、天津市第一中心医院、天津市第四中心医院的四个分中心的心血管病区住院患者。按照随机化原则分为两组：普罗布考组和对照组，普罗布考组242例，对照组248例。其中普罗布考组于介入治疗前1d至术后3d给予水化治疗的同时口服普罗布考500mg，每日两次；对照组于介入治疗术前、术后给予水化。收集两组患者的基本资料（比如年龄、性别、吸烟史、既往病史），并且记录两组患者住院期间基础用药情况、介入术中对比剂用量等资料。分别记录两组患者术前、术后72h的血尿素氮（bloodureanitrogen，BUN）、血清肌酐值（Serumcreatinine，Scr）、估算的肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR），超敏C-反应蛋白（Hypersensitivec-reactiveprotein，hs-CRP）、胱抑素C（CystatinC，CysC）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Neutrophilgelatinaseassociatedlipocalin，NGAL）、肿瘤坏死因子-α（Tumornecrosisfactor-alpha，TNF-α）、超氧化物歧化酶（Superoxidedismutase，SOD）、还原型谷胱甘肽（Glutathione，GSH）等因子的变化情况，最后记录两组患者CIAKI的发生率，同时观察患者住院及随访期间有无对普罗布考严重不良反应。结果：1.两组患者PCI术前基本资料、对比剂用量差异无统计学意义（P>0.05）。2.两组患者PCI术前血Scr、eGFR、BUN、hs-CRP、CysC、NGAL、TNF-α、SOD、GSH因子水平差异无统计学意义（P>0.05）。3.PCI术后72h，两组Scr水平均较术前升高，且对照组Scr水平高于普罗布考组，差异可见统计学意义（P<0.05）。I 天津医科大学硕士学位论文4.PCI术后72h与术前比较，两组患者的BUN、CysC、NGAL、SOD、GSH、hs-CRP、TNF-α水平较术前升高，差异可见统计学意义（P<0.05）。5.PCI术后72h，普罗布考组与对照组BUN、CysC、NGAL、SOD、GSH、hs-CRP水平比较，差异可见统计学意义（P<0.05）；但TNF-α水平比较无统计学意义（P>0.05）。6.PCI术后72h，两组患者eGFR均减低，且两组之间比较，差异有统计学意义（P<0.05）。7.PCI术后CIAKI总共发生45例，总发生率为9.1%；13例CIAKI发生在普罗布考组，计算其发生率为5.4%，32例CIAKI发生在对照组，计算其发生率为12.9%，两组发生率比较差异可见统计学意义（P<0.05）。结论：1.PCI术后CIAKI的发生可能与氧化应激、炎性反应有关。2.对于拟行择期PCI手术的老年CHD患者，围术期内加用普罗布考起到减少CIAKI发生的作用。3.普罗布考预防CIAKI的机制可能与其改善肾功能、减轻氧化应激、抑制炎性作用相关。4.普罗布考用药期间未见明显不良反应。关键词：对比剂肾损伤普罗布考老年冠心病机制预防II 天津医科大学硕士学位论文AbstractObjective：Toinvestigatethepreventiveeffectsofprobucoloncontrastinducedacutekidneyinjury(CIAKI)afterpercutaneouscoronaryintervention(PCI)inelderlypatientswithcoronaryheartdisease(CHD)throughamulti-center,large-samplerandomizedcontrolledtrial,anditspotentialmechanismandthedrug-relatedsafety.Method:Atotalof490elderlypatientswithCHD(age>60years)undergoingPCIwereconsecutivelyrolled.ThepatientswereselectedfromJanuary2016toDecember2017intheDepartmentofCardiologyofTianjinChestHospital,TianjinTEDAInternationalCardiovascularHospital,TianjinFirstCentralHospital,TianjinFourthCentralHospital.Randomlydividedallpatientsintotwogroups:probucolgroupandcontrolgroup,242casesintheprobucolgroup,and248casesinthecontrolgroup.Probucolgroupwasgivenoralprobucol500mgtwiceadayfrom1daybeforeto3daysafteroperation.Thecontrolgroupreceivedhydrationonly.Thebasicdata(suchasage,sex,smokinghistoryandpastmedicalhistory)werecollected,andthebasicmedicationduringhospitalizationandthecontrastagentdosagewererecorded.Theserumlevelsofbloodureanitrogen(BUN),serumcreatinine(Scr),estimatedglomerularfiltrationrate(eGFR),hypersensitiveC-reactiveprotein(hs-CRP)andcystatinC(CysC),neutrophilgelatinaseassociatedlipocalin(NGAL),tumornecrosisfactor-alpha(TNF-α),superoxidedismutase(SOD),glutathione(GSH)wererecordedbeforeand72hoursafteroperationintwogroups.TheincidenceofCIAKIwascalculatedinbothgroups,andseriousadversereactionofprobucolduringhospitalizationandfollow-upwereobserved.Result：1.TherewasnosignificantdifferenceinthebasicdataandcontrastmediumdosagebetweentwogroupsbeforePCI(P>0.05).2.TherewasnosignificantdifferenceinserumScr,eGFR,BUN,hs-CRP,CysC,NGAL,TNF-α,SODandGSHlevelsbeforePCIbetweenthetwogroups(P>0.05).3.ThelevelofScrinthetwogroupswashigherthanthatbeforeoperation.TheIII 天津医科大学硕士学位论文levelofScrinthecontrolgroupwassignificantlyhigherthanthatintheprobucolgroup.Thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).4.Comparedwithpreoperative72hafterPCI,thelevelsofBUN,CysC,NGAL,SOD,GSH,hs-CRPandTNF-αinthetwogroupswerehigherthanbeforeoperation,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).5.ThelevelsofBUN,CysC,NGAL,SOD,GSHandhs-CRPinprobucolgroupandcontrolgroupat72hafterPCIwerestatisticallysignificant(P<0.05),however,therewasnosignificantdifferenceinTNF-αlevels(P>0.05).6.At72hafterPCI,theeGFRlevelsinbothgroupswerelowerthanthosebeforeoperation,andthedifferenceswerestatisticallysignificant(P<0.05).7.Atotalof45casesofCIAKIoccurredafterPCI,withatotalincidenceof9.1%;13casesofCIAKIoccurredintheprobucolgroup,theincidencewas5.4%,32casesofCIAKIoccurredinthecontrolgroup,andtheincidencewas12.9%.Therewasastatisticallysignificantdifferenceintheincidenceofthetwogroups(P<0.05).Conclusion:1.TheoccurrenceofCIAKImayberelatedtooxidativestressandinflammatoryreaction.2.ForelderlyCHDpatientsundergoingelectivePCI,theadditionofprobucolcanreducetheincidenceofCIAKI.3.Probucolhasaprotectiveeffectonrenalfunction,whichmayberelatedtoitsanti-oxidativeandanti-inflammatoryeffects.4.Noobviousadversereactionswereobservedduringthemedication.Keywords：ContrastagentKidneyinjuryProbucolOlderCoronaryheartdiseaseMechanismPreventionIV 天津医科大学硕士学位论文目录中文摘要……………………………………………………………………………ⅠAbstract……………………………………………………………………………Ⅲ缩略语/符号说明…………………………………………………………………Ⅶ前言…………………………………………………………………………………1研究现状、成果…………………………………………………………………1研究目的、方法…………………………………………………………………3普罗布考对老年冠心病患者冠脉介入治疗术后对比剂肾病的预防保护作用…41.1对象和方法…………………………………………………………………41.1.1研究对象………………………………………………………………41.1.2分组及治疗方法………………………………………………………41.1.3收集基线临床资料……………………………………………………51.1.4测定观测指标………………………………………………………51.1.5PCI治疗操作流程简介………………………………………………61.1.6药物安全性监测……………………………………………………61.1.7相关定义……………………………………………………………61.1.8统计学方法……………………………………………………………61.2结果…………………………………………………………………………71.2.1两组患者PCI术前基线资料情况…………………………………71.2.2两组患者PCI术前及术后肾功能指标变化情况对比……………81.2.3两组患者PCI术前及术后氧化应激因子水平对比………………121.2.4两组患者PCI术前及术后炎性因子水平对比……………………141.2.5两组CIAKI发生情况对比…………………………………………151.2.6相关不良反应记录情况………………………………………………161.2.7CIAKI组与非CIAKI组临床资料特点对比…………………………161.2.8二项多因素Logistic回归分析…………………………………………171.3讨论…………………………………………………………………………181.3.1CIAKI的高危因素………………………………………………………181.3.2老年冠心病患者与CIAKI………………………………………………181.3.3CIAKI的发病机制………………………………………………………19V 天津医科大学硕士学位论文1.3.4普罗布考对CIAKI的预防保护作用…………………………………23结论…………………………………………………………………………………24参考文献……………………………………………………………………………25发表论文和参加科研情况说明……………………………………………………29综述…………………………………………………………………………………30对比剂诱导急性肾损伤的研究……………………………………………30综述参考文献………………………………………………………………34致谢…………………………………………………………………………………36个人简历……………………………………………………………………………37VI 天津医科大学硕士学位论文缩略语/符号说明英文缩写英文全称中文全称CHDCoronaryheartdisease冠状动脉粥样硬化性心脏病CIAKIContrastinducedacutekidneyinjury对比剂诱导的急性肾损伤PCIPercutaneouscoronaryintervention经皮冠状动脉介入治疗eGFRestimatedglomerularfiltrationrate估算的肾小球滤过率ScrSerumcreatinine血清肌酐BUNBloodureanitrogen血尿素氮SODSuperoxidedismutase超氧化物歧化酶GSHGlutathione还原型谷胱甘肽TNF-αTumornecrosisfactor-alpha肿瘤坏死因子-αNGALNeutrophilgelatinaseassociated中性粒细胞明胶酶相关脂质运lipocalin载蛋白CysCCystatinC胱抑素Chs-CRPHypersensitivec-reactiveprotein超敏C-反应蛋白IABPIntra-aorticballoonpump主动脉内球囊反搏ASAtherosclerosis动脉粥样硬化LVEFLeftventricularejectionfraction左心室射血分数CCBCalciumchannelblocker钙离子拮抗剂ARBAngiotensinreceptorinhibitor血管紧张素受体拮抗剂ACEIAngiotensinconvertingenzyme血管紧张素转换酶抑制剂inhibitorBMIBodymassindex体重指数TCTotalcholesterol总胆固醇TGTriglyceride甘油三酯LDL-cLowdensitylipoproteincholesterin低密度脂蛋白胆固醇HDL-cHigh-densitylipoproteincholesterin高密度脂蛋白胆固醇PLTBloodplatelet血小板RBCRedbloodcell红细胞CKDChronickidneydiseases慢性肾脏病VII 天津医科大学硕士学位论文ROSReactiveoxidespecies氧自由基EPCsEndothelialprogenitorcells内皮祖细胞MMP9Matrixmetalloproteinase基质金属蛋白酶MACEMajoradversecardiovascular主要心血管不良事件eventsGSH-PxGlutathionperoxidase谷胱甘肽过氧化物酶UAUnstableangina不稳定性心绞痛MADMalondialdehyde丙二醛ACSAcutecoronarysyndrome急性冠脉综合征CMContrastmedium对比剂IL-6Interleukin-6白细胞介素-6HbHemoglobin血红蛋白VIII 天津医科大学硕士学位论文前言研究现状、成果近年来社会整体医疗卫生事业的飞速发展，人们的生活水准要求不断变高，不益于身体健康的生活方式逐渐成为一种趋势，促使冠心病的发病率随之增加。随着经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneouscoronaryintervention，PCI）、增强CT检查等影像手段的快速普及应用，对比剂在心血管科室和放射科室的应用愈来愈多。在全球人口老龄化增长和多种并发症发病率增高的情况下，对比剂诱导的急性肾损伤（Contrastinducedacutekidneyinjury，CIAKI）发生率也在日益增加。最初于20世纪50年代，含碘的对比剂开始作为药物应用于临床，对其研究尚浅，随后，CIAKI被人们逐渐认识[1]。目前临床上对于CIAKI尚无统一的诊断标准，暂根据欧洲泌尿生殖放射学会定义为：除外其他影响肾功能的因素，在血管内应用对比剂后48h~72h肾功能发生急剧恶化，测定血清肌酐值（Serumcreatinine，Scr）水平升高>0.5mg/dL（44.2μmol/L）或者比其原有基础值升高>25%[2]。由对比剂引起的急性肾功能衰竭，其发生率仅低于再灌注性肾损伤和毒性药物引起的肾衰竭，位居于第三位[3]。CIAKI的危害性很大，特别是合并基础肾功能不全的病人，有诱发其发生急性肾功能衰竭的可能，而且增加患者经济负担、延长了住院周期，甚至在一定程度上增加了主要心血管不良事件（Majoradversecardiovascularevents，MACE）和不良预后结果，因此应该引起临床工作者的关注。在一般人群中，CIAKI的发病率约为2%~5%，但如果同时存在其他危险因素时，其发病率可高至30%[4]。目前较肯定的主要危险因素，如：慢性肾脏病（Chronickidneydisease，CKD）、高龄、围手术期低血压、主动脉内球囊反搏（Intra-aorticballoonpump，IABP）的应用、贫血、糖尿病、心功能不全等[5]。然而这些危险因素有呈指数增加的效应，患者自身具备的危险因素愈多，其发生CIAKI的风险也愈高。其中，高龄已被普遍认为是CIAKI发生的一个重要因素。随着年龄的不断增长，多数合并有高血压、动脉硬化，其血管脆性增加，血管内皮功能下降，最终导致血管收缩舒张功能降低以及血管的修复能力受损，这些因素综合起来使得老年人群更易发生CIAKI[6]。至今虽有很多专家学者专注于CIAKI的研究，但基于其复杂的发病机制，1 天津医科大学硕士学位论文未能完全阐明，目前针对CIAKI的治疗手段十分棘手，只能侧重于预防方面，因此有很多学者提出了CIAKI的风险评分系统，经过风险评分计算对患者进行分层，提前辨识高风险患者。在我国，目前有适合老年人群的CIAKI危险评分系统（C[7]2R4E2A2T2M2E3A2D3评分系统）和普通人群的CIAKI危险评分系统（H[8]2C2R3E3A2T3M3E2A2D3L1评分系统）。在国外，也有经典的Mehran评分系统[9]、Bartholomew评分系统[10]。在临床工作中，有效的应用危险评分系统，于应用对比剂前采取一定的措施可以减少CIAKI的发生。普罗布考（Probucol），初期于上个世纪70年代产生于美国，发挥降低血脂的作用。随着对其分子生物学及药理特性的不断深入研究，还发现有防止动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）、抗氧化应激减少氧自由基、抗炎、改善内皮细胞功能的作用。前期有报道，应用普罗布考可以显著降低尿中脂质过氧化物的产生，而脂质过氧化物的减少量与肾功能损害减轻之间有明显的相关性[11]。赵凯等[12]选取163例拟行择期PCI治疗的老年不稳定性心绞痛（Unstableangina，UA）患者，分成普罗布考治疗组（n=82例）和对照组（n=81例），发现术后普罗布考治疗组有3例发生CIAKI，对照组有12例发生CIAKI，两组CIAKI的发病率结果对比差异可见统计学意义（3.66%vs14.81%，P<0.05）。高巧营等[13]制备合并有糖尿病的对比剂肾病大鼠模型，研究结果表明普罗布考组各项反映肾功能及肾指数的指标均低于模型组，提示普罗布考可以改善CIAKI大鼠的肾功能。潘洪涛等[14]连续入选行冠脉造影手术的急性冠脉综合征（Acutecoronarysyndrome，ACS）患者，对照组予以常规诊治，普罗布考组在常规诊治基础上口服普罗布考，经研究发现PCI术后血Scr、尿微量白蛋白均显著低于对照组，结果表明围术期内应用普罗布考将会对PCI术后血Scr升高及尿微量白蛋白的改善起到一定作用。龚淼[15]等建立肾脏缺血再灌注损伤小鼠模型，切片染色结果显示模型组小鼠肾小管组织结构严重破坏，间质可见炎性细胞，而普罗布考组肾组织结构完整，肾小管管腔正常，发现普罗布考可以通过激活细胞内抗氧化酶类活性发挥抗氧化作用，从而起到保护肾组织的作用。上述研究结果均表明，普罗布考对于CIAKI的发生有一定的预防保护作用。本临床研究较前相比，选取了更多受试患者，进一步通过多中心、大样本量的随机对照研究，在静脉水化治疗的基础上，探讨对于行PCI的老年CHD患者应用普罗布考预防CIAKI的作用，及其可能的作用机制、用药安全性观察，为医务工作者提供更多有力的证据。2 天津医科大学硕士学位论文研究目的、方法本研究旨在：（1）大样本量的随机对照研究拟行PCI术的老年CHD患者，围术期给予水化治疗联合口服普罗布考及仅用水化治疗，通过比较患者术前、PCI术后Scr、BUN、CysC、NGAL、eGFR等反映肾功能水平因子变化情况及CIAKI的发生率，探讨普罗布考是否能够降低与介入治疗相关CIAKI的发生；（2）通过比较两组患者术前、PCI术后血清SOD、GSH、hs-CRP、TNF-α反映氧化应激因子、炎性因子水平的指标情况，探讨普罗布考预防CIAKI的可能作用机制。本研究将四个分中心连续入选的490例病例资料，根据随机数字表法随机分成两组：普罗布考组和对照组。（1）收集两组患者基线临床资料，比如年龄、性别、身高、体重、既往病史等。两组患者均于术前测定血常规、血脂全项、肝肾功能等血指标，计算肾小球滤过率。（2）所有患者入院时检查心脏彩色多普勒超声，评估基础心功能情况。（3）根据心脏彩色多普勒超声检查结果，两组患者均于术前及术后予以静脉等渗生理盐水进行水化。（4）普罗布考组：于PCI治疗前1d至术后3d给予水化治疗的同时口服普罗布考500mg，每日两次；对照组：术前、术后仅给予水化治疗。（5）PCI术后72h分别测定两组患者肾功能、相关氧化应激因子及炎性因子指标，再次计算术后肾小球滤过率值。（6）记录两组患者PCI治疗前后测定的指标的变化，分析普罗布考是否对于PCI术后CIAKI的发生具有保护作用。（7）术后进行3个月的随访，记录住院及随访期间患者不良反应情况。3 天津医科大学硕士学位论文对象和方法普罗布考对老年冠心病患者冠脉介入治疗术后对比剂肾病的预防保护作用1.1对象和方法1.1.1研究对象连续性入选接受PCI诊治的老年CHD患者（年龄>60岁）总共490例。入选患者均为2016年1月~2017年12月于天津市胸科医院、天津市泰达国际心血管病院、天津市第一中心医院、天津市第四中心医院的四个分中心的心血管病区住院患者。按照随机数字表法将入选的患者分为两组：普罗布考组和对照组，其中普罗布考组242例，男138例，女104例，年龄60~85（68.10±5.80）岁；对照组248例，男142例，女106例，年龄60~87（69.06±5.92）岁。入组标准:（1）符合冠心病的诊断且年龄超过60岁；（2）有明确行PCI治疗的指征；（3）行PCI术前1周无口服普罗布考药物史。排除标准:（1）既往有对比剂、普罗布考过敏史；（2）入院前两周接触大剂量对比剂；（3）近1周内接受普罗布考药物治疗；（4）依病情需行急诊PCI治疗；（5）急性肾功能衰竭或慢性肾脏病终末期，eGFR<30ml/(min·1.73m2)；（6）近期应用肾脏毒性药物史；（7）甲状腺功能严重异常；（8）严重心力衰竭（LVEF<30%），心源性休克；（9）患有恶性肿瘤疾病；（10）重度贫血或活动性内脏出血；（11）患有活动性肝病，严重肝功能损害者；（12）感染性疾病。1.1.2分组及治疗方法（1）按照入选的次序将入选对象对应的数字表中的相应数字（奇数为普罗4 天津医科大学硕士学位论文对象和方法布考组，偶数则为对照组），分为普罗布考组242例和对照组248例。专门指定一名课题研究生负责随机分组和记录，参与研究人员和患者均未知分组情况及干预措施。普罗布考组：于介入治疗前1d至术后3d给予水化治疗的同时口服普罗布考（商品名：之乐，规格：125mg，生产厂家：齐鲁制药有限公司）500mg，每日两次。对照组：常规予以静脉水化治疗。两组患者均于PCI术前、术后6h~12h按照1ml·kg-1·h-1静脉输注等渗盐溶液充分水化，若患者存在心功能不全的临床表现，或者经超声心动图检查发现LVEF<45%，则将水化速度减至0.5ml·kg-1·h-1。水化和普罗布考给药由护士执行，所有患者均未接受抗氧化剂强化汀类药物或N-乙酰半胱氨酸治疗。本研究通过天津市胸科医院伦理委员会审查。（2）所有的入选患者于术前口服负荷剂量的抗血小板药物。行PCI术后长期口服双联抗血小板药物，依照患者情况决定具体服用时间（一般为1年）。于术后3d~7d予以4000U低分子肝素皮下注射，每日两次。同时住院医师结合患者病情参照CHD诊治相关指南，应用钙离子拮抗剂（Calciumchannelblocker，CCB）、β受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（Angiotensinreceptorinhibitor，ARB）、利尿剂等药物。入选的所有患者都应用等渗性对比剂碘克沙醇。1.1.3收集基线临床资料收集所有入选患者的年龄、性别、身高、体重，并且计算体重指数（Bodymassindex，BMI），BMI=体重(kg)/身高2(m)。详细问诊患者的既往病史、吸烟史等。记录患者住院期间常规用药情况、术中对比剂用量。PCI术前空腹状态于上肢肘静脉处抽取静脉血，由各分中心化验室化验，结果回报后记录血常规、血脂全项、肝肾功能等血指标，如总胆固醇（Totalcholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、血小板（Bloodplatelet，PLT）、血红蛋白（Hemoglobin，Hb）、红细胞（Redbloodcell，RBC）等。1.1.4测定观测指标留取所有患者术前空腹静脉血，于各分中心化验室测定Scr、BUN、CysC、hs-CRP水平，计算eGFR；在四个分中心采用统一厂家制造的ELISA试剂盒测定血NGAL、TNF-α、SOD、GSH水平。PCI术后72h再次抽取空腹静脉血，以5 天津医科大学硕士学位论文对象和方法同样的方法检测血Scr、BUN、CysC、hs-CRP、NGAL、TNF-α、SOD、GSH水平，计算术后eGFR水平。1.1.5PCI治疗操作流程简介术前向患者及监护人充分告知手术相关操作流程、手术风险。行Allen试验明确手术入径为桡动脉或股动脉，进行手术区域消毒。以Seldinger法穿刺动脉，送入造影导管，向体内注射对比剂，行左、右冠状动脉造影，采取多个体位投照进行图像采集。术者观察冠脉血管病变情况，一般在血管直径大于2mm的大血管中，若管腔狭窄超过75%，可以考虑行PCI治疗。向患者及监护人说明并征得同意后，经指引导管、导丝对病变处行球囊预扩张，观察狭窄缩小程度及内膜有无撕裂，选择与狭窄病变吻合的支架送至狭窄处后进行释放，观察远端血流情况。若造影显示仍遗留部分狭窄，可继续予以球囊后扩张处理。达到满意后结束全部手术过程可返回病房。所有患者术中使用的器械耗材均经过国家认证标准，各个医院统一采购。1.1.6药物安全性监测对所有患者术后进行3个月的随访，观察有无普罗布考的不良反应事件发生，如胃肠道不适，头痛、头晕，知觉异常，失眠、耳鸣，Q-T间期延长，室性心动过速，血小板减少等。1.1.7相关定义（1）CIAKI：根据欧洲泌尿生殖放射学会定义：除外其他肾功能的影响因素，在血管内应用对比剂后48h~72h肾功能发生急剧恶化，血清Scr水平升高>0.5mg/dL（44.2μmol/L）或者比原有基础值升高>25%。（2）贫血：根据WHO诊断标准：成年男性Hb<120g/L，成年女性Hb<110g/L。（3）eGFR根据Cockcroft-Gault公式计算：eGFR（男性）=（140年龄）体重（kg）88.472Scr(μmol/L)；eGFR（女性）=（140年龄）体重（kg）88.472Scr(μmol/L)0.85。1.1.8统计学方法由我中心录取收集到的数据资料，采用SPSS20.0进行统计分析。计量资料表示为均数±标准差（x±s）。两组间比较用独立样本t检验，治疗前、后比较用配对样本t检验。计数资料表示为例（%），两组间比较用2检验，当不适合用2检验时采取Fisher确切概率法。本研究中规定P<0.05为差异有统计学意义。6 天津医科大学硕士学位论文结果1.2结果1.2.1两组患者PCI术前基线资料情况（1）两组患者人口学、既往病史情况比较，无显著性差异（P>0.05），见表1。表1两组患者人口学、既往病史情况比较人口资料比较普罗布考组对照组t或2P年龄(岁)68.10±5.8069.06±5.92-1.8080.071男性例(%)138(57.0)142(57.2)0.0030.958吸烟史例(%)114(47.1)120(48.4)0.0800.777BMI(kg/m2)25.15±4.0924.71±3.951.2200.223糖尿病例(%)67(27.7)60(24.2)0.7780.378高血压例(%)137(56.6)154(62.1)1.5280.216贫血例(%)67(23.6)61(24.6)0.6060.436CKD例(%)17(57.0)13(57.0)0.6770.410（2）两组患者入院时基本化验指标比较，差异未见统计学意义（P>0.05），见表2。7 天津医科大学硕士学位论文结果表2两组患者基本化验指标比较化验指标普罗布考组对照组t或2PRBC计数(×1012/L)4.26±0.714.30±0.69-0.6530.514PLT计数(×109/L)211.22±58.62203.06±54.471.5970.111Hb(g/L)132.87±15.10134.09±14.32-0.9190.359TG(mmol/L)1.77±0.451.74±0.450.8590.391TC(mmol/L)4.48±0.754.47±0.760.1610.872HDL-c(mmol/L)1.04±1.101.05±1.00-1.2910.197LDL-c(mmol/L)2.72±0.662.71±0.710.1710.864（3）两组患者用药情况比较，差异未见统计学意义（P>0.05），见表3。表3两组患者用药情况比较基本用药普罗布考组对照组t或2PACEI/ARB例(%)127(52.5)127(51.2)0.0790.779β受体拮抗剂例(%)165(68.2)173(69.8)0.1420.706CCB例(%)47(19.4)60(24.2)1.6340.201CM用量(mL)197.36±34.01193.47±30.251.3380.182水化量(mL)1160.49±221.721159.03±274.480.0640.9491.2.2两组患者PCI术前、术后肾功能指标变化情况对比（1）两组患者PCI术前血Scr、BUN、CysC、NGAL、eGFR比较，差异未见统计学意义（P>0.05），见表4-8，图1-5。8 天津医科大学硕士学位论文结果（2）PCI术后72h，两组Scr水平均比术前升高，差异有统计学意义（P<0.05）；且普罗布考组及对照组的Scr水平比较，差异可见统计学意义（P<0.05），见表4，图1。（3）PCI术后72h与术前比较，两组患者的BUN、CysC、NGAL水平较术前升高，差异可见统计学意义（P<0.05）；普罗布考组及对照组BUN、CysC、NGAL水平比较，差异可见统计学意义（P<0.05），见表5-7，图2-4。（4）PCI术后72h，两组患者的eGFR水平均较术前减低，且对照组eGFR水平明显低于普罗布考组，差异可见统计学意义（P<0.05），见表8，图5。表4两组患者PCI术前与术后72hScr水平比较Scr(μmol/L)组别ntP术前术后72h普罗布考组24274.01±16.6078.58±17.81-10.5070.000对照组24873.63±13.7285.40±16.25-26.8520.000t0.273-4.430P0.7850.0009 天津医科大学硕士学位论文结果表5两组患者PCI术前与术后72hBUN水平比较BUN(mmol/L)组别ntP术前术后72h普罗布考组2425.53±0.935.71±0.91-10.4700.000对照组2485.56±0.926.19±1.17-12.9220.000t-0.329-5.061P0.7420.000表6两组患者PCI术前与术后72hCysC水平比较CysC(mg/L)组别ntP术前术后72h普罗布考组2421.01±0.231.06±0.24-9.2020.000对照组2481.00±0.221.16±0.27-11.5500.000t0.273-4.281P0.7850.00010 天津医科大学硕士学位论文结果表7两组患者PCI术前与术后72hNGAL水平比较NGAL(U/mL)组别ntP术前术后72h普罗布考组24222.69±8.1125.78±7.91-15.4130.000对照组24823.28±8.9734.09±7.67-26.7340.000t-0.772-11.809P0.4400.00011 天津医科大学硕士学位论文结果表8两组患者PCI术前与术后72heGFR水平比较eGFR(ml/(min·1.73m2))组别ntP术前术后72h普罗布考组24280.90±27.1976.41±26.0210.4190.000对照组24876.32±25.6065.84±22.0223.6330.000t1.9204.855P0.0550.0001.2.3两组患者PCI术前及术后氧化应激因子水平对比（1）两组患者PCI术前血SOD、GSH因子水平对比无显著性差异（P>0.05），见表9-10，图6-7。（2）PCI术后72h，两组患者的SOD、GSH水平比术前升高，差异可见统计学意义（P<0.05）；普罗布考组与对照组SOD、GSH水平较对比，差异可见统计学意义（P<0.05），见表9-10，图6-7。12 天津医科大学硕士学位论文结果表9两组患者PCI术前与术后72hSOD水平比较SOD(U/mL)组别ntP术前术后72h普罗布考组24255.99±8.1167.60±9.14-36.5330.000对照组24856.87±7.6957.91±7.96-9.3690.000t-1.23712.524P0.2170.000表10两组患者PCI术前与术后72hGSH水平比较GSH(U/mL)组别ntP术前术后72h普罗布考组2423.70±0.824.60±0.87-22.6220.000对照组2483.71±0.813.97±0.82-18.6410.000t-0.1568.250P0.8760.00013 天津医科大学硕士学位论文结果1.2.4两组患者PCI术前及术后炎性因子水平对比（1）两组患者PCI术前血hs-CRP、TNF-α因子水平比较，差异未见统计学意义（P>0.05），见表11-12，图8-9。（2）PCI术后72h与术前比较，两组患者的hs-CRP水平较术前明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）；普罗布考组与对照组hs-CRP水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表11，图8。（3）PCI术后72h与术前比较，两组患者的TNF-α水平较术前升高，差异可见统计学意义（P<0.05）；普罗布考组与对照组TNF-α水平对比，差异无统计学意义（P>0.05），见表12，图9。表11两组患者PCI术前与术后72hhs-CRP水平比较hs-CRP(mg/L)组别ntP术前术后72h普罗布考组2424.78±1.5910.04±3.44-37.2920.000对照组2484.67±1.7511.36±4.18-27.0580.000t0.648-3.807P0.5170.00014 天津医科大学硕士学位论文结果表12两组患者PCI术前与术后72hTNF-α水平比较TNF-α(U/mL)组别ntP术前术后72h普罗布考组24221.16±8.0021.53±7.89-12.0520.000对照组24821.91±8.1722.37±8.12-7.7190.000t-1.034-1.157P0.3010.2481.2.5两组CIAKI发生情况对比对于CIAKI发生情况的统计结果表明，CIAKI总共发生45例，总发生率为15 天津医科大学硕士学位论文结果9.1%；其中普罗布考组发生13例，发生率为5.4%，对照组发生32例，发生率为12.9%，两组比较差异有统计学意义（2=8.330，P=0.004），见表13。表13两组患者CIAKI发生情况比较组别发生CIAKI例(%)未发生CIAKI例(%)合计(%)普罗布考组13(5.4)229(94.6)242(100)对照组32(12.9)216(87.1)248(100)合计(%)45(9.1)445(90.9)1.2.6相关不良反应记录情况对所有患者术后进行3个月的随访，无普罗布考相关不良反应事件发生，如胃肠道不适，头痛、头晕，知觉异常，失眠、耳鸣，Q-T间期延长，室性心动过速，血小板减少等。1.2.7CIAKI组与非CIAKI组临床资料特点对比发生CIAKI组与非CIAKI组资料对比发现，对比剂用量是一个重要的影响因素，但在年龄方面对比不明显，这可能与目前本研究纳入的患者样本量有关，见表14。表14CIAKI组与非CIAKI组临床资料特点对比变量CIAKI组非CIAKI组P年龄(岁)69.16±5.2668.53±5.940.494CM用量(ml)178.22±16.59139.44±17.850.000术后72hScr(μmol/L)94.22±19.6680.80±16.640.000术后72h59.52±17.2272.23±24.980.001eGFR(ml/(min·1.73m2))普罗布考是(%)13(28.9)229(51.5)0.004否(%)32(71.1)216(48.5)16 天津医科大学硕士学位论文结果1.2.8二项多因素Logistic回归分析以可能影响CIAKI的因素为协变量，CIAKI的发生与否为因变量，进行二项回归分析后发现普罗布考是CIAKI的保护因素（OR=0.387，95%CI0.198~0.759，P=0.006）。见表15。表15二项多因素Logistic回归分析变量BSEWalsP值OR值95%CI糖尿病1.8271.1392.5730.1096.2140.264~1.136高血压1.3330.7523.1400.0763.2910.568~1.999吸烟史0.0700.3230.0470.8281.0730.570~2.020CM量0.0000.0050.0000.9881.0000.990~1.010CKD0.3760.5640.4450.5051.4570.482~4.404普罗布考-0.9480.3437.6490.0060.3870.198~0.759常量2.4791.3713.2680.07111.92717 天津医科大学硕士学位论文讨论1.3讨论伴随着国家现代经济、科技、文化的快速发展，人们对生活水平的要求逐步提高，老龄化社会的到来，冠心病的发病率也在日益增高，目前冠脉造影和PCI治疗已成为确诊、治疗冠心病的主要手段之一，随之对比剂的应用愈来愈多，与之对应的，CIAKI的发生率明显增长。但是CIAKI的临床表现不一，从无任何症状、短暂性肾功能不全，到少尿、需要持续血液透析甚至严重的肾功能衰竭需行肾移植手术都可出现。因患者的临床表现的差异性较大，大多数CIAKI发生在应用对比剂之后48h~72h，更容易被忽视。CIAKI一旦发生，将会对患者的经济、生活造成诸多不利，甚至缩短了患者的生存时间。虽然发生CIAKI的大多数患者只是一过性或短暂性的，但是在一些前瞻性的研究中发现其与患者远期死亡率增加有关[16,17]。因此，非常有必要受到临床工作人员的迫切关注。1.3.1CIAKI的高危因素在一般人群中，CIAKI的发病率约为2%~5%，但如果并存有一些危险因素时，其发病率可增高到30%[4]。且这些危险因素呈指数增加的效应，患者具有的危险因素愈多，其发生CIAKI的风险也愈高。常见主要的高危因素包括：CKD、高龄（年龄>75岁）、围手术期低血压、使用IABP、贫血、糖尿病、心功能不全等[5]。为了更好的预测CIAKI的发生，有很多学者制定了CIAKI的风险评分系统，将患者进行危险分层。其中，最为经典的Mehran评分系统已被在很多临床指南中作为推荐应用[18]。在Mehran评分中，从两个层面研究，一个是患者自身特性（包括年龄>75岁、糖尿病、慢性充血性心衰、入院时合并急性肺水肿、贫血、低血压、慢性肾脏病），一个与手术操作相关（术中应用对比剂的用量和使用IABP）[9]。相应地，为了与我国人群特征符合，FuN等[19]提出了一套简便实用的针对老年人群的CIAKI危险评分系统，即C2R4E2A2T2M2E3A2D3评分系统，研究的高危因素比如年龄>70岁、HDL-c<1mmol/L、既往心肌梗塞病史等，此外将明确的对比剂的类型、对比剂用量（>200ml）也都一并纳入评分系统中，可见此评分系统较以往的评分系统更加全面细致，可以更好地预测老年人群的CIAKI的发生。本研究中对比了CIAKI组与非CIAKI组临床资料，发现对比剂用量是一个重要的危险因素，虽然CIAKI组的年龄大于非CIAKI组，但是差异未见统计学意义，有可能与本研究纳入的患者样本量相关。1.3.2老年冠心病患者与CIAKI18 天津医科大学硕士学位论文讨论近年来，老年人群中患有冠心病的人数不断增加，接受冠脉介入治疗的患者比例呈上升趋势。目前，在老年人群中引起医源性获得性肾损伤的最常见原因便是CIAKI[20]。结合前述的两个CIAKI危险评分系统，可看出，高龄已被认为是CIAKI发生的一个重要因素。有多个研究发现，CIAKI在老年人群中（年龄>60岁）的发病率明显增加，且与年龄呈现独立相关性[21]。随着年龄增加，人体心、脑、肾等各个器官结构、功能方面都在逐渐衰退，肾脏器官可以体现在如下几个方面：肾小管总数目减少，肾小管间质功能退化，近、远端浓缩稀释功能衰减；硬化肾小球增多、基底膜变厚；肾脏各级动脉内膜动脉硬化、内膜纤维增生，甚至出现透明变性；在物质代谢水平，收缩血管与舒张血管之间失去平衡，造成肾功能下降。以上各方面都会使老年肾脏自身调节反馈功能异常，储备能力下降，最终导致自身的eGFR下降。ChakravartiB等[22]测定老年大鼠与幼年大鼠的蛋白序列，结果发现一些影响物质转运、急性应激反应、能量代谢的蛋白序列发生变化，可以反映出年岁较长的大鼠对各种应激反应性增强、代偿能力较弱。此外，老年人的肾脏在肾损伤后修复及再生能力下降也是其易患CIAKI的原因之一。衰老肾脏细胞内染色体末端端粒缩短、细胞周期蛋白抑制剂的增多，使其再生能力减弱。SchmittR等[23]研究发现老年小鼠模型的肾脏上皮增殖储备明显减少，zinc-α(2)-糖蛋白在老年大鼠的近端肾小管上皮细胞表达增加，抑制了对损伤的增殖反应。同时，老年人多合并高血压，长期动脉血压升高损害肾血管的自我调节功能，造成肾动脉管壁增厚，肾小球内细小血管处于高血压、高滤过状态，遂加快肾小球缺血、硬化的速度[24]。另外多数老年人合并有糖尿病，造影术中发现冠脉病变较复杂、迂曲、钙化，多支病变的问题，术式更为复杂，行PCI介入治疗时用时较长、对比剂用量较多的问题都会出现。这些特点使得老年人群更容易发生CIAKI，所以针对老年人CIAKI的治疗管理中，预防其发生CIAKI是一项至关重要的工作。1.3.3CIAKI的发病机制迄今为止，针对CIAKI发病机制的研究很多，但是尚未完全明确。大致有以下几点：（1）氧化应激、炎性损伤对比剂在进入人体后造成活性氧自由基增加，产生氧自由基（Reactiveoxidespecies，ROS），使得超氧化物歧化酶活性下降。ROS使细胞膜失去完整性，脂质过氧化物含量增加，导致细胞内微环境动态平衡紊乱，诱导细胞凋亡，最终19 天津医科大学硕士学位论文讨论造成组织器官功能受损。既往有研究表明，氧自由基损伤在CIAKI的发生进展过程中起到关键的作用[25,26]。此外，Yuan等[27]对行PCI治疗的CHD患者进行随机对照研究，发现炎性反应也对CIAKI的发生至关重要，并且可以预测其发生。（2）对肾脏血流动力学影响经过一项动物试验研究总结出，对比剂可以暂时扩张肾脏血管，随后引起髓质血管强烈收缩，并且收缩血管持续的时间较长。然而肾脏本身的血流分布是不均衡的，且肾髓质较皮质对缺氧更加敏感。对比剂进入体内后使肾髓质血管持续收缩，造成显著缺血缺氧。（3）对比剂的毒性对比剂具有高粘滞性，主要经肾小球代谢。对比剂可破坏肾小管上皮细胞内线粒体结构，对细胞内的能量反应过程造成干扰，导致上皮细胞变性。对比剂还可通过改变镶嵌在细胞膜中的离子通道活性，导致上皮细胞凋亡。而且对比剂的毒性和其剂量、作用时间均有关联[28]。（4）免疫反应对比剂相对人体内环境是一种外源性物质，进入体内后被自身免疫系统视为抗原，则会产生抗原抗体反应，导致CIAKI发生。有研究发现，在发生CIAKI的患者血液检测中发现有IgM抗体，提示可能有免疫反应参与到CIAKI的过程中[29,30]。（5）内皮祖细胞数量减少人体中成熟内皮细胞的再生能力是受限的。研究发现循环中内皮祖细胞（Endothelialprogenitorcells，EPCs），是一种具有游走性，可以进一步分化的幼稚前体细胞。在一些因素刺激下，参与到修复损伤血管的作用。前期在一项检测行PCI术的患者的内皮祖细胞的研究发现，EPCs数量减少与CIAKI发生有关[31]。同时，有关研究证实年龄也是影响EPCs功能、可用性的关键，尤其是高龄与机体循环的EPCs数量减少有关。CIAKI的发病机制涉及多个过程，总体来说十分复杂，可能与以上所述的作用机制均有关。本研究从肾功能指标、氧化应激因子及炎性因子三个方面探讨其发病机制。（1）反映肾功能指标的因子Scr是临床检测中最常用于反映肾功能的指标，而且在CIAKI的诊断也是用血Scr的变化定义的。一般由人体自身的肌肉组织代谢产生的叫做内源性血Scr，20 天津医科大学硕士学位论文讨论而外源性血Scr则是摄入的肉制品经代谢后的产物。血Scr大部分是由肾小球滤过并排出体外。当发生肾功能不全时，肾小球排泄Scr的能力减弱，在体内堆积。然而血Scr对于早期诊断肾损伤并不理想，一方面很容易受食物、体重、年龄、体液量等多个因素影响，另一方面由于肾脏储备能力较强，即使病情危重，血Scr可能并不会升高，所以缺乏敏感性、及时性。临床中常用的反映肾功能水平的另一个指标血BUN，是体内蛋白质代谢的终产物，其类似于血Scr，肾功能受损早期变化不明显，只有在eGFR降低至正常的50%以下，其浓度变化才会非常显著。在存在消耗性疾病、消化道出血、脱水等肾外因素或高蛋白饮食时也可以出现BUN升高，可见其缺乏敏感性。NGAL发现于1993年，当时通过研究基质金属蛋白酶（Matrixmetalloproteinase，MMP9）偶然得出，是一种新型铁载体蛋白质，可诱导祖细胞分化为早期肾小管上皮细胞。NGAL一般状况下水平较低，但是当出现肾脏损伤时，肾小管细胞内最早出现NGAL。Li等[32]建立的CIAKI鼠模型中发现，应用对比剂后2h即可检测到NGAL水平明显升高。Devarajan等[33]在心肺移植术后发生急性肾损伤的患者中研究发现，NGAL在术后2h明显升高，术后4h达到峰值。杨清等[34]通过临床研究观察PCI术后Scr、BUN、NGAL水平的变化，结果表明，CIAKI组和非CIAKI组比较，BUN、Scr水平未见明显变化，但是在术后4h血中NGAL水平升高≥25%，特异性和敏感性都达到80%以上。因此可以将NGAL水平认为是反映CIAKI的前期较敏感的生物学标志物。CysC，产生于所有有核细胞，其浓度不受性别、年龄、饮食、肌肉量因素的影响。循环中清除血清CysC的只有肾脏，其能够通过肾小球滤过膜。CysC对于诊断CIAKI有更高的敏感性，尤其在老年人、儿童人群中。Briguori等[35]探究CysC对CIAKI的早期诊断的临床观察中表明，PCI术后24h血清CysC水平升高>10%对预测CIAKI的特异性达到85.9%，敏感性达到100%，此外，还对MACE的发生有预测意义。国内汪玉琴等[36]进行的系统评价分析CysC在临床中诊断术后急性肾损伤的价值的研究，结果表明，CysC对CIAKI诊断的灵敏度和特异度均较高，分别为92%、89%，诊断比值比为71.14。所以相对于血Scr、血BUN，其对早期对比剂肾损伤的判断更加确切。我们的研究中以NGAL、CysC作为肾功能损伤的检测指标，结果显示，PCI术后72h与术前比较，NGAL、CysC水平较术前升高，差异有统计学意义（P<0.05）；普罗布考组与对照组NGAL、CysC水平比较，差异也有统计学意21 天津医科大学硕士学位论文讨论义（P<0.05）。从本研究中看出，对比剂的应用会影响肾功能指标，引起NGAL、CysC水平升高，同时予以普罗布考可以减少PCI术后急性肾损伤。（2）反映氧化应激的因子GSH大量存在于人体血液中，是一种非蛋白硫醇，不能从食物中获取。GSH作为非常复杂的抗氧化网络的制高点，其可以清除自由基，并且可作为氧化应激损伤的定量评估。通过缓冲活性氧、调节一氧化氮循环、控制和防御细胞的氧化还原信号系统实现[37]。Yen等[38]检测大鼠模型体内谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathionperoxidase，GSH-Px）时发现，普罗布考干预组能提高GSH-Px表达水平，更好地发挥其抗氧化剂作用。同GSH一样，SOD也是反映机体氧化应激损伤的重要标志物。它是以超氧阴离子为底物的一种酶类清除剂，可以明显减少氧自由基的数量，具有“机体垃圾清道夫”之称。有研究发现，在UA患者检测到SOD水平表达降低，可能与氧化应激损伤相关[39]。所以通常将GSH、SOD认为是反映体内氧化应激过程的参照物。由文隆等[40]研究的糖尿病大鼠模型中，普罗布考组大鼠的SOD水平显著升高，光镜下观察主动脉内膜厚度减少，表明普罗布考可以通过提高体内SOD水平，实现其强大的抗氧化作用功能。本中心研究发现PCI术后普罗布考组氧化应激因子水平较对照组高（P<0.05），可见通过提高氧化应激因子水平，进一步证实了普罗布考对CIAKI的预防作用。（3）反映炎性水平的因子hs-CRP是体内参与炎性反应过程的标志性物质。通过白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）等因子刺激肝细胞后产生，其水平异常升高提示患者内皮细胞功能受损，缩血管因子的增多，从而造成血管损伤[41]。有研究显示，hs-CRP的水平与PCI术后MACE事件的发生率正相关。刘宇扬等[42]入选行PCI术的患者，分为hs-CRP正常组（hs-CRP<1mg/L）、hs-CRP升高组（hs-CRP>3mg/L）、hs-CRP轻度升高组（hs-CRP1~3mg/L），结果发现，hs-CRP升高组PCI术后CIAKI的发生率明显增加（P<0.0001），表明hs-CRP的升高与CIAKI的发生是相关的。TNF-α由活化的单核巨噬细胞产生，参与机体炎症反应过程。目前很多研究发现，TNF-α可以预测CIAKI的发生。王金艳等[43]通过观察TNF-α在CIAKI模型大鼠组织中的表达，发现其在CIAKI大鼠肾脏中水平升高，且模型组肾小管损伤评分与TNF-α水平呈正相关关系（r=0.807，P<0.05）。通过本中心研究得出，PCI术后两组患者的hs-CRP、TNF-α水平明显高于术22 天津医科大学硕士学位论文讨论前，且术后普罗布考组hs-CRP水平低于对照组（P<0.05），但术后普罗布考组和对照组TNF-α比较，差异未见统计学意义（P>0.05），还需要更深入的临床研究进一步分析。1.3.4普罗布考对CIAKI的预防保护作用普罗布考（Probucol），最初发现有降低血脂的作用。随着分子生物学及其药理特性的不断深入研究，也发现了其有防止AS、抗氧化应激减少氧自由基、抗炎、改善内皮细胞功能的作用。从分子学角度解释，普罗布考化学结构内的酚羟基极易受到氧化，与主体结构脱离后再与氧离子结合形成酚氧基，从而起到清除氧自由基的效果[44]。赵倡武等[45]选取96例需行PCI术的CHD患者，分为普罗布考组和对照组，发现普罗布考组CRP水平、丙二醛（Malondialdehyde，MAD）水平明显低于对照组，表明普罗布考可以减轻对比剂引起的急性肾损伤以及炎性因子水平。赵凯等[12]选取163例拟择期行PCI治疗的老年UA患者，结果发现术后普罗布考治疗组有3例发生CIAKI，基础治疗组有12例发生CIAKI，两组发病率相比差异有统计学意义（3.66%vs14.81%，P<0.05）。龚淼[15]等建立肾脏缺血再灌注损伤小鼠模型，切片染色结果显示模型组小鼠肾小管组织结构严重破坏，间质可见炎性细胞，而普罗布考组肾组织结构完整，肾小管管腔正常，发现普罗布考可以通过激活细胞内抗氧化酶类活性发挥抗氧化作用，从而起到保护肾组织的作用。Yin等[46]选取ACS入院的患者为研究对象，分为普罗布考组和对照组，行PCI术前和术后连续3d测定血Scr、CysC，分别从两个因子为基准探讨CIAKI的发生率，结果表明以Scr为测定值时，对照组发生率远高于普罗布考组（21.3%vs4.2%，P<0.001），以CysC为测定值时，仍然是对照组发生率远高于普罗布考组（51.9%vs29.2%，P<0.001），可见普罗布考对于预防CIAKI的发生有非常重要的作用。王四坤等[47]对拟行PCI术的冠心病合并糖尿病患者进行研究，发现应用普罗布考后测定hs-CRP等炎性因子均较对照组水平低（P<0.05），且普罗布考组患者CIAKI发生率明显低于对照组（6.5%vs15.9%，P<0.05）。本中心的研究结果对比得出，PCI术后普罗布考组13例发生CIAKI，发生率为5.4%，对照组有32例发生CIAKI，发生率为12.9%，两组发生率对比差异有统计学意义（2=8.330，P=0.004）。此外，进行的多因素Logistic回归分析结果表明，普罗布考是CIAKI的独立保护因素（OR=0.387，95%CI0.198~0.759，P=0.006）。以上临床研究结果均表明，普罗布考对于改善PCI术后CIAKI的发生有一定的作用，其作用机制可能是改善患者肾功能、减轻氧化应激损伤、抑制炎性反应。23 天津医科大学硕士学位论文结论结论1、PCI术中应用对比剂后可对患者的肾功能产生影响，尤其是对老年冠心病患者更为显著。2、CIAKI的发病机制可能是由于影响患者肾功能、氧化应激损伤及炎性反应所致。3、择期行PCI术的老年冠心病患者，予以普罗布考治疗可有效改善患者肾功能、减轻氧化应激损伤、抑制炎性反应，从而明显降低CIAKI的发生率。4、应用普罗布考治疗无明显不良反应，安全性较好。不足与建议：1、该研究涉及多个中心，在检测常规生化指标方面可能存在一定的差异；2、后续可以利用老年人群的危险评分系统，对研究对象分层，更深入地探讨普罗布考对CIAKI的保护作用，同时仍需进一步的临床研究以发现更早期可以预测CIAKI发生的指标，以及更多有力的循证医学证据。24 天津医科大学硕士学位论文参考文献参考文献[1]BurgessWP,WalkerPJ.Mechanismsofcontrast-inducednephropathyreductionforsaline(NaCl)andsodiumbicarbonate(NaHCO3)[J].BiomedResInt,2014,2014:1-6.[2]StaculF,vanderMolenAJ,ReimerP,etal.Contrastinducednephropathy:updatedESURContrastMediaSafetyCommitteeguidelines[J].EurRadiol,2011,21(12):2527-2541.[3]GolshahiJ,NasriH,GharipourM.Contrast-inducednephropathy;Aliteraturereview[J].JNephropathol,2014,3(2):51-56.[4]JorgensenAL.Contrast-inducednephropathy:pathophysiologyandpreventivestrategies[J]CritCareNurse,2013,33(1):37-46.[5]董哲,郑金刚.对比剂肾病的危险因素及处理[J].中日友好医院学报,2016,30(04):237-240.[6]WichmannJL,KatzbergRW,LitwinSE,etal.Contrast-inducednephropathy[J].Circulation,2015,132(20):1931-1936.[7]杨世诚,陈永利,付乃宽,等.老年冠心病患者介入治疗术后对比剂肾损伤发病危险因素分析[J].中华老年医学杂志,2012,32(2):199-201.[8]付乃宽,杨世诚,陈永利,等.冠心病介入治疗后对比剂肾病发病危险因素及评分系统[J].中华医学杂志,2012,92(8):551-554.39.[9]MehranR,AymongED,NikolskyE,etal.Asimpleriskscoreforpredictionofcontrast-inducednephropathyafterpercutaneouscoronaryintervention:developmentandinitialvalidation[J].JAmCollCardiol.2004,44(7):1393-1399.[10]BartholomewBA,HarjaiKJ,DukkipatiS,etal.Impactofnephropathyafterpercutaneouscoronaryinterventionandamethodforriskstratification[J].AmericanJournalofCardiology.2004,93(12):1515-1519.[11]LiuJH,LiuDF,WangNN,etal.Possibleroleforthethioredoxinsystemintheprotectiveeffectsofprobucolinthepancreaticisletsofdiabeticrats[J].ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology,2011,38(5):528-533.[12]赵凯,李永健.普罗布考对老年不稳定型心绞痛患者对比剂肾损害的预防作用[J].重庆医学,2013,42(14):1593-1594.25 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天津医科大学硕士学位论文发表论文和参加科研情况说明发表论文和参加科研情况说明在学期间发表论文情况：[1]索新祺,杨世诚,马振华,等.普罗布考对冠心病患者介入治疗术后对比剂肾病的预防作用[J].中华医学杂志,2017,97(41):3234-3238.在学期间参加科研情况：1、2015-2017，防治冠状动脉介入治疗对比剂诱导急性肾损伤临床研究，14KG124，天津市卫生局科技重点攻关项目，40万29 天津医科大学硕士学位论文综述综述对比剂诱导急性肾损伤的研究近年来国家经济、文化产业的高速发展，生活节奏加快，诸多不健康的生活方式促使冠心病的发病率随之增加，冠心病已成为目前影响人类寿命的危害因素之一。目前PCI手术已成为心血管领域冠心病最普遍的治疗方式之一，相应地，对比剂的应用愈来愈多，各种并发症也随之增多，CIAKI是医源性并发症中最常见的。有关报道CIAKI的发生率为0%~24%。这些研究报道的范围差异较大是因为对于其定义，危险因素，造影剂的类型和剂量等因素不同所致[1]。CIAKI通常较为短暂，在术后2d~3d测定血清Scr水平达到峰值，在7d~10d内降至基线。但是一旦发生，不仅对患者的肾功能造成一定损害，而且增加患者经济负担、延长住院时间，增加心脏不良事件和预后。为了预防CIAKI，已经进行了很多治疗干预的研究，但是最关键在于预防。其中，慎重选择患者，严格掌控好对比剂的类型和剂量，充分水化以及在手术前后避免使用肾毒性药物是防止CIAKI最有效的干预措施。本综述重点介绍了CIAKI的基本概念、病理机制及预防等方面。一、CIAKI的基本概念根据欧洲泌尿生殖放射学会CIAKI定义为：除外其他影响肾功能的因素，在血管内应用对比剂后48h~72h肾功能发生急剧恶化，血清肌酐值（Serumcreatinine，Scr）水平升高>0.5mg/dL（44.2μmol/L）或者比原有基础值升高>25%[2]。而之前在《改善全球肾脏病预后指南》（KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes，KDIGO）中对CIAKI的定义是：应用对比剂后2d血Scr比原有值增长26.5μmol·L-1或上升至基线值的1.5倍以上或尿量<0.5mL·kg-1·h-1持续6h以上[3]。二、CIAKI的病理机制1.对肾脏血流动力学影响肾脏内的血液供应分布不平衡，约99%都在肾皮质区，且肾髓质较皮质对缺氧更敏感，对比剂进入血管后，一方面可导致肾血管持续收缩，肾髓质供血明显减低；一方面是由于其本身的渗透性利尿功能，钠离子通道开放增多使肾小管细胞代谢增加，对氧的需求明显增加，从而造成缺血缺氧[4]。曾报道的一项30 天津医科大学硕士学位论文综述实验中发现血管内对比剂进入体内后肾血管出现较短时间的扩张，然后髓质血管出现强烈收缩，持续时间大于4h。有报道，CIAKI中肾髓质缺血缺氧或许和扩血管物质活性下降有关[5]。2.氧化应激、炎症反应损伤对比剂进入体内后造成活性氧自由基增加，产生氧自由基（Reactiveoxidespecies，ROS）。产生ROS的基本途径有两种，一个是黄嘌呤氧化酶途径中产生；另一个是细胞色素氧化酶途径，发生缺血再灌注时，线粒体中的细胞色素氧化酶受到钙离子影响，产生大量的ROS。对比剂主要通过这两个途径产生ROS[6]。活性氧的损伤机制可以认为是使细胞膜失去完整性，脂质过氧化物含量增加，导致细胞内微环境动态平衡紊乱，诱导细胞凋亡，最终造成组织器官功能受损。研究表明，氧自由基损伤在CIAKI的发生进展过程起到至关重要的作用[7]。3.对比剂的毒性对比剂具有高粘滞、高渗透性，主要经肾小球代谢。其可破坏肾小管上皮细胞内线粒体完整性，对细胞内的能量反应过程造成干扰，导致上皮细胞变性、间质慢性炎症。对比剂还可通过改变上皮细胞中离子通道活性，导致上皮细胞凋亡[8]。而且对比剂的毒性和其剂量、作用时间均有关联[9]。4.免疫反应对比剂相对人体是一种外源性物质，进入体内被自身免疫系统视为抗原，产生抗原抗体反应，导致CIAKI发生。有研究中发现，在CIAKI患者血液检测中发现IgM抗体，提示可能有免疫因素参与[10,11]。5.内皮祖细胞数量减少循环中内皮祖细胞（Endothelialprogenitorcells，EPCs），是一种具有游走性，可以进一步分化的幼稚前体细胞。在一些因素刺激下，参与到修复损伤血管的作用。前期在一项检测行PCI术的患者的内皮祖细胞的研究发现，内皮祖细胞数量减少与CIAKI发生有关[12]。三、CIAKI的预防措施目前对于CIAKI尚无明确的治疗方法，只能采取一些预防措施。比如严格控制手术指征，术前停用肾毒性药物，正确选择对比剂的类型等。下面对近年来一些预防性药物及措施进行讨论。1.他汀类药物他汀类药物是我们在临床工作中最常应用的一种药物，不仅在调节血脂方31 天津医科大学硕士学位论文综述面卓有成效，而且具有抗氧化、抗炎症、保护血管内皮等多种功能。此外，也有研究证实他汀可以减少缺氧致一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）的产生，改善肾脏血流，起到保护受损肾小管的作用[13]。张文雅等[14]对300例择期行PCI手术的老年CHD患者，分成两个组，即强化他汀剂量诊疗组（40mg/d）和一般剂量诊疗组（10mg/d），结果显示强化他汀剂量组CIAKI的发生率为2.7%，一般剂量组CIAKI发生率为8.7%，强化他汀剂量组与一般剂量组CIAKI的发病率比较可见统计学意义（2=5.05，P<0.05）。一项荟萃分析结果表明，他汀类药物明显降低CIAKI的发生，并且支持强化剂量的他汀能更好地防治CIAKI[15]。但有报道指出，对于既往长期服用他汀药物的患者，于PCI术前短期给予强化剂量后防治CIAKI的效果不显著，推测与这些患者长期应用他汀药物降低其抗氧化应激的作用有关[16]。2.法舒地尔Rho激酶（Rhoassociatedkinase，ROCK）是一种与细胞有丝分裂、参与细胞运动有关的酶。多项研究表明，法舒地尔作为Rho激酶的特异性抑制剂，其具有抑制炎性细胞运动，减轻炎性反应、氧化应激反应的作用。此外，在多种肾损伤模型中如恶性高血压导致的肾小球硬化症，也起到保护肾脏的作用[17]。为探讨法舒地尔是否对CIAKI有保护作用，王一鸣等[18]进行的动物实验，结果显示，法舒地尔对于减少肾组织ROS产生及其诱导的DNA损伤有着重要的作用，蛋白印迹检测结果显示法舒地尔组炎性细胞因子TNF-α、IL-6显著减少（P<0.05）。表明了法舒地尔可以在一定程度上减轻CIAKI的发生。3.维生素E维生素E是人体必不可少的营养素，与生命活动关系密切，抗氧化作用很好。之前有关研究证实维生素E在顺铂导致的急性肾损伤中起到预防作用，同样的，有学者推测其可能对CIAKI的发生也有保护作用。Tasanarong等[19]将入选的患者分为三组，分别为安慰剂组，α-生育酚，γ-生育酚组（α-生育酚和γ-生育酚均为维生素E的两种活性形式），结果实验组CIAKI发病率显著降低（P<0.05）。彭俊夫等[20]入选206例患者，并根据Mehran危险评分将患者分成低中危和高危极高危两个亚层，发现应用维生素E组和对照组CIAKI的发生率比较差异有显著性（4.9%vs13.46%，2=4.506，P<0.05），推测维生素的肾脏保护作用机制可能与其清除氧自由基、保护肾脏血管内皮细胞及改善肾脏血流等有关。4.曲美他嗪32 天津医科大学硕士学位论文综述曲美他嗪，在临床上常被用作抗心绞痛的药物。有研究表明，在发生CIN的患者中，相比于未应用曲美他嗪，接受曲美他嗪治疗的患者第7天血清肌酐值明显下降。基于三项研究的荟萃分析指出，对于患有慢性肾脏疾病的患者，曲美他嗪可以被认为是预防CIAKI的有效药物[21]。Shehata等[22]研究发现对于接受PCI术后合并有轻到中度肾功能不全的糖尿病患者，曲美他嗪组血肌酐值没有明显的改变。但是，与对照组相比，曲美他嗪组有更低的CIAKI的发生率。Akgulluet等[23]研究表明曲美他嗪不只是通过降低血Scr来预防CIAKI，而且影响组织病理学,他们发现应用曲美他嗪的小鼠组的肾组织病理学损害明显低于照组小鼠的肾组织病理学损害。5.水化目前，水化治疗是预防CIAKI发生最普遍的方法。水化治疗的作用机制为通过增加血容量，提高肾脏灌注，改善了肾髓质血流量，同时降低对比剂对肾小管上皮细胞的损伤[24]。丁力等[25]对心功能不全患者预防CIAKI发生，研究结果表明口服和静脉两种水化途径，都可以预防PCI术后CIAKI的发生，但是对心功能Ⅲ级的患者采取口服水化治疗会更加安全，避免诱发心力衰竭。彭嘉丽等[26]分析口服和静脉水化两种方式对对比剂使用前后肾功能的变化，最后结果发现口服和静脉水化组患者，于对比剂注射前、注射后48h、72h组内及组间肾功能指标，比较无显著性差异（P>0.05）。可见，积极采取水化治疗均可有效预防CIAKI的发生，可以根据患者自身情况选择适宜的水化途径。总之，在行PCI术前做到严格掌握手术适应症，对高风险人群选择肾毒性小的对比剂、减少对比剂使用量，充分水化治疗的准备。目前水化的作用是肯定的，还探索了多种预防性药物，在充分水化的基础上联合应用药物可能会取得更显著的效果，接下来仍需进一步研究能够早期识别的诊断指标和最有效的防治措施，以利于CIAKI的及时诊断和治疗。33 天津医科大学硕士学位论文综述参考文献综述参考文献[1]MarenziG,MaranaI,LauriG,etal.Thepreventionofradiocontrast-agent-inducednephropathybyhemofiltration[J].NEnglJMed,2003;349:1333-40.[2]StaculF,vanderMolenAJ,ReimerP,etal.Contrastinducednephropathy:updatedESURContrastMediaSafetyCommitteeguidelines[J].EurRadiol,2011,21(12):2527-2541.[3]KhwajaA.KDIGOClinicalPracticeGuidelinesforAcuteKidneyInjury[J].Nephro-NClinPract,2012,120(4):179-184.[4]熊丹,翟红霞,李良,等.对比剂肾病的研究进展[J].心脏杂志,2016,28(1):110-113.[5]SomaVR,CavusogluE,VidhunR,etal.Contrast-associatednephropathy[J].HeartDis,2002,4(6):372-379.[6]唐露,魏日胞,耿文佳,等.对比剂肾病发病机制及干预措施的研究进展[J].中华临床医师杂志(电子版),2013,7(07):3062-3064.[7]BuyukluM,KandemirFM,OzkaracaM,etal.Beneficaleffectsoflycopeneagainstcontrastmedium-inducedoxidativestress,inflammation,autophagy,andapoptosisinratkidney[J].HumExpToxicol,2015,34(5):487-496.[8]刘文杰,申强.对比剂肾病发病机制及其预防策略的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志,2017,25(03):118-120.[9]DuanS,ZhouX,LiuF,etal.comparativecytotoxicityofhigh-osmolarandlow-osmolarcontrastmediaonHKCsinvitro[J].JNephrol,2006,19(6):717-724.[10]NikolskyE,AymongED,DangasG,etal.Radiocontrastnephropathy:identifyingthehigh-riskpatientandtheimplicationsofexacerbatingrenalfunction[J].RevCardiovascMed,2003,4(1):S7-S14.[11]陈富华,何华平,王筱霞.对比剂所致肾病的发病机制及防治措施研究进展[J].伤害医学(电子版),2016,5(03):54-58.[12]刘文杰,申强.对比剂肾病发病机制及其预防策略的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志,2017,25(03):118-120.[13]WebsterA,PalmerS,RuospoM,etal.Statinsforkidneytransplantrecipients[J].Nephrology(Carlton),2015,20(4):304-305.[14]张文雅,杨世诚,付乃宽.强化阿托伐他汀对老年冠心病合并肾功能不全患者34 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天津医科大学硕士学位论文致谢致谢写到这里，我的硕士毕业论文即将告一段落，同时也意味着我要结束校园生活，踏上一段新的人生旅程。三年的校园时光，也会在我漫长的人生道路上刻画出一道亮丽的风景。诚挚感谢在我医学生涯中始终陪伴我风雨兼程的老师，家人，同学和朋友们。首先要感谢我的导师付乃宽教授。三年前我有幸得到付主任耳提面命的机会，最终加入到这个温馨的大家庭中。感谢三年来您对我学习、工作、生活无微不至的关心与帮助，您平和淡然的人生态度，严谨缜密的工作原则，敏锐细致的学术知识，对我有着潜移默化的影响，是我一生求学、做人的榜样。同时感谢天津市胸科医院心内三科李作成主任、张晶主任、杨丽主任及刘晓罡、张鹏、唐继超等所有医护人员在我的工作、生活中给予的帮助与鼓励。还要特别感谢杨世诚师兄一直以来在研究课题资料调研和论文写作、修改等方面对我的悉心指导和启发。感谢医院科教科科长、老师，在学习生活中对我的照顾。感谢各位师兄师姐、师弟师妹、同窗，以及在研究生生涯中认识的每位同学、朋友，我们一起奋斗着，让这段生活增添了色彩。还要感谢我的家人，你们无私的付出是我顺利完成学业的桥梁。在以后的路途上，我会时刻秉承“德高医粹，知行合一”的校训，继续努力，奋勇向前，认真做好自己的本职工作。最后真诚感谢每一位帮助我、支持我、关心我的人！36 天津医科大学硕士学位论文个人简历个人简历姓名：索新祺性别：女出生年月：1992年5月籍贯：陕西宝鸡主要学习和工作经历：（从本科开始）2010年9月-2015年7月延安大学临床医学专业，获医学学士学位2015年9月-至今天津医科大学内科学（心血管病）专业，攻读医学硕士学位37