苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析

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学校代码：１０２化＾＾１－＃＾：２０１６７７３４０１０－－１ｖ；ｒ＾１Ｓ１－－Ｈ；－Ｊ＆ｒＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶＥＲＳｎｒＬＭｉｙＪＵＡ／Ａａｆｔｗｉｌｌ－２０苏州地区２００６１４年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析ｉｄｅｍｉＣｆ朗ｏｆ孤ｄＥｐｃ化留顺ＳＭｙ说ｐｌａ洗化ｎｅｕｉ朋ｍａｅ…ｆｅｃｔｉｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ孤ａｌ別Ｓｐｙ研究生姓名钱前指导教师姓名季伟专业名称略床医学研究方向儿科学所在院部苏州大学附属儿童医院论文提交日期２０化年５月 苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析中文摘要苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析中文摘要目的:了解肺炎支原体（MP）在苏州地区儿童呼吸道感染中的发病情况，分析苏州地区儿童MP感染的流行病学特征，为本地区MP感染的防治措施提供循证医学依据。方法:对2006年1月-2014年12月在我院呼吸科住院的呼吸道感染患儿17820例，应用无菌负压吸引法采集呼吸道深部痰液，采用荧光定量PCR法检测MP-DNA，同时采用酶联免疫吸附实验（ELISA）法或MP-IgG采用定量法、MP-IgM采用半定量法检测血清肺炎支原体抗体（2006年1月~2010年7月采用ELISA法，2010年8月~2014年12月MP-IgG采用定量法、MP-IgM采用半定量法）。部分可疑病例采集急性期和恢复期双份血清。痰液MP-DNA和/或血清MP抗体阳性定义为MP感染，并对研究病例的临床特征和实验室检查资料进行回顾性分析。结果:17820例呼吸道感染患儿中，MP阳性检出5395例，总阳性检出率30.27%，9年间各年的MP阳性检出率分别为26.50%、31.18%、33.98%、40.35%、24.43%、20.04%、30.44%、40.38%、28.25%，其中2009年、2013年阳性检出率较其他年份显著升高，分别为40.35%、40.38%，差异有统计学意义（P<0.05）。MP感染一年四季均可发生，夏秋季阳性检出率高于冬春季节，夏季阳性检出率最高，冬季阳性检出率最低，与其他季节比较差异具有统计学意义（P<0.05）。在性别分布上，男童MP阳性检出率为27.49%，低于女童的34.90%，具有统计学差异（P<0.05）。MP阳性检出率与感染者年龄呈正相关，以<1岁组阳性检出率最低（15.75%），>7岁组阳性检出率最高（59.42%），每组间的差异具有统计学意义（P<0.05）。MP在不同疾病的阳性检出率以大叶性肺炎居首位，为76.20%（756/992），其次是间质性肺炎和支气管哮喘伴感染，分别达47.20%（59/125）、41.57%（474/1140），上呼吸道感染为27.85%（286/1027）、支气管肺炎为26.24%（3774/14382）、支气管炎为29.87%（46/154），大叶性肺炎与其他疾病阳性检出率比较有统计学差异（P<0.05）。喘息患者MP阳性I 中文摘要苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析检出率为27.00%，夏秋季喘息患者MP阳性检出率高于冬春季喘息患者，差异具有统计学意义（P<0.05）。不同年龄组MP感染后临床表现及CRP检出值有所差异，≦3岁年龄组与>3岁年龄组咳嗽出现的几率相同，>3岁年龄组发热发生比率显著高于≦3岁年龄组，而喘息的发生率，≦3岁年龄组高于>3岁年龄组，差异具有统计学意义（P<0.05），MP感染患者CRP水平较正常升高，其中>3岁年龄组CRP水平显著高于≦3岁年龄组，差异具有统计学意义（P<0.05）。MP感染所致肝功能异常发生率为8.28%（447/5395），低于非MP感染组的15.26%（1896/12425），MP阳性检出组中大叶性肺炎肝功能异常发生率最高（10.84%），与其他疾病组比较具有统计学差异（P<0.05）。结论:1.苏州地区近9年MP阳性检出率30.27%，年MP阳性检出率走势呈周期性波动趋势，09年、13年呈暴发流行。2.各年龄组都可发生MP感染，感染率与感染者年龄呈正相关。3.MP全年均可致病，以夏季发病率最高，冬季发病率最低。4.MP感染有明显性别差异，女童多发于男童。5.MP所致临床症状以咳嗽、发热、喘息最为常见，不同年龄段临床表现有一定差异。6.MP呼吸道感染引起肝功能异常发生率低于非MP呼吸道感染患者。7.MP呼吸道感染引起肝功能异常多发生于大叶性肺炎。【关键词】肺炎支原体；呼吸道感染；流行病学；儿童作者：钱前指导老师：季伟II 苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析英文摘要EpidemiologicfeaturesofMycoplasmapneumoniaeinfectionandclinicalanalysisofchildrenhospitalizedinSoochowareaduringtheyears2006-2014AbstractObjective:Tolearnmycoplasmapneumoniae(MP)infectionsituationofchildren'srespiratorytractinfectioninSoochowarea,throughanalysisingepidemiologicalcharacteristicsofMPinfectioninchildrenofsoochowregion,toprovideevidencebasedmedicinefortheendemicpreventionandtreatmentofmycoplasmainfection.Methods:Weenrolled17820casesofchildrenwithrespiratorytractinfections,whowerehospitalizedinrespiratorydepartmentinChildren’sHosptitalofSoochowUniversityfromJanuary2006toDecember2014.Thesterilepressuresuctionmethodwasadoptedtocollectfreshsputumsamples,Weusedpolymerasechainreaction(PCR)todetectMP-DNAlevel,whileusingquantitativeELISAtodetectserumantibodyofmycoplasmapneumoniae(MP-IgMandIgG),forSomesuspectedcases,wedetectedserumspecimensofacutephaseandconvalescence.SubjectswithpositiveofMP-DNAand/orMPserumantibodyweredefinedastheMPinfection.Weanalyzedalltheclinicalfeaturesandlaboratorydatasbyretrospectivestatisticalmethods.Results:Among17820casesofchildrenwithrespiratorytractinfections,therewere5395caseswithMPinfection,thetotalpositiveratewas30.27%,In9years,thepositiveratesofMPinfectionwere26.50%,31.18%,33.98%,40.35%,24.43%,20.04%,30.44%,40.38%,28.25%,respectively.Thepositiveratesof2009and2013were40.35%,40.38%,respectively,whichwereincreasedsignificantly,Comparedwiththeotheryears(P<0.05).MPinfectioncouldhappenalltheyearround,theincidenceratesofsummerandfallwerehigherthanthatofwinterandspring,theinfectionrateofsummerwasthehighest,whilewhichofwinterwasthelowest,comparedwithotherseasons,whichhadstatisticalsignificance(P<0.05).Onthedistributionofgender,theinfectionrateofboys(27.49%)washigherthanthatofgirls(34.90%),whichhadstatisticalsignificance(P<0.05).MPIII 英文摘要苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析infectionhadsignificantdifferencesinagedistribution,theinfectionrateof<1yearoldgroup(15.75%)wasthelowest,Onthecontrary,>7yearoldgroup(59.42%)hadthehighestincidence,themorbiditytendedtoincreaseastheageincreased,andthedifferencesbetweeneachgrouphadstatisticalsignificance(P<0.05).InthediseaseswithMPinfection,lobarpneumoniahadthehighestinfectionrate(76.42%),followedbyinterstitialpneumonia(47.20%),bronchialasthma(41.57%),theinfectionratesofupperrespiratoryinfection,bronchitisandbronchialpneumoniawerelower,thepositiverateswere27.85%,29.87%,26.24%,respectively.Thepositiverateoflobarpneumoniahadsignificantdifferencewithotherdiseases(P<0.05).MPinfectionrateinpatientswithwheezingsymptomswas27.00%,ProportionofMPinfectioninwheezingpatientswashigherinsummerandautumn,comparedwiththatinwinterandspring(P<0.05).TheclinicalmanifestationsandCRPvaluesofMPinfectionindifferentagegroupsweredifferent,Intheprobabilityofcough,Thereisnosignificantdifferencebetween>3yearoldagegroupand≦3yearoldagegroup(P>0.05),Thefeverincidenceofformerwassignificantlyhigherthanthatofthelatter,whilethewheezingincidenceofformerwassignificantlylowerthanthatofthelatter,andthedifferencehadstatisticallysignificant(P<0.05),ThelevelofCRPinpatientswithMPinfectionwashigherthanwhichofnormal,TheCRPlevelof>3yearoldagegroupwassignificantlyhigherthanwhichof≦3yearoldagegroup,thedifferencehadstatisticallysignificant(P<0.05).thetotalpositiverateofliverdamagecausedbyMPinfectionwas8.28%,lowerthanthatofnonMycoplasmarespiratorytractinfection(15.26%).InMPinfectiongroup,theincidenceofLobarpneumoniacombinedliverdamage(10.84)wasthehighest,comparedwithothergroups,thedifferencehadstatisticallysignificant(P<0.05).Conclusions：(1)ThepositiverateofMPinrecentnineyearsofSoochowareawas30.27%,thepositivedetectionrateofMPintheseyearshadaperiodicalfluctuationtrend,outbreaksofMycoplasmaoccurredin2009and2013.(2)MPinfectioncouldoccurinallagegroups,Theinfectionratewaspositivelycorrelatedwiththeageoftheinfectedpatients.(3)MPcouldcausediseaseinthewholeyear,thepositiverateofMPwashighestIV 苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析英文摘要insummer,whilelowestinwinter.(4)MPinfectionhadsignificantgenderdifferences,theincidenceofgirlswashigherthanboys.(5)themostcommonclinicalsymptomsofMPinfectionwerecough,feverandwheezing,theclinicalmanifestationsofdifferentagegroupsweredifferent.(6)theincidenceofabnormalliverfunctioncausedbyMycoplasmarespiratorytractinfectionwaslowerthanthatofnonMycoplasmarespiratorytractinfection.(7)abnormalliverfunctioncausedbyMycoplasmarespiratorytractinfectionwasmostoccuredinlobarpneumonia.【Keywords】Mycoplasmapneumoniae；Respiratorytractinfection；epidemiology；Children；Writtenby：QianQianSupervisedby：JiWeiV 目录前言....................................................................................................................................1材料和方法............................................................................................................................3一、对象............................................................................................................................3二、主要设备与试剂......................................................................................................3三、分组............................................................................................................................4四、标本的采集................................................................................................................5五、血清MP特异性抗体检测.......................................................................................5六、荧光定量PCR法检测MP-DNA：..........................................................................6七、肝功能检测................................................................................................................7八、CRP检测...................................................................................................................7九、病史调查....................................................................................................................7十、统计学分析..............................................................................................................7结果....................................................................................................................................8一、MP感染的总体情况................................................................................................8二、MP阳性检出率的季节特点....................................................................................9三、MP阳性检出率在各年龄段的分布情况..............................................................10四、MP阳性检出率与性别的关系..............................................................................11五、MP在不同疾病的阳性检出率..............................................................................11六、喘息患者MP阳性检出率.....................................................................................12七、MP感染患儿临床特征..........................................................................................12八、MP感染患儿按≤3岁和>3岁两段年龄组CRP值比较......................................13九、MP感染与肝功能异常发生率的关系................................................................13讨论..................................................................................................................................15结论..................................................................................................................................19参考文献..............................................................................................................................20综述..................................................................................................................................23主要中英文缩略词表..........................................................................................................35攻读学位期间公开发表的论文..........................................................................................36致谢..................................................................................................................................37 苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析前言前言儿童呼吸道有其独特的解剖学、生理特点，气管、支气管管腔相对狭窄、呼吸道粘膜血管丰富、纤毛运动能力差、肺间质发育旺盛、肺泡偏少等，以及机体免疫功能不成熟，这些综合因素决定了儿童易发生呼吸道感染。据报道，在全球范围内，急性呼吸道感染是儿童时期最常见的疾病，急性呼吸道感染尤其是下呼吸道感染（Lower[1]respiratorytractinfections，LRTIs)也是儿童时期病死率高的主要疾病之一。引起呼吸道感染常见的病原体有细菌、病毒、支原体、真菌等，其中肺炎支原体（Mycoplasmapneumoniae,MP）是介于细菌和病毒之间具有自我复制功能的最小微生物，其缺乏细胞壁，对生长环境要求苛刻，对常用于治疗社区获得性肺炎（Communityacquiredpneumonia,CAP）的β-内酰胺类抗生素不敏感。MP作为引起儿童呼吸道感染[2]的重要病原体之一，在小儿呼吸道感染中的总发病率约5%-20%，且发病率有逐年上升趋势，可有爆发流行出现，流行周期约3-8年，一年四季均可发病，不同地域季[3]节发病率不一，不同年龄段儿童发病率有统计学差异，以学龄期儿童及青少年发病[4]率最高，但近年有低龄化趋势，不同年龄段MP感染后患病倾向亦有所不同，有报道称在<3岁年龄段MP感染倾向于患上呼吸道感染，5-20岁年龄段感染后倾向于发展[5]为急性支气管炎或肺炎。MP感染机体后，可通过直接侵入、分泌细胞毒素及免疫损伤三种方式对机体造成损害，其中过强的免疫应答可引起多种免疫肺外损伤，甚至过强的免疫应答在疾病进展为难治性肺炎支原体肺炎（refractoryMycoplasma[6]PneumoniaePneumonia，RMPP）的过程中也起着重要作用。近年来随着MP感染率的升高以及MP感染早期特征不典型所致的诊疗延误、耐大环内酯类菌株的出现等导致难治性肺炎支原体肺炎、重症肺炎支原体肺炎（severeMycoplasmaPneumoniaePneumonia，SMPP）发生率不断上升，严重者造成永久的肺功能损害甚至死亡，故掌握MP临床及流行病学特征，对MP感染的防治意义重大。[7-9]关于苏州地区MP流行病学调查的报道并不少见，但缺乏年份跨度大的调研，本研究收集了2006年-2014年连续九年的呼吸道感染住院治疗的17820例患者MP检测结果及临床病史资料，通过对MP血清学检查、MP-PCR-DNA检测、影像学、肝功能损害情况及病史资料进行回顾性分析、总结，形成一个年份跨度大的儿童呼吸1 前言苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析道MP感染调研，探讨苏州地区儿童呼吸道MP感染的流行病学特征，为本病的预防、早期诊断以及合理治疗提供一定的循证医学依据。参考文献：[1]MulhollandK.Magnitudeoftheproblemofchildhoodpneumonia.[J].Lancet,1999,354(9178):590-592.[2]裴方俐.小儿肺炎支原体感染的研究进展[J].医学综述,2003,9(8):512-512.[3]陆权,陆敏.肺炎支原体感染的流行病学[J].中华实用儿科临床杂志,2007,22(4):241-243.[4]Kim,JinWoo,Seo,HyunKyong,Yoo,EunGyong,etal.MycoplasmapneumoniaepneumoniainKoreanchildren,from1979to2006-ameta-analysis[J].KoreanJournalofPediatrics,2009,(3):315-323.[5]BennettJE,DolinR,BlaserMJ.Mandell,Douglas,andBennett'sPrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases[J].Mycopathologia,2000,149(1):47-48.[6]MeijuanWang,YuqingWang,YongdongYan，eta1．ClinicalandlaboratoryprofilesofrefractoryMycoplasmapneumoniaepneumoniainchildren[J].InternationalJournalofInfectiousDiseases,2014,29:18-23.[7]郭红波,季伟,王美娟,等.苏州地区儿童肺炎支原体感染的流行病学分析[J].江苏医药,2010,36(2):160-162.[8]李萍,孙秋凤,陈正荣,等.苏州地区住院儿童下呼吸道感染的病原菌分布[J].儿科药学杂志,2014,(9).[9]季伟,陈正荣,周卫芳,等.2005-2011年苏州地区急性呼吸道感染住院儿童病原学研究[J].中华预防医学杂志,2013,47(6):497-503.2 苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析材料和方法材料和方法一、对象选取2006年1月～2014年12月苏州大学附属儿童医院呼吸科连续九年住院的呼吸道感染患者为研究对象，共17820例，其中男11130例，女6690例，男女比例1.66:1，年龄最小31天，最大15岁。入院后行痰MP-PCR联合血清MP抗体检测，同时完善包括肝功能、CRP在内的常规实验室检查。二、主要设备与试剂主要设备1、超净工作台苏净集团AirTech公司2、-80℃冰箱日本SANYO公司3、台式低温高速离心机瑞典Heraeus公司4、荧光显微镜德国莱卡公司5、微量移液器：1ml、100μl、10μl德国Eppendorf公司6、GeneAmpPCRsystem9600扩增仪美国PERKINELMER公司7、FQ-PCR扩增仪美国BIO-RADicycler公司8、负压吸引器北京兴华仪器厂9、无菌吸痰管苏州晶乐高分子医疗器械公司10、血生化自动分析仪7600-010日本HITACHI公司主要试剂1.MP-IgG、IgM试剂盒德国Virion/Serion公司2.DNA裂解液上海申友生物公司3.MP核酸定量检测试剂盒中山大学达安基因股份有限公司3 材料和方法苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析三、分组1、年龄分组婴儿组（<1岁）8588例，占48.19%幼儿组（~3岁）6193例，占34.75%学龄前期组（~7岁）2307例，占12.96学龄期组（>7岁）732例，占4.1%按年龄段又分为≤3岁组14781例，占82.95%>3岁组3039例，占17.05%2、季节分组春季（3月-5月）4530例，占25.42%夏季（6月-8月）4539例，占25,47%秋季（9月-11月）4424例，占24.83%冬季（12月-次年2月）4327例。占24.28%3、性别分组男性11130例，占62.46%女性6690例，占37.54%男女比例：1.66:14、疾病分组以《诸福棠实用儿科学》第七版为临床疾病诊断标准，将17820例患儿按疾病分为上呼吸道感染（1027例）、支气管炎（154例）、支气管肺炎（包含无喘息症状和有喘息症状者）（14382例）、间质性肺炎（125例）、大叶性肺炎（992例）、支气管哮喘伴感染（1140例）。5、肝功能异常分组根据有无血清丙氨酸转氨酶(alanineaminotransferase，ALT)异常分为两组：肝功能正常组（ALT≤40U/L）和肝功能异常组（ALT>40U/L）。4 苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析材料和方法四、标本的采集1.外周血标本采集：入院后采集静脉血2ml，4ºC放置2h，离心制备得到血清，放置于-20ºC冰箱保存待检；必要时入院后5-7天再次采集静脉血2ml保存待检。2.痰标本的采集：在入院24h内采用无菌负压吸痰法采集痰液。将吸痰管经患儿鼻腔插入7～8cm到咽部以下，诱导吸取1～2ml分泌物，移入无菌生理盐水试管，震荡混匀后30min内送检。五．血清MP特异性抗体检测1.血清MP抗体检测1.12006年1月~2010年7月采用酶联免疫吸附实验（ELISA）法。（1）取已制备的血清10µl，IgG、IgM分别按照1:20和1:100稀释，充分混匀后加入抗原包被的微孔板中。（2）恒温37℃下孵育60min，而后加入酶标山羊抗人IgG抗体，再加入底物磷酸对硝基苯酯。（3）孵育结束后，加入终止液后于酶标仪450nm波长处测吸光度D（450）值。（4）借助标准曲线计算出各待检血清样品中IgM或IgG抗体的绝对含量，单位以U/ml表示。单份血清结果判定：IgM>13U/ml或IgM>13U/ml和IgG>10U/ml表示急性感染；双份血清结果判定：第二份血清IgG和（或）IgM增高1.5倍或明显增高则为急性感染。1.22010年8月~2014年12月MP-IgG采用定量法、MP-IgM采用半定量法检测。（1）MP-IgG采用定量法检测，检测时将标准品1、2、3与阳性对照、阴性对照及患者血清一起温育。MP-IgM采用半定量法检测，检测时将标准品2和阳性对照、阴性对照及患者样本一起温育。（2）取患者血清10µl，用样本缓冲液1:101稀释，充分混匀后加入抗原包被的微孔板上的微量孔中，同样把标准血清和对照血清各100µl加入微量孔中。（3）室温（18-25ºC）下温育30min，清洗缓冲液洗涤3遍后加入100µl过氧化物酶标记的抗人IgG（兔）、抗人IgM（羊）抗体。（4）室温（18-25ºC）温育30min，倒掉微孔板内液体，洗涤3遍，滴加100µl5 材料和方法苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析色原/底物液至每一微孔，避光温育15min。（5）以与加色原/底物液相同的速度和顺序滴加100ul终止液至每一微孔。（6）终止后酶标仪450nm波长处测吸光度(OD)值。（7）按以下公式计算对照血清或患者样本吸光度值和标准品吸光度值的比值，通过比值半定量判断MP-IgM结果。IgM结果判定：比值﹤0.8S/CO：阴性；比值0.8～1.1S/CO：可疑；比值≥1.1S/CO：阳性。出现可疑结果时于7日后再次采集样本，并与上次采集的样本同时检测。两次采样的结果可反映抗体滴度的变化。（8）分别以3份标准血清的浓度和吸光度为横、纵坐标对点做标准曲线，根据标准曲线可求出血清中MP-IgG抗体的浓度。IgG结果判定：IgG﹤16RU/ml：阴性；IgG16～22RU/ml：可疑；IgG≥22RU/ml阳性。7日后再次采集样本，并与上次采集的样本同时检测。两次采样的结果可反映抗体滴度的变化。（9）MP抗体结果评定标准：单份血清：IgG≥22RU/ml和/或IgM≥1.1S/CO表示急性感染；IgM﹤0.8S/CO表示既往感染；双份血清：第二份血清IgG和/或IgM增高4倍以上表示急性感染。六、荧光定量PCR法检测MP-DNA：1.标本处理:将痰标本12000rpm离心5min，留管底沉淀作为DNA提取标本，并将处理后标本保存于-80℃冰箱。2.DNA提取：将处理后标本平衡至室温解冻后，加入50μlDNA提取液，充分混合，100℃恒温处理10min，12000rpm离心5min，备用。3.PCR扩增反应：取上清液2μl作为PCR反应模板，加入PCR反应管，8000rpm离心数秒，放入仪器样品槽。PCR热循环仪上设定如下程序：保温40次循环保温37ºC2min⑴94ºC10S⑵55ºC30S25ºC恒温94ºC3min⑶72ºC40S选定检测荧光为FAM，并在PCR循环第二步55ºC时收集荧光信号。阳性参567照品分别设定为3×10、3×10、3×10拷贝/ml，用于获得标准曲线。6 苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析材料和方法4.实验结果判定：（1）标本的Ct值（即每个反应管内的荧光信号到达设定的域值时所经历的循环数≥39判为阴性；（2）标本的Ct值<38为阳性，按参比品曲线计算浓度报告；（3）标本的Ct值在38～39之间，可能被检标本的MP-DNA滴度较低，或由于荧光的不稳定，易造成漏诊，因此需要重复测定以获得可靠结果。重复测定后，若结果仍在此范围者判为阴性，<38则按参比品曲线计算浓度报告。七、肝功能检测将静脉血，置于黄色促凝管，而后送检，用HITACHI血生化自动分析仪7600-010对标本进行检测。具体操作由生化室技师完成。八、CRP检测采用免疫散射比浊法，仪器为日本HITACHI公司7600-010型全自动生化分析仪。具体操作由生化室技师完成。九、病史调查入选患儿的临床资料包括性别、年龄、临床表现、实验室检查在出院后通过病史查阅作回顾性分析。十、统计学分析各组检出率采用卡方检验或独立样本t检验，P<0.05表明差异具有统计学意义，统计软件采用SPSSStatistics19.0。7 结果苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析结果一MP感染的总体情况2006年-2014年9年间17820例患儿MP阳性检出5395例，阳性检出率30.27%，9年间各年的MP阳性检出率分别为26.50%（574/2166）、31.18%（667/2139）、33.98%（697/2051）、40.35%(753/1866)、24.43%(403/1663)、20.04%（476/2375）、30.44%（614/2017）、40.38%（699/1731）、28.25%（512/1812），其中2009年、2013年阳性检出率较其他年份明显升高，统计学差异明显（P<0.05），而2009年阳性检出率与2013年比较，无显著差异（P=0.98，>0.05），表1。2006年-2014年MP阳性检出率走势图示：从2006年-2009年阳性检出率逐年上升，2009年阳性检出率高达40.35%，2010年始出现逐年下降趋势，至2011年阳性检出率最低至20.04%，而后再逐年升高，2013年又达40.38%，2014年阳性检出率再次下降，整个走势图呈现周期性波动趋势，图1。表12006-2014年各年MP阳性检出率2年份阳性例数（例）总例数（例）阳性率(%)统计量χP值2006574216626.502007667213931.182008697205133.982009753186640.352010403166324.23352.458<0.0012011476237520.042012614201730.442013699173140.382014512181228.25合计53951782030.278 苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析结果454040.3540.383533.983031.1830.4428.2526.52524.23阳性率%2020.04阳性率%151050200620072008200920102011201220132014年份图12006-2014年各年MP阳性检出率走势图二MP阳性检出率的季节特点苏州四季节气分明，3-5月为春季，6-8月为夏季，7-11月为秋季，12-次年2月为冬季。MP一年四季均可检测到，春季阳性检出率27.83%（1261/4530），夏季阳性检出率35.56%（1614/4539），秋季阳性检出率33.48%（1481/4424），冬季阳性检出率24.01%（1039/4327）。以夏季阳性检出率最高，其次秋、春，冬季最低，各季节患者MP阳性检出率比较具有显著差异（P<0.001），表2、图2。表22006-2014年各季节MP阳性检出率比较阳性例数阳性率统计量季节总例数（例）2P值（例）（%）χ春季（3~5月）1261453027.83夏季（6~8月）1614453935.56174.668<0.001秋季（9~11月）1481442433.48冬季（12月~次年2月）1039432724.01合计53951782030.279 结果苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析2006-2014年MP感染季节分布情况4035302520阳性率151050春季（3-5月）夏季（6-8月）秋季（9-11月）冬季（12-次年2月）图22006-2014年MP感染季节分布图三MP阳性检出率在各年龄段的分布情况婴儿组、幼儿组、学龄前期组、学龄期组MP阳性检出率分别为15.75%（1353/8588）、38.14%（2362/6193）、53.96%（1245/2307）及59.42%（435/732），婴儿组最低，学龄期组最高，MP阳性检出率随着年龄增长而升高，MP阳性检出率在不同年龄组之间有显著差异（P<0.001），表3、图3。表32006-2014年各年龄期MP感染比例阳性例数2年龄总例数（例）阳性率（%）统计量χP值（例）婴儿组（<1岁）1353858815.75幼儿组（1~3岁）2362619338.141947.348<0.001学龄前期组（4~7岁）1245230753.96学龄期组（>7岁）43573259.42合计53951782030.2710 苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析结果2006-2014年各年龄期MP发病率分布情况70605040阳性率3020100<1岁1-3岁4-7岁>7岁图32006-2014年各年龄期MP感染分布图四MP阳性检出率与性别的关系男童MP阳性检出率27.49%（3060/11130），女童MP阳性检出率34.90%（2335/6690），女童MP阳性检出率高于男童，男、女MP阳性检出率比较具有显著差异（P<0.001），表4。表42006-2014年MP阳性检出率性别分布2性别阳性例数（例）总例数（例）阳性率（%）统计量χP值男30601113027.49288.886<0.001女2335669034.90合计53951782030.27五MP在不同疾病的阳性检出率MP阳性检出率在大叶性肺炎居首位，为76.2%（756/992），其次是间质性肺炎和支气管哮喘伴感染，分别达47.2%（59/125）、41.57%（474/1140），上呼吸道感染为27.85%（286/1027）、支气管肺炎为26.24%（3774/14382）、支气管炎为29.87%（46/154），大叶性肺炎与其他疾病MP阳性检出率比较具有显著差异（P<0.001），表5。11 结果苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析表52006-2014年MP在不同疾病的阳性检出率阳性例数总例数阳性率2诊断统计量χP值（n）（n）(%)上呼吸道感染286102727.85支气管炎4615429.87支气管肺炎37741438226.241191.274<0.001间质性肺炎5912547.20大叶性肺炎75699276.20哮喘伴感染474114041.57合计53951782030.27六喘息患者MP阳性检出率17820例中有喘息的患儿共6884例，其中1859例检出MP，喘息患者MP阳性检出率为27.00%（1859/6884）。夏季的喘息患者MP阳性检出率达34.73%（407/1172），秋季阳性检出率30.71%（534/1739）、冬季阳性检出率23.74%（514/2218），春季阳性检出率23.02%（404/1755），以夏季阳性检出率最高，其次秋、冬季，春季最低，各季节喘息患者MP阳性检出率比较具有显著差异（P<0.001），表6。表62006-2014年各季节喘息患者MP阳性检出率MP感染喘息喘息例数阳性率2季节统计量χP值例数（例）（例）（%）春季（3~5月）404175523.02夏季（6~8月）407117234.7378.198<0.001秋季（9~11月）534173930.71冬季（12月~次年2月）514221823.74合计1859688427.00七MP感染患儿临床特征5395例呼吸道MP感染患儿中，有咳嗽症状5193例（96.25%），3840例（71.18%）有发热，1647例（30.53%）有喘息，MP呼吸道感染最常见的临床症状是咳嗽，其次为发热及喘息，表7。12 苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析结果表7MP感染患儿临床特征2症状阳性例数总例数（n）阳性率（%）统计量χP值（n）咳嗽519396.25喘息1647539530.535164.28<0.001发热384071.18将MP感染患儿临床症状按≤3岁和>3岁两段年龄组比较，咳嗽的发生率≤3岁组为96.39%（3581/3715），>3岁组为95%（1612/1680），二组比较无显著统计学差异（P=0.43）；喘息症状的发生率≤3岁组和>3岁组分别为40.32%（1498/3715）及11.07%（186/1680），≤3岁组病人喘息症状发生率显著多于>3岁组（P<0.001）；发热的发生率≤3岁组和>3岁组分别为64.74%（2405/3715）及87.38%（1468/1680），二组比较P<0.001，>3岁组更易出现发热，表8。表8不同年龄段MP感染临床特征比较≤3岁>3岁2症状统计量χP值n=3715n=1680咳嗽[n（%）]3581（96.39%）1612（95.95%）0.620.43喘息[n（%）]1498（40.32%）186（11.07%）461.02<0.001发热[n（%）]2405（64.74%）1468（87.38%）292.87<0.001八MP感染患儿按≤3岁和>3岁两段年龄组CRP值比较MP感染患儿CRP均值为12.98±23.60，其中≤3岁组为10.35±22.09，>3岁组为19.65±25.96，>3岁组患儿CRP值显著高于≤3岁组患儿，差异具有统计学意义（P<0.001），表9。表9按≤3岁和>3岁两年龄段MP感染患儿CRP值比较≤3岁>3岁实验室检查统计量tP值n=3715n=1680CRP10.35±22.0919.65±25.964.44<0.001九MP感染与肝功能异常发生率的关系17820例患儿中共有2343例ALT>40U/L，肝功能异常发生率为13.15%（2343/17820）。MP阳性检出组肝功能异常发生率为8.28%（447/5395），明显低于非MP感染组的15.26%（1896/12425），P<0.001，表10。MP阳性检出组中大叶性肺炎13 结果苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析肝功能异常发生率达10.84%（82/756），其次是支气管肺炎，发生率是8.61%（325/3774），肝功能异常发生率最低的是间质性肺炎仅为3.39%（2/59）。MP阳性检出组各疾病组间肝功能异常发生率比较具有显著差异（P<0.001），表11。表10MP感染及非MP感染组肝功能异常发生率比较阳性率2分组肝损阳性（n）总例数（n）统计量χP值（%）MP感染组44753958.28160.219<0.001非MP感染组18961242515.26合计23431782013.15表11MP感染各疾病组肝功能异常发生率肝功能异常总例数阳性率2诊断统计量χP值（n）（n）(%)上呼吸道感染172865.94支气管炎3466.52支气管肺炎32537748.6123.73<0.001间质性肺炎2593.39大叶性肺炎8275610.84哮喘伴感染184745.06合计44753958.2814 苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析讨论讨论肺炎支原体（Mycoplasmapneumoniae，MP）是已知能独立存活的具有自我复制[1]功能的最小的病原体，大小介于细菌和病毒之间，无细胞壁结构，多通过呼吸道飞沫在人群中传播，致病机制主要为病原体直接浸润、细胞毒素释放及继发的免疫损伤。目前，MP已经成为儿童呼吸道感染，尤其是社区获得性肺炎（CAP）的重要病原体[2]之一，近年来，MP感染所致难治性肺炎支原体肺炎（refractoryMycoplasmaPneumoniaePneumonia，RMPP）、重症肺炎支原体肺炎（severeMycoplasmaPneumoniaePneumonia，SMPP）发生率逐年升高，RMPP、SMPP对患儿造成肺部、肺外损害的严重性，引起了儿科临床工作者的重视。既往有研究表明MP全年均可致病，MP年发病率9.6%～66.7%，有一定流行趋势，流行周期约3-8年，易在人群拥挤、密闭的小范围环境中暴发，一年四季均可发[3]病，不同地域、季节发病率不一，本研究资料显示苏州地区近9年MP阳性检出率[4]30.27%，与2010年本研究组报道的阳性检出率相一致，高于倪慧萍等报道常州地[5]区的MP年发病率。本研究还显示，9年间MP阳性检出率走势图从2006年-2009年阳性检出率逐年上升，2009年阳性检出率高达40.35%，2010年始出现逐年下降趋势，至2011年阳性检出率最低至20.04%，而后逐年升高，2013年又达40.38%，2014年阳性检出率再次下降，整个走势图呈周期性波动趋势，符合MP每3-8年有一个流行周期。结合胡雨生等报道2009年MP在盐城市有暴发流行，时间相一致的高[6]阳性检出率表明2009年在江苏南部及北部都有一个较高的MP流行。我们对MP呼吸道感染季节分布研究，发现夏秋季发病率明显高于冬春季，以夏季发病率最高，[7]冬季发病率最低，与胡洁等报道的杭州地区MP流行的季节分布相符，不同于广东[8]方爱姿等报道的MP感染无季节差异的结果，与曹敏娟等报道的西安地区冬季发病[9]率高于夏季结果相反，上述调查结果表明MP感染的流行病学与各个地区的地理及气候有关，苏州地区与杭州地区同属长江三角洲，故流行病学基本一致，而位于我国南方的广州及位于我国北方的西安流行病学与本地区不同。这种不同流行病学现象可能与MP的生物学特性有关，已有报道证实MP耐高温，惧严寒，MP感染率随气温[10]及湿度增加上升，我国北方地区夏季干燥不利于MP繁殖，而冬季由于暖气和人群15 讨论苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析室内聚集从而导致高发，而苏南地区夏季气温高并雨水多，有利于MP生存及传播，而广东地区属亚热带海洋性气候，四季温热多雨，季节不分明可能是导致其感染率无差异的原因。[11]已有报道显示MP感染多发于学龄期及学龄前期儿童，但有研究显示近年来[12]MP感染有低龄化趋势。本资料研究结果表明，各年龄组都可发生MP感染，但更易发生于大年龄组，婴儿组阳性检出率为15.75%，学龄期儿童高达59.42%，各年龄组的阳性检出率随年龄增长而升高，我们本次调研的MP感染患者，最小年龄仅31天，低龄化趋势出现是MP致病性及发病机制的变异还是为一表象仍值得探讨，可能与MP检测技术的特异性及敏感性提高以及近年来开展了双份血清抗体及痰PCR-MP-DNA的联合检测相关，这种综合检测的手段大大提高了MP阳性检出率，特别是提高了免疫功能还未完善的小婴儿组检出率。我们的研究还显示，男童MP阳性检出率27.49%（3060/11130），女童MP阳性检出率34.90%（2335/6690），女童[5][8][13]MP阳性检出率高于男童，两者比较有显著的差异，与既往相关文献报道一致[14]，这种差别产生的原因，有待进一步研究。MP阳性检出率在不同呼吸道疾病是不同的，以大叶性肺炎阳性检出率最高，达76.2%（756/992），其次是间质性肺炎和支气管哮喘伴感染，阳性检出率分别为47.2%（59/125）、41.57%（474/1140,），上呼吸道感染、支气管肺炎、支气管炎阳性检出率较低。既往认为大叶性肺炎主要的病原菌为肺炎链球菌，近年来随着门诊β-内酰胺类抗生素的经验性使用以及MP对大环内酯类耐药菌株的出现，MP成为大叶性肺炎重要的病原体。MP易引起大叶性肺炎可能是：肺炎支原体依靠终末P1蛋白定植在气道上皮细胞，通过直接侵害、产生细胞毒素及免疫损伤等造成呼吸道粘膜上皮细胞坏死、脱落，混合大量的炎性渗出物，形成气道粘液，而且由于炎性介质浸润，支气管开口出现炎性狭窄、甚至肉芽增生，气道分泌物排出困难，引起气道堵塞，这些都是MP感染易导致大叶性肺炎甚至肺不张的因素。MP感染也可引起机体免疫紊乱，TH1/TH2细胞比例失衡，导致TH2细胞因子占优势地位，刺激和转化多种参与气道重塑的炎性因子的释放，且MP在损害气道粘膜时，导致粘膜下神经末梢裸露，形成气道高反应性（BronchoHyperReactivity，BHR），MP引起气道炎症的上述机制与支气管哮喘发生机制相仿，可能也是MP为何会诱发哮喘的原因。有研究表明，50%16 苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析讨论[15]的哮喘发作的患儿首次发作于MP感染过程，也有研究报道难治性哮喘患者MP感染率高达52%，指出MP可长期定植在哮喘患者气道引起慢性感染，从而使哮喘患者[16]气道高反应性及炎症病变迁延不愈甚至放大。以上说明MP呼吸道感染致喘息与哮喘的发生及发展二者关系密切，本文支气管哮喘伴感染的MP阳性检出率较高，与本[6]课题组以往报道一致。本组资料，喘息患者的MP阳性检出率为27%，低于本课题组以往报道的喘息患者的病毒阳性检出率46.2%，该结果表明病毒是导致喘息发生的第一位原因，但从单个病原体来说MP是导致喘息的首位病因，甚至高于呼吸道合胞[17]病毒导致的喘息。[18]咳嗽、发热是肺炎支原体呼吸道感染最常见的临床症状，其次是喘息和气促，此外呕吐、腹泻、腹痛、皮疹等一些肺外症状表现也时有发生，重症患者亦可出现呼吸困难甚至呼吸衰竭。我们的研究结果，MP呼吸道感染有咳嗽症状者高达96.25%，71.18%有发热，30.53%有喘息，这可能与MP致病机制有关，MP入侵机体后首先定植在气道粘膜，侵犯气道上皮细胞，造成细胞肿胀、坏死、纤毛运动障碍及气道炎症，故表现为阵发性剧烈咳嗽，多为刺激性干咳。我们将MP感染患儿分为≤3岁和>3岁年龄段两组，进行临床症状比较。两组患儿咳嗽症状阳性率无明显差异。既往对[19，20，21，22]MP感染后各年龄组发热症状的发生率的报道各有不同，我们研究显示发热的发生率≤3岁组和>3岁组分别为64.74%（2405/3715）及87.38%（1468/1680），二组比较>3岁组更易出现发热，年长儿MP感染后易发热与日益成熟的免疫系统导致MP感染后炎症反应较小婴儿强有关。≤3岁组喘息症状发生率明显高于>3岁组，[23，24]与既往的报道一致。MP感染后婴幼儿发生喘息多的原因与婴幼儿支气管管腔狭窄、支气管壁软骨发育不成熟、弹性组织缺乏、血运丰富、气道粘液分泌多而纤毛运动功能差等致使气道不通畅易引起喘憋有关，也与MP感染引起变态反应所致气道炎症有关。本研究结果肺炎支原体感染后，患儿CRP较正常水平升高，且>3岁组患[20，25]儿CRP水平高于≤3岁组，这与以往的调研相仿。CRP是机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症性刺激时肝细胞合成的急性时相反应蛋白，是机体非特异性免疫机制的一部分，故不管是肺炎支原体感染侵入造成的直接损害还是机体过度的免疫应答产生的炎症损害均可引起CRP水平升高，而婴幼儿免疫力相对低下，体内炎症反应不如年长儿强烈以及肝脏合成功能不完善，这些综合因素可能是婴幼儿MP感染后CRP17 讨论苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析水平低于年长儿的原因。在血清CRP检测的临床意义上，有学者指出血清CRP水平可作为预测大环内酯类药物疗效的重要指标，并可帮助临床医师在RMPP患儿的治[26]疗上做出更好地临床决策。MP感染引起肝功能异常发生机制尚不明了，但目前认为MP感染可引发包括肝脏在内的肺外多系统器官损害，主要发生机制是由于MP抗原与人体多系统组织存在着部分共同抗原，当MP感染机体后可产生宿主自身抗体，并形成免疫复合物激活补体系统和免疫细胞，引起自身免疫损害，我们研究结果MP感染引起的各种呼吸道疾病所致肝功能异常的发生率是不同，以大叶性肺炎导致肝功能异常发生率最多，高达10.84%（82/756），因为大部分大叶性肺炎多为RMPP，有报道称过强的免疫应[27]答在RMPP的进程中起重要作用，这也可能是MP感染所致大叶性肺炎易引起肝功能异常发生的原因之一。非MP感染患者的肝功能异常发生率要高于MP感染患者，我们推测可能原因如下：细菌或病毒感染后，主要由病原菌本身或者其释放的毒素随血运至血供丰富的肝脏，进而造成肝损，而肺炎支原体感染所致的肝损则主要是由于免疫损害，从发病机理上可能细菌或病毒感染后更易导致肝脏损害，再者非MP呼吸道感染的病原可为病毒、细菌、其他非典型病原体乃至混合感染，多病原感染也可能是其肝功能异常率高于MP呼吸道感染组的原因之一，具体原因有待进一步研究。本研究结果证实MP是引起苏州地区儿童呼吸道疾病的重要病原体之一，近9年MP阳性检出率30.27%；MP全年均可致病，夏秋季发病率明显高于冬春季，以夏季发病率最高，冬季发病率最低；年MP阳性检出率走势呈周期性波动趋势；各年龄组都可发生MP感染，各年龄组的阳性检出率随年龄增长而升高；MP阳性检出率在不同呼吸道疾病中是存在差异的，以大叶性肺炎阳性检出率最高，支气管肺炎最低；MP所致临床症状以咳嗽、发热、喘息最为常见，不同年龄段临床表现有一定差异；MP感染患儿血清CRP水平较正常升高，且与感染者年龄呈正相关；MP感染引起的大叶性肺炎导致肝功能异常发生率高；MP感染是导致喘息的首位病因之一。鉴于MP在苏州地区发病的临床特征以及周期性和季节性特点，针对高发期及季节，相关卫生部门需超前做好防控准备，以阻断传播途径，降低发病率，并将流行病学特点作为循证医学依据指导临床诊治。18 苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析结论结论一.苏州地区近9年MP阳性检出率30.27%。年MP阳性检出率走势呈周期性波动趋势，09年、13年呈暴发流行。二.各年龄组都可发生MP感染，感染率与感染者年龄呈正相关。三.MP全年均可致病，以夏季发病率最高，冬季发病率最低。四.MP感染有明显性别差异，女童多发于男童。五.MP所致临床症状以咳嗽、发热、喘息最为常见，不同年龄段临床表现有一定差异。六.MP呼吸道感染引起肝功能异常发生率低于非MP呼吸道感染患者。七.MP呼吸道感染引起肝功能异常多发生于大叶性肺炎。19 参考文献苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析参考文献[1]江载芳实用小儿呼吸病学[M].北京：人民卫生出版社，2010::240—245.[2]YangE，AitesT，AnupindiSA.EarlyMycoplasmapneumoniaeinfectionpresentingasmultiplepulmonarymasses：anunusualpresentationinachild[J].PediatrRadiol，2008，38（4）：477-480.[3]陆权,陆敏.肺炎支原体感染的流行病学[J].中华实用儿科临床杂志,2007,22(4):241-243.[4]郭红波,季伟,王美娟等.苏州地区儿童肺炎支原体感染的流行病学分析[J].江苏医药,2010,36(2):160-162.[5]倪慧萍,季伟,王永清等.2011-2013年常州地区急性呼吸道感染住院儿童病原学研究[J].实用临床医药杂志,2014,(17):199-202.[6]胡雨生,季伟,杨代秀,等.3738例肺炎支原体感染的回顾性调查分析[J].安徽医学,2012,33(6):699-702.[7]胡洁,张卫英,何松哲,等.杭州地区儿童急性上呼吸道感染肺炎支原体、EB病毒和巨细胞病毒的流行特征分析[J].中华临床感染病杂志,2013,6(6):347-350.[8]方爱姿,钟亮尹,曾淑珍,等.肺炎支原体抗体检测结果及流行病学分析[J].实用医学杂志,2012,28(15):2611-2613.[9]曹敏娟.2011年西安地区肺炎支原体感染的流行病学分析[J].现代检验医学杂志,2012,27(2):124,127.[10]倪慧萍,季伟,陈正荣,等.气候因素对于儿童肺炎支原体肺炎的作用研究[J].中国医药导刊,2014,(11):1385-1386.[11]王蓉,孙红,艾洪武,等.武汉市儿童肺炎支原体血清学检测结果分析[J].中华医院感染学杂志,2012,22(22):5155-5156,5159.[12]Kim,JinWoo,Seo,etal.MycoplasmapneumoniaepneumoniainKoreanchildren,from1979to2006-ameta-analysis[J].KoreanJournalofPediatrics,2009,(3):315-323.[13]苏文,胡爱霞,徐辉甫,等.肺炎支原体感染的监测分析(附15514例报告)[J].华中科20 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参考文献苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析macrolidesinchildrenwithmacrolide-resistantMycoplasmapneumoniaepneumonia.[J].KoreanJournalofPediatrics，2014，57(4):186-192.[27]MeijuanWang,YuqingWang,YongdongYan，eta1．ClinicalandlaboratoryprofilesofrefractoryMycoplasmapneumoniaepneumoniainchildren[J].InternationalJournalofInfectiousDiseases,2014,29:18-23.22 苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析综述综述难治性肺炎支原体肺炎的诊疗进展钱前综述，季伟审校1现状在全球范围内，急性呼吸道感染是儿童时期最常见的疾病，也是导致患儿死亡的[1]重要原因，引起呼吸道感染的病原体有细菌、病毒、支原体等，其中肺炎支原体（MP，MycoplasmaPneumoniae）是介于细菌和病毒之间具有自我复制功能的最小微生物，可通过飞沫在人群中广泛传播引起呼吸道感染。近年来，肺炎支原体已经成为儿童呼[2]吸道感染，尤其是社区获得性肺炎（CAP）的重要病原体之一，据相关文献报道，[3]肺炎支原体在人群中的感染率甚至高达66.7%，且在发病年龄上有低龄化趋势，尤其是近几年肺炎支原体肺炎（MPP，MycoplasmaPneumoniaePneumonia）发病率逐年升高，且难治性肺炎支原体肺炎（refractoryMycoplasmaPneumoniaepneumonia，RMPP）[4]也有逐年增加的倾向,难治性肺炎支原体肺炎多热程长，热峰高，咳嗽剧烈，胸片肺部多实变、甚至肺不张，常合并肺外表现，严重者可引起坏死性肺炎，甚至危及生命[5]。本文就难治性肺炎支原体肺炎的定义、发病机理、临床表现、诊断以及治疗上的进展做一综述。2定义目前难治性肺炎支原体肺炎临床上公认其具有以下特点：1、大环内酯类药物治疗效果不佳（患儿病情在正规使用大环内酯类药物一周左右，仍无好转）；2、除了严重的肺部感染外，多合并肺外表现；3、病程延长，一般认为>3-4周，甚至迁延不[3]愈。3发病机理3.1病原学特点支原体是已知能独立存活的具有自我复制功能的最小的病原体，直径约[6]125-150nm，大小介于细菌和病毒之间，能透过细菌滤器，外观形态多变，可呈球形、杆状、丝状等，革兰氏染色阴性，目前发现对人致病的支原体有三种，即MP、解脲支原体（Ureaplasmaurealyticum，Uu）及人型支原体（Mpcoplamahomins，23 综述苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析Mh），其中MP是人类呼吸道感染常见的病原体之一，也是非典型肺炎的重要病原，病原含有DNA、RNA两种核酸，缺乏细胞壁。细胞膜分为三层，内外层包含蛋白质和糖类，中间层含脂质，细胞膜表面有黏附蛋白P1，在病原体定植过程中起重要作[7]用，且能分泌过氧化氢等致病因子造成宿主细胞肿胀、溶解、坏死。以往认为MP[8]本身不分泌细胞毒素，但2005年Kannan等在实验中发现MP相关致病因子MPN372，后又被命名为社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（Community-asquiredrespiratorydistresssydrometoxinCARDSTX），是目前已知的MP唯一的致病因子，它与百日咳毒素S1亚单位具有一定的同源性,可引起哺乳动物细胞广泛的空泡变性乃至死亡，故可导致类似百日咳的临床症状。3.2发病机制3.2.1肺炎支原体耐药目前儿童抗肺炎支原体治疗首选大环内酯类药物，随着其广泛使用，MP耐药菌逐渐增多，降低了其疗效，近些年各国医务人员关于MP对大环内酯类药物耐药率做了大量调研，Dunke等报道德国肺炎支原体耐药率近些年较前升高，2009年耐药率[9][10]为3%，peuchant等报道法国07年肺炎支原体耐药率升至9.8%，PrincipiN等报道称欧洲国家、美国肺炎支原体耐药率多<10%，与之相比，有些亚洲国家耐药菌株[11]甚至高达90%。Morozumi等报道日本在2002年耐药率为0，后逐渐上升，2006[12]年为30.6%，国内关于肺炎支原体耐药方面文献颇多，陈岳明等调研发现2009年[13]杭州市肺炎支原体耐药率高达78.9%，xin等调查北京地区耐药率已达92％(46／50)[14][15]。liu等报道上海2005-2008年MP耐药率为83．0％(44／53)，徐巧等报道2013[16]年天津地区MP对大环内酯类药物耐药率高达92%，国内肺炎支原体耐药情况不容乐观。MP耐药机制的产生主要由核糖体大亚基的23SrRNA的编码基因突变和核糖体大亚基蛋白L4、L22的编码基因的突变导致，最常见的突变位点在23SrRNAV区2063或2064位点，主要表现为A2063G、A2063C和A2064G发生点突变，以A2063G[17-18]最为常见。刘禧杰等发现在使用大环内酯类药物过程中，有体内产生耐药菌株的[19]可能，且耐药菌株存在大环内酯类抗生素间交叉耐药。肺炎支原体耐药率的不断升高，增加了抗肺炎支原体治疗的难度，有文献报道，与对大环内酯类敏感的肺炎支原[18]体菌株相比，耐药菌株感染所致疾病的呼吸道症状迁延不愈，住院时间明显延长。24 苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析综述3.2.2免疫损伤肺炎支原体和人体心、肺、肝、脑、肾、及平滑肌组织存在共同抗原，入侵人体后，其既可作为感染源，通过直接侵入和产生CARDSTX对机体造成损害，又可作为变应原，刺激机体免疫系统，释放一系列细胞介质和炎性因子，引起机体体液和细胞免疫紊乱，研究发现肺炎支原体引起的免疫紊乱主要体现在以下几点：1、CD3+、CD4+水平下降，CD8+水平升高，CD4+/CD8+比例失调，2、TH1/TH2比例失衡，TH1介导的免疫受抑制，TH2介导的免疫亢进，3、免疫球蛋白IgG、IgM及补体C3、C4[20]水平升高，4、大量炎性介质如TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8产生。以上因素引起机体免疫紊乱，不仅可导致肺部炎症迅速进展，亦可引起肺外各系统的严重并发症。有文献指出RMPP的发生和病情进展可能更主要源于体内过强的免疫应答，而非肺[21]炎支原体的直接侵害。3.2.3混合感染肺炎支原体侵及呼吸道粘膜，造成粘膜上皮细胞表面纤毛脱落，上皮细胞肿胀、坏死，黏液-纤毛转运功能受到损害，且肺炎支原体感染可导致患儿机体免疫力下降，因此容易招致混合感染，甚至一些机会致病菌也可能趁虚而入。有研究表明MP发生[22]混合感染的几率高达52%,国内陈玲玲等研究发现MP混合肺炎衣原体感染率最高，约25．9％；其次为病毒感染，感染率14．4％，以呼吸道合胞病毒感染最为多见；混合细菌感率10．9％，较其他病原菌发生率偏低，但存在白细胞、CRP升高时[23]需警惕。较高的混合感染率使得单纯抗肺炎支原体感染治疗效果欠佳而导致RMPP发生。3.2.4诊疗延误肺炎支原体感染早期在临床上缺乏特征性表现，尤其当以肺外表现作为首发症状时（如皮疹、心肌损害、溶血等）更加大其诊断难度。实验室检查方面，外周血白细胞及分类无特征性表现，对早期诊断无帮助，目前临床广泛开展的血清学MP-IgM检查在支原体检测上虽具有较高的敏感度和特异度，但因其抗体出现滞后，很难在发病初期明确诊断。且大环内酯类药物易引起胃肠道症状，患儿依从性差，故临床经验用药多首选β-内酰胺类抗生素，以上均可造成治疗上的延误而导致RMPP发生。25 综述苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析4.临床表现RMPP多以高热和剧烈咳嗽起病，热程长，多超过一周，热型多为稽留热，感染中毒症状明显，肺部炎症发展迅速，可很快进展为大叶性肺炎、肺不张、胸腔积液，严重者可出现闭塞性支气管炎、甚至坏死性肺炎、全身炎症反应综合征而危及生命。[24]RMPP多存在肺外脏器损害，VervIoet等研究发现，MP感染时有高达25%~50%肺外损害率，血液系统受累最常见，为50%，依次为皮肤（25%）、胃肠道（25%）、骨和关节肌肉（14%）受累，中枢神经系统（1%~6.7%）和心血管系统（1%~8.5%）受累发生率偏低。王全等研究发现CRP、ESR、肺部实变影和发病7d后使用大环内[25]酯类抗生素为发生肺外并发症的危险因素，故当RMPP患儿出现上述危险因素时，需警惕肺外并发症的发生。5.诊断应用大环内酯类抗生素1周或以上，患儿仍持续发热，临床症状和影像学表现继续加重患儿需警惕RMPP，除上述临床表现外，在疾病诊断上需辅以相应实验室及影像学检查助诊。5.1肺炎支原体培养MP的分离培养和鉴定被认为是肺炎支原体检测的金标准，咽拭子、气道分泌物、肺泡灌洗液等均可作为标本送检，但肺炎支原体培养需要特殊的培养基，培养条件苛刻，生长缓慢，做出判定需3-4周，不利于临床对疾病的诊治，一般仅用于科研。5.2血清学抗体检查是目前临床和流行病调研上广泛采用的检查方式，常见的血清学特异性抗体检测方式有补体结合实验（Complementfixationtest，CFT）、酶联免疫吸附试验（enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA）、冷凝集试验（particleagglutinationtest，PAT）以及间接凝集实验（IndirecthemagglutinationtestIHT），其中ELISA检测法快速、经济、敏感度高、特异性强，被各大医院广泛使用。MP侵入后，机体发生免疫应答，产生特异性抗体，IgM出现较早，一般感染后7-10天，3-4周达高峰，而后逐渐下降，IgG较IgM上升晚，持续时间较长，对早期诊断意义不大。由于抗体产生的滞后性，故在疾病早期检查结果可存在假阴性，临床上常对可疑病例行双份血清检查对照以明确有无MP感染，即便如此，对于小婴儿或者免疫力差的患儿，仍存在漏诊可能。26 苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析综述5.3多聚酶链反应（PCR）PCR技术的发展为肺炎支原体诊断提供了新的方法，由于其不受病程以及机体免疫状态的影响，故对于疾病早期、婴幼儿以及免疫力低下的患儿也具有较高的敏感度和特异度。特别是近几年发展起来实时PCR技术（Real-timepolymerasechainreaction，RT-PCR)，该技术结合了PCR的灵敏性和探针杂交的特异性，在提高诊断精确性的同时，还可对耐药菌株进行分析以判断疗效，有研究表明RT-PCR联合血清[26]免疫学检查在MP感染诊断上具有更高的可信度。5.4影像学MPP影像学的异常率显著高于肺部体征的阳性率，故肺炎支原体感染患儿强调早期摄片，胸片表现多样，有游走性特征，以间质病变为主则表现为两肺局限或普遍性肺纹理增粗、模糊，边界不清，以肺泡浸润为主的病例则表现为两肺散在斑片状渗出，严重者可出现大叶或节段性实变，甚至合并肺不张、胸腔积液等，RMPP影像学表现明显，常表现为肺叶大片实变甚至合并胸腔积液，刘金荣等对213例肺炎支原体肺炎（其中RMPP72例）进行回顾性分析，发现影像学表现为肺部高密度均匀实变[27]影(范围超过2／3肺叶)是预测RMPP的指标之一。5.5纤维支气管镜术MP通过P1蛋白黏附并入侵呼吸道上皮细胞，同时释放炎性介质、有毒代谢产物导致上皮细胞肿胀、坏死、纤毛脱落，在炎性趋化因子作用下，大量炎性细胞浸润在支气管周围并扩散到间质，引起气道粘膜出现炎性改变。难治性肺炎支原体肺炎纤支镜下有以下特点：1、支气管粘膜严重充血水肿，分泌物多，灌洗液可见较多絮状物；2、支气管粘膜弥漫肿胀可出现滤泡样增生、纵行皱襞，其中疾病早期MP抗体阴性的滤泡样增生病例，后期MP抗体转阳性率达100%，3、严重者可出现支气管管[28]腔开口狭窄或变形。6.治疗6.1抗感染6.1.1抗肺炎支原体治疗MP缺乏细胞壁，故作用于细胞壁的β-内酰胺类抗生素对其无效，而大环内酯类、喹诺酮类、四环素类、氨基糖苷等抑制蛋白质合成的抗生素可对其发挥作用，但对儿27 综述苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析童来说，后三者均有严重的副作用，故目前儿童抗MP治疗首选大环内酯类抗生素，阿奇霉素作为新一代的大环内酯类药物，体内代谢半衰期长，组织中药物浓度高，且[29]一天仅用一次，患儿耐受性较好，目前已成为治疗的首选。但对于婴幼儿，在使用阿奇霉素时要谨慎。对于RMPP持续发热患儿大环内酯类抗生素的选择上，目前存在争议，有专家认为持续发热的患儿存在肺炎支原体血症，而红霉素血中有效药物浓度显著高于阿奇霉素，故理论上发热时首选红霉素抗感染，待热退后调整为组织渗透性好的阿奇霉素，但目前尚缺乏足够的循证医学证据，也有学者不认同上述观点，LuYJ等回顾性分析了139例肺炎支原体感染患者，发现使用阿奇霉素患者与使用红霉素患者在发热时间[30]上无明显差别。由于大环内酯类药物的广泛使用，支原体耐药菌株也开始出现，且耐药率逐年增高，尤其是亚洲地区，肺炎支原体耐药情况不容乐观，国内耐药率甚至高达90%以上，这也是RMPP增多的原因之一，新研发的对耐药菌有效的第三代大环内酯类药物-酮内酯类，代表药物为泰利霉素和赛红霉素，泰利霉素自2004年被批准用于CAP，但陆续出现严重肝损病例，06年被警告慎用，赛红霉素尚在临床试验中，故迄今为止，对于肺炎支原体耐药菌株感染的患儿尚无理想的替代用药。近年来有临床工作者用利福平联合大环内酯类药物治疗年长儿RMPP，利福平作为利福霉素类半合成广谱抗菌素，其能够抑制敏感细菌的核糖核酸聚合酶活性，影响蛋白质的合成，对支原体有一定抑制作用，但疗效有待大量临床资料考证。喹诺酮类、四环素类抗生素对MP有强[31]大的抑菌效果，但由于对小儿软骨损害和牙齿发育上的不良影响，国内很少用于儿[32]童抗MP治疗，但国外儿科界并不拒绝用喹诺酮类抗生素治疗儿童CAP，国内也有学者认为对于大环内酯类抗生素治疗无效的MP感染患儿，在评估风险和家属知情[33]同意的基础上，可以将喹诺酮或四环素类抗生素作为替代药物。6.1.2控制混合感染肺炎支原体破坏呼吸道粘膜上皮的完整性，损害纤毛转运系统，导致呼吸道分泌物堆积，而且引起机体免疫紊乱，以上均为其他病原体继发感染创造条件，尤其RMPP患儿多合并混合感染，故需完善相关病原学检查，给予对应的抗病毒、抗细菌甚至是抗真菌治疗，在混合细菌感染时，可根据相应药敏选择抗生素，避免盲目使用。28 苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析综述6.2糖皮质激素的治疗MP感染诱发机体产生过强的免疫反应，可对与MP拥有共同抗原的自身脏器造成[34]严重损害，而糖皮质激素可抑制炎性介质在免疫反应中的作用，减轻炎症反应。参阅相关文献报道，发现不同学者在治疗RMPP糖皮质激素剂量的选择上有所差异，Lee等在15例RMPP患儿的治疗上采取连续3到7天给予泼尼松1mg/(kg.d)口服治疗，获得[35]了良好临床效果，Luo等采用口服泼尼松2mg/(kg.d)联合阿奇霉素的方式对儿童[36]RMPP进行治疗，结果显示其疗效显著优于单纯用阿奇霉素对照组，而TamuraA等则采取大剂量甲强龙连续3天静脉冲击的方式治疗难治性肺炎支原体肺炎，所有患儿[4]在临床症状和影像学上有明显改善，且未发生不良反应，近年来，有人对不同剂量激素治疗效果进行对照研究，王琼将46重症肺炎支原体肺炎随机分为两组，一组给予大剂量甲强龙冲击（15-30mg/kg.d），一组予常规剂量（1-2mg/kg.d），结果发现前[37]者疗效优于后者。亦有人发现用甲强龙10mg/（kg.d）静脉冲击的方式治疗小部分[38]对口服泼尼松1mg/（kg.d）无效的患者，其临床和影像学表现在几天内显著改善。在治疗RMPP和重症肺炎支原体肺炎(severemycoplasmapneumoniaepneumonia,SMPP)激素使用时机的选择上，目前尚缺乏公认的实验室指标来指导，临床上一般认为尽早使用可以改善症状，避免病情进展，最近NaoyukiMiyashita等通过研究认为血[39]清学LDH水平302-364IU/L可以作为使用激素治疗RMPP、SMPP的合适指标，有关合适的指导激素使用的实验室参数有待进一步探讨。6.3丙种球蛋白丙种球蛋白常被用于儿科重症感染中，其含有丰富的IgG抗体，可抑制细胞因子和炎症因子的产生，阻断免疫反应，对高热持续不退、合并严重肺外表现、免疫功能低下的RMPP，可选择使用，但丙种球蛋白作为血制品，造价昂贵，可发生输血不良反应以及播散血源性疾病可能，故一般不做常规使用。6.4免疫增强药物RMPP患儿多存在细胞免疫紊乱和体液免疫低下，致使MP清除困难，不利于疾病恢复。有研究表明人工合成的免疫调节剂匹多莫德能调解T淋巴细胞介导的免疫反[40]应，平衡CD4+/CD8+的比值，纠正MPP患儿T细胞群功能紊乱。临床上杨俊等通过病例对照研究发现匹多莫德可增强患儿免疫功能、减少呼吸道感染几率，在MPP29 综述苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析[41]患儿临床症状缓解方面优于对照组。6.5纤维支气管镜干预RMPP常伴有严重的气道炎症，造成呼吸道粘膜上皮细胞坏死、脱落，混合大量的炎性渗出物，形成气道粘液，由于纤毛转运障碍，支气管黏膜水肿明显，甚至存在支气管开口炎性狭窄、肉芽增生，气道分泌物排出困难，常堵塞气道，甚至引起肺不张、闭塞性支气管炎，单纯抗感染效果欠佳，然而近些年日趋成熟的小儿纤维支气管镜术可凭借其纤细、柔软的管镜直接进入患儿气管、支气管甚至部分亚支，直观的查看病变部位，既可通过生理盐水局部肺泡灌洗减少呼吸道粘液及炎性因子，又可通过[42]毛刷、活检钳清理呼吸道分泌物及痰栓，甚至可以行支气管内膜活检，对缓解临床症状、改善肺通气功能、促进肺不张恢复、甚至进一步明确病原学检查有重要作用。关于支气管镜术干预时机，李东、范丽萍等认为对于合并肺不张的肺炎支原体肺炎，[43]纤维支气管镜早期干预能有效缩短发热及住院时间，减轻患儿痛苦。综上，难治性肺炎支原体肺炎以大环内酯类疗效欠佳，病情迁延及多合并肺外表现为特点，近年来耐药菌株的出现及增多、过强的免疫应答、混合感染、诊疗延误均导致RMPP发生率的增高，诊断上目前主要依靠血清学检查，治疗方面仍首选大环内酯类抗生素，但对于重症病例，糖皮质激素、丙种球蛋白、免疫增强剂等药物的联合使用可促进疾病恢复，纤维支气管镜术作为一项侵入性手段，对于影像学表现为大叶性肺炎、肺不张的RMPP，提倡早期介入治疗。参考文献：[1]BryceJ,Boschi-PintoC,ShibuyaK,etal.WHOestimatesofthecausesofdeathinchildren[J].Lancet,2005,365(9465):1147-1152.[2]YangE，AitesT，AnupindiSA.EarlyMycoplasmapneumoniaeinfectionpresentingasmultiplepulmonarymasses：anunusualpresentationinachild[J].PediatrRadiol，2008，38（4）：477-480.[3]曹兰芳．儿童难治性肺炎支原体肺炎的诊治现状和进展[J]．临床儿科杂志，2010，28(1)：94—97.[4]TamuraA，MatsubaraK，TanakaT，etal.MethyiprednisoionepulsetherapyforrefractoryMycoplasmapneumoniaepneumoniainchiidren[J].JInfect，2008，57（3）：30 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苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析主要中英文缩略词表主要中英文缩略词表（按英文首字母顺序排列）英文缩写英文全称中文全称BHRBronchoHyperReactivity气道高反应性CAPCommunityacquiredpneumonia社区获得性肺炎CARDSTXCommunity-asquiredrespiratory社区获得性呼吸窘迫综合distresssydrometoxin征毒素CFTComplementfixationtest，补体结合试验ELISAenzyme-linkedimmunosorbentassay酶联免疫吸附试验IHTIndirecthemagglutinationtest间接凝集试验LRTIsLowerrespiratorytractinfections下呼吸道感染MhMpcoplamahomins，人型支原体MPMycoplasmapneumoniae肺炎支原体MPPMycoplasmaPneumoniaePneumonia肺炎支原体肺炎PATparticleagglutinationtest冷凝集试验PCRpolymerasechainreaction多聚酶链反应RT-PCRReal-timepolymerasechainreaction实时多聚酶链反应RMPPrefractoryMycoplasmaPneumoniaepneumonia难治性肺炎支原体肺炎SMPPseveremycoplasmapneumoniaepneumonia重症肺炎支原体肺炎UuUreaplasmaurealyticum，解脲支原体35 攻读学位期间公开发表的论文苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析攻读学位期间公开发表的论文钱前，季伟.2006-2014年住院儿童呼吸道MP感染的流行病学特征：重庆医学，定稿待发。36 苏州地区2006-2014年住院儿童肺炎支原体呼吸道感染的流行病学特征分析致谢致谢值此论文完成之际，向所有关心我的老师和朋友们献上最诚挚的谢意！首先向我的导师——季伟教授表示衷心的感谢和深深的敬意！作为非全日制的研究生，理论基础偏薄弱，课题设计以及论文撰写经验欠缺，给导师带来不少麻烦，但季老师对我始终充满耐心，正如她对所有的学生一样，她对我因材施教，严格要求，在整个学习、科研和工作过程中给予了我无限的鼓励和关怀。而且百忙之中，她总能从有限的时间挤出些许空闲对我课题的选题、设计、实施及论文修改进行指导。她豁达的性格、爽朗的笑声给我留下了深刻的印象，她高尚的品质、渊博的学识、严谨的治学态度、丰富的科研及临床经验，永远是我学习的楷模！在临床资料的收集上，感谢历届师兄妹对我的帮助，特别感谢顾文婧师妹在文章撰写过程中对我的热情帮助。感谢所有关心、支持和帮助过我的良师益友。感谢我的家人在我学习、工作上给予的默默支持和无私付出。最后向在百忙中抽出时间对本论文进行评阅并提出宝贵意见的各位专家表示衷心的感谢！37 尸？＊＂ＩＩ＇ｗｍｇ４Ｓ，？，－、＊－＇．－＿？ｐ？’苏州大学？．；，．：；’Ｉ＇硕壬学位论文．沾．Ｉ（学术学位）‘！’，邻姆记＼＇？＊＊？如，Ｉ；ｓ押■？－－■．ｒ；：ｌｊ’？，．记Ｖ？？ｉ＇＂？＂＇：：－：：：ｓ：？■＾．：：＊！：＞：＼Ｖ＾ｒ＂＂＾＇＞＾＾．：；ｉ：＾记：；；；：：＼＂＇＇＇＾■－＇＂３：；■＾：Ｖ；：，；．．：；：；豐尋琴麵尹爭Ｈ：；：：；醜．■ＨＢＨＨｉｊＷＨｌｌｌＩＷｉ奪、’ｎ＾Ｈ－ｉｉｉｉｉｉｍｆｃｉＨＨ■■Ｉ■，ｉ—ｋ．■．ｌｌｌｌｌｌＨｆｃｉ，？Ｍ苏州大学研《如统－巾巾ｊ■＾１