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分类号：R557学校代码：10114密级：公开学号：021530316硕士学位论文外周血绝对淋巴细胞计数对成人急性淋巴细胞白血病生存的影响ImpactofPeripheralBloodAbsoluteLymphocyteCountonSurvivalinAdultPatientswithAcuteLymphoblasticLeukemia研究生：李丛池指导教师：侯丽虹教授专业名称：内科学研究方向：恶性血液病基础与临床学位类型：专业学位所在学院：第二临床医学院中国山西二〇一八年六月一日 分类号：R557学校代码：10114密级：公开学号：021530316外周血绝对淋巴细胞计数对成人急性淋巴细胞白血病生存的影响ImpactofPeripheralBloodAbsoluteLymphocyteCountonSurvivalinAdultPatientswithAcuteLymphoblasticLeukemia研究生：李丛池指导教师：侯丽虹教授专业名称：内科学研究方向：恶性血液病基础与临床学位类型：专业学位所在学院：第二临床医学院中国山西二〇一八年六月一日 目录中文摘要...............................................................................................................................I英文摘要.............................................................................................................................Ⅲ常用缩写词中英文对照.....................................................................................................Ⅵ前言...................................................................................................................................11对象与方法...................................................................................................................21.1研究对象.................................................................................................................21.2统计学方法.............................................................................................................22结果.............................................................................................................................42.1患者资料.................................................................................................................42.2选取临界值.............................................................................................................52.3诱导治疗各时间点ALC对RFS、OS的影响.........................................................52.4诱导治疗各时间点ALC与ALC-1比值对RFS、OS的影响.................................72.5诱导治疗各时间点ALC与ALC-8比值对RFS、OS的影响.................................92.6各项因素对RFS、OS的影响分析........................................................................102.7ALC及其比值与危险分组的关系........................................................................123讨论...........................................................................................................................133.1影响ALL生存的因素...........................................................................................133.2ALC有望成为ALL评估生存期简单、经济的新指标.........................................153.3ALC对生存的影响.................................................................................................163.4不同时期ALC比值对生存的影响........................................................................173.5ALC及其比值与危险度的关系.............................................................................184结论...........................................................................................................................19参考文献.............................................................................................................................20综述.................................................................................................................................24致谢.................................................................................................................................32个人简历.............................................................................................................................33 山西医科大学（博）硕士学位论文外周血绝对淋巴细胞计数对成人急性淋巴细胞白血病生存的影响摘要目的：研究诱导治疗过程中不同时期外周血绝对淋巴细胞计数（ALC）及其比值对成人急性淋巴细胞白血病（ALL）患者生存的影响。方法：回顾分析山西医科大学第二医院2011.1.1-2017.12.31就诊的成人ALL病例，通过统计学方法分析初诊时ALC、诱导治疗第1、8、15、22、28天ALC（ALC-1、ALC-8、ALC-15、ALC-22、ALC-28）及其比值对成人ALL生存时间的影响。结果：1.通过ROC曲线选取临界值，初诊时ALC、ALC-1、ALC-8、ALC-15、ALC-8/ALC-1曲线下面积小于0.5，无意义。2.ALC-22以580个/μL分组，无复发生存（RFS）、总生存（OS）均无统计学意义；ALC-28以675个/μL分成低ALC-28和高ALC-28两组，中位RFS时间（8个月VS12个月，P=0.001）、中位OS时间（16个月VS23个月，P=0.010），差异有统计学意义。3.ALC-15/ALC-1以28%分组比较差异无统计学意义；ALC-22/ALC-1以18.5%分组，仅对RFS有意义；ALC-28/ALC-1以43%分组，低比值组RFS、OS时间均短于高比值组，差异有统计学意义（P=0.008，P=0.008）。4.ALC-15/ALC-8以101%、ALC-22/ALC-8以78%分组，无有意义的结果；ALC-28/ALC-8以86%分组比较，高ALC-28/ALC-8组有更长的RFS、OS时间（P=0.022，P=0.013）。I 山西医科大学（博）硕士学位论文5.高ALC-28组中4周完全缓解（CR）率高；高ALC-28/ALC-1组初诊WBC较低，正常核型、2周骨髓白血病细胞≤5%及4周CR比例较高；高ALC-28/ALC-8组中，女性、B系、标危患者较多，2周骨髓白血病细胞≤5%、外周无白血病状态以及4周CR率所占比例高。6.2周骨髓白血病细胞比例、4周是否CR、有无髓外浸润、ALC-28、ALC-28/ALC-1、ALC-28/ALC-8、ALC-22/ALC-1是RFS相关影响因素，其中2周骨髓白血病细胞≥5%、低ALC-28、髓外浸润是RFS独立危险因素；年龄、2周骨髓白血病细胞比例、4周是否CR、ALC-28、ALC-28/ALC-1、ALC-28/ALC-8是OS相关影响因素，其中高龄、低ALC-28、低ALC-28/ALC-1是OS的独立危险因素。7.低危（LR）、中危（IR）、高危（HR）三组ALC-28为（809.27±472.68）、（919.11±632.43）、（649.31±400.27）个/μL，ALC-28在HR中数值较小，但无统计学意义（P=0.204）。ALC-28/ALC-1分别为（49.73±48.56）、（37.08±32.65）、（26.47±72.42）%，ALC-28/ALC-8为（162.25±217.39）、（157.73±166.55）、（64.32±53.20）%，两者数值均随着危险度升高而减小，有意义。高ALC-28、高ALC-28/ALC-1、高ALC-28/ALC-8在LR、IR组中比例大，在HR中比值偏低，有统计学意义。结论：1.ALC-28、ALC-28/ALC-1、ALC-28/ALC-8对成人ALL的RFS、OS有影响，ALC-22/ALC-1仅对RFS有意义，数值越高代表着更长的生存时间。2.ALC及其比值高的患者中，对生存影响较好的因素所占比例大。3.多种因素对RFS、OS有影响，其中2周骨髓白血病细胞≥5%、低ALC-28、髓外浸润是RFS独立危险因素；高龄、低ALC-28、低ALC-28/ALC-1是OS的独立危险因素。4.ALC及其比值较高的患者在LR、IR中比例大，代表较低的危险度，可能成为评估危险分层的新指标。关键词：白血病，淋巴样；成人；淋巴细胞计数；生存时间II 山西医科大学（博）硕士学位论文ImpactofperipheralbloodabsolutelymphocytecountonsurvivalinadultpatientswithacutelymphoblasticleukemiaAbstractObjective:Tostudytheimpactofperipheralbloodabsolutelymphocytecount(ALC)onsurvivalinadultpatientswithacutelymphoblasticleukemia(ALL)atmultipletimepointsduringtheinductionchemotherapy.Methods:Weconductedaretrospectivereviewof122adultpatientswithALLbetweenJanuary2001andDecember2017intheSecondHospitalofShanxiMedicalUniversity.ToanalyzetheimpactofALCatdifferenttimepoints(ALC-1,ALC-8,ALC-15,ALC-22,ALC-28)andALCratiosforRFSandOSofadultALL.Results:1.ToSelectthecriticalvaluebyROCcurve.TheareaunderthecurveofALCwaslessthan0.5atALCofinitialdiagnosis,ALC-1,ALC-8,ALC-15,andALC-8/ALC-1,therewasnomeaningfulcriticalpoint,nofollow-upcomparison.2.ThestudycohortwasdividedintotwogroupsaccordingALC-22values(<580cells/μLand≥580cells/μL).TherewasnosignificantdifferenceinRFSandOS.ThestudycohortwasdividedintotwogroupsaccordingALC-28values(<675cells/μLand≥675cells/μL).ThemedianRFS(8monthsVS12months,P=0.001),medianOS(16monthsVS23months,P=0.010),thedifferencewasstatisticallysignificant.3.ALC-15/ALC-1with28%cut-offwasrelativelyinsignificant.ALC-22/ALC-1withIII 山西医科大学（博）硕士学位论文18.5%cut-offwasonlymeaningfulforRFS.ALC-28/ALC-1wasborderedby43%.TheRFSandOSinthelowratiogroupwereshorterthanthehighratiogroup,whichwassignificant(P=0.008,P=0.008).4.ALC-15/ALC-8wasdividedintotwogroupswith101%cut-offandALC-22/ALC-8with78%cut-off.TherewasnostatisticallysignificantdifferencebetweenRFSandOS.ALC-28/ALC-8wascomparedwith86%cut-off.LongerRFSandOSinhigherALC-28/ALC-8group(P=0.022,P=0.013).5.CRrateoffourweekswashigherinthehighALC-28group.Bonemarrowremissionrateoftwoweeks,CRrateoffourweeksandnormalkaryotypewerehigherinthehighALC-28/ALC-1group,butWBCofininitialdiagnosiswaslower.InthehighALC-28/ALC-8group,thereweremorefemales,B-ALL,andstandard-riskpatients.Bonemarrowremissionoftwoweeks,noleukemiainperipheralblood,andCRoffourweekswerehigh.6.Bonemarrowleukemiacellratiooftwoweeks,CRrateoffourweeks,withorwithoutextramedullaryinfiltration,ALC-28,ALC-28/ALC-1,ALC-28/ALC-8andALC-22/ALC-1wereRFS-relatedfactors.Bonemarrowleukemiacellsoftwoweeks≥5%,extramedullaryinfiltration,andlowALC-28wereindependentriskfactorsforRFS.Bonemarrowleukemiacellratiooftwoweeks,age,CRrateoffourweeks,ALC-28,ALC-28/ALC-1andALC-28/ALC-8wereOSrelatedfactors.Amongthem,oldage,lowALC-28,andlowALC-28/ALC-1wereindependentriskfactorsofOS.7.ALC-28ofLow-risk(LR),intermediate-risk(IR),andhigh-risk(HR)were(809.27±472.68),(919.11±632.43)and(649.31±400.27)cells/μL.TheALC-28valuewassmallerintheHRgroup,butnotstatisticallysignificant(P=0.204).ALC-28/ALC-1was(49.73±48.56),(37.08±32.65)and(26.47±72.42)%,ALC-28/ALC-8was(162.25±217.39),(157.73±166.55)and(64.32±53.20)%,bothvaluesdecreasedwithincreasingrisk,whichwasstatisticallysignificant.TheproportionsofhighALC-28,highALC-28/ALC-1,andhighALC-28/ALC-8intheLRandIRgroupswaslarge,andtheproportionintheHRwaslow,withstatisticalsignificance.IV 山西医科大学（博）硕士学位论文Conclusion：1.ALC-28,ALC-28/ALC-1,andALC-28/ALC-8wereassociatedwithRFSandOSofadultALL.ALC-22/ALC-1wassignificantinRFS.Thehigherthevalue,thelongerthesurvivaltime.2.Intheanalysisofclinicalcharacteristicsofpatients,highALCandhighratiogroupstendtohavebetterinfluencingfactors.3.ManyfactorswereassociatedwithRFSandOS.Bonemarrowleukemiacellsoftwoweeks≥5%,extramedullaryinfiltration,andlowALC-28wereindependentriskfactorsforRFS.Olderage,lowerALC-28andlowerALC-28/ALC-1wereindependentriskfactorsforOS.4.PatientswithhighALCandtheirratioswerelargeproportioninLRandIR,whichrepresentalowerriskandmaybecomeanewindicatorforevaluatingriskstratification.Keywords:leukemia,lymphoid;adult;lymphocytecount;survivalV 山西医科大学（博）硕士学位论文常用缩写词中英文对照表英文缩写英文名称中文名称ALAcuteLeukemia急性白血病ALCAbsoluteLymphocyteCount绝对淋巴细胞计数ALLAcuteLymphoblasticLeukemia急性淋巴细胞白血病AntibodyDependentCell-mediated抗体依赖的细胞介导的细胞毒ADCCCytotoxicity性作用AllogeneticHematopoieticStemCellallo-HSCT异基因造血干细胞移植TransplantationCTLCytotoxicTCell细胞毒T细胞CRCompleteRemission完全缓解CNSLCentralNervousSystemLeukemia中枢神经系统白血病DLBCLDiffuseLargeBCellLymphoma弥漫大B细胞淋巴瘤HRHighRisk高危组IRIntermediateRisk中危组LRLowRisk低危组MLLMixedLineageLeukemia混合系谱白血病MRDMinimalResidualDisease微小残留病灶MMMultipleMyeloma多发性骨髓瘤Morphology,Immunology,Cytogenetics,形态学、免疫学、细胞遗传学、MICMMoleculargenetics分子生物学MDSMyelodysplasticSyndrome骨髓增生异常综合征NKNaturalKillerCell自然杀伤细胞OSOverallSurvival总生存PhPhiladelphiaChromosome费城染色体VI 山西医科大学（博）硕士学位论文RFSRelapseFreeSurvival无复发生存TKITyrosineKinaseInhibitor酪氨酸激酶抑制剂ThHelperTCell辅助T细胞WBCWhiteBloodCell白细胞95%CI95%ConfidenceInterval95%可信区间VII 山西医科大学（博）硕士学位论文前言急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL）是一种常见的恶性血液病，占急性白血病（acuteleukemia,AL）的30%-40%，以不成熟淋巴细胞在骨髓和淋巴组织中异常增殖为特点[1]。近年来随着化疗方案的改进、新药的研究以及支持治疗的加强，初治成人ALL患者的完全缓解（completeremission,CR）率可达70%-90%，但3-5年无病生存率达30%-60%[2]，超过40%的患者会在1-2年内复发[3]。影响ALL患者生存的因素包括一般情况（发病时WBC、年龄等）、疾病特点（MICM）及外在条件（治疗方案、检验水平、经济等）等。高龄、初诊高WBC、异常核型、对治疗应答欠佳等因素提示较差的生存期。绝大多数基层医院由于检验条件限制、患者经济水平低下等原因，治疗效果达不到国际标准。近年来，外周血绝对淋巴细胞计数（absolutelymphocytecount,ALC）作为一种价格低廉、简易的免疫学指标，在血液系统疾病及其它实体瘤中对生存时间有预测价值。国内外许多研究也已经证实ALC是影响儿童ALL生存的指标，但在成人群体中研究甚少，仍需更多资料证实。1 山西医科大学（博）硕士学位论文1对象与方法1.1研究对象1.1.1病例选择回顾分析我院从2011.1.1-2017.12.31就诊的成人ALL患者资料。纳入标准：①符合《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识》中对ALL的诊断标准，明确诊断为ALL；②年龄≥18岁；③接受系统治疗。排除标准：①行造血干细胞移植者；②妊娠期妇女；③合并第二肿瘤者；④资料欠缺者。1.1.2收集资料①收集临床资料（年龄、性别、临床特点）；实验室指标（血常规、骨髓报告、免疫分型、染色体、融合基因）；治疗方案；无复发生存（relapse-free,RFS）、总生存（overallsurvival,OS）时间等。RFS时间：自CR至复发或随访结束之间的时间[1]。OS时间：自确诊之日起至死亡或随访结束之间的时间[1]。②初诊时及诱导治疗过程中第1、8、15、22、28天ALC值，若当天没有复查血常规，可收集±1或±2天指标。③对所收集病例进一步筛选，运用统计学方法分析患者诱导治疗过程中不同时间点ALC及其比值对成人ALL生存的影响。1.1.3疗效评估CR：无疾病相关症状、体征，血象接近正常指标，骨髓原淋+幼淋＜5%，外周血无白血病细胞[1]。复发：一疗程抗白血病治疗后，骨髓原淋+幼淋细胞＜20％的患者仍未＜5％；CR后患者骨髓原淋+幼淋≥20%；出现髓外浸润[1]。1.2统计学方法使用SPSS13.0软件分析，计数资料采用卡方检验；非正态分布的计量资料使用Wilcoxon秩和检验或Kruskal-WallisH检验，以均数±标准差表示；ROC曲线选取临2 山西医科大学（博）硕士学位论文界点；分组后运用Kaplan-Meier曲线及Log-rank检验比较分析，有意义的各指标通过COX回归模型分析各因素对RFS、OS的影响；P＜0.05具有统计学意义。3 山西医科大学（博）硕士学位论文2结果2.1患者资料我院2011.1.1-2017.12.31收治ALL共306例，小于18岁者85例，成人ALL共221例。其中，资料不完整79例（确诊后放弃治疗、转院治疗，或由其它医院行前期诊断/治疗初始资料不全），随访时间结束时仍未完成诱导治疗6例，合并肺癌1例，妊娠1例，3例行微移植，9例行allo-HSCT，用于此次分析的病例共122例。其中，女性66例，男性56例；平均初诊年龄40.5岁（18岁-79岁）；高WBC者36例；T-ALL25例，B-ALL96例，TB双表型1例；正常核型78例，复杂核型7例,t(9;22)(q34;q11)/Ph38例，t(4；11)/MLL-AF42例；髓外浸润15例，其中初始发病时伴睾丸浸润1例，治疗过程中合并CNSL14例；诱导治疗2周骨髓白血病细胞＜5%65例，外周血无白血病细胞者108例；4周CR者103例；采用MDACC标准[4]分低危（lowrisk,LR）、中危（intermediaterisk,IR）、高危（highrisk,HR）三组，分别有48、45、29例。诱导治疗以长春新碱+环磷酰胺+蒽环类抗生素+激素的28天方案为主，其中VCDP方案75例，VCAP方案18例（V长春新碱、C环磷酰胺、D柔红霉素、A多柔比星、P醋酸泼尼松），Ph-加用门冬酰胺酶，Ph+加TKI，均给予鞘内注射预防CNSL。表1122例成人ALL患者资料特征例数性别女66男56平均年龄（岁）40.5（18-79）1229白细胞(×10/L)B＜30，T＜10086B≥30，T≥100362周外周血白血病细胞无108有142周骨髓白血病细胞（%）＜565≥557免疫分型T25B96TB双表型1B-ALL4 山西医科大学（博）硕士学位论文-Ph58+Ph38细胞及分子遗传学正常78复杂核型7+Ph38MLL2髓外浸润否107是154周是否CR未达CR19达CR103危险分组LR48IR45HR292.2选取临界值ROC曲线选取临界值，初诊时ALC、ALC-1、ALC-8、ALC-15、ALC-8/ALC-1对应的曲线下面积为0.380、0.357、0.294、0.336、0.482，均小于0.5，无意义，未行后续比较。其它时间点ALC的临界值如下（表2）。表2ROC选取临界值时间点曲线下面积选取临界点ALC-220.543580个/μLALC-280.598675个/μLALC-15/ALC-10.54028%ALC-22/ALC-10.65818.5%ALC-28/ALC-10.68743%ALC-15/ALC-80.593101%ALC-22/ALC-80.73578%ALC-28/ALC-80.77286%2.3诱导治疗各时间点ALC对RFS、OS的影响2.3.1ALC-22ALC-22以580个/μL分为低ALC组（＜580个/μL）和高ALC组（≥580个/μL），两组中位RFS时间为8(4.838-11.162)个月、10（7.823-12.177）个月，中位OS时间为17（12.494-21.506）个月、23（18.624-27.376）个月，无明显差异（P=0.109、P=0.124）。5 山西医科大学（博）硕士学位论文2.3.2ALC-28ALC-28以675个/μL分界，低ALC-28组中位RFS、OS时间为8(6.517-9.483)、16(10.975-21.025)个月，高ALC-28组为12(8.653-15.347)、23(17.808-28.192)个月，有差别（P＜0.05）。诱导治疗后ALC对成人ALL生存时间有影响，数值越高容易有更长的生存期。同时两组患者资料进行比较，高ALC-28组4周CR率较高（表4）。图2-3-2高ALC-28和低ALC-28两组生存曲线比较表3ALC各组生存时间比较分组中位RFS时间（95%CI）P中位OS时间（95%CI）PALC-22＜580个/μL8(4.838-11.162)0.10917（12.494-21.506）0.124≥580个/μL10（7.823-12.177）23（18.624-27.376）ALC-28**＜675个/μL8(6.517-9.483)0.00116(10.975-21.025)0.010≥675个/μL12(8.653-15.347)23(17.808-28.192)*注P<0.05差异有统计学意义；时间单位（月）；前述同样适用于以下其它表格。表4ALC-28各组之间临床特征比较变量ALC-28＜675个/μLALC-28≥675个/μLP值n=64n=58性别例数例数女33330.555男3125年龄≤35岁23230.672＞35岁41359白细胞(×10/L)B＜30，T＜10043430.401B≥30，T≥10021152周外周白血病细胞无55530.3466 山西医科大学（博）硕士学位论文有952周骨髓白血病细胞＜5%29360.064≥5%3522免疫分型T14110.691B5047细胞及分子遗传学正常37410.139异常27174周是否CR*未CR1450.044达CR5053髓外浸润否55520.532是962.4诱导治疗各时间点ALC与ALC-1比值对RFS、0S的影响2.4.1ALC-15/ALC-1ALC-15/ALC-1以28%分为低比值（＜28%）和高比值（≥28%）组，两组RFS时间（P=0.336）、OS时间（P=0.196）均无明显差异。2.4.2ALC-22/ALC-1ALC-22/ALC-1以18.5%分界，低比值（＜18.5%）和高比值（≥18.5%）组中位RFS时间为8（5.860-10.140）个月、12（8.909-15.091）个月，差异有统计学意义（P=0.029），但OS时间差异无统计学意义（P=0.129）。图2-4-2高比值组和低比值组生存曲线比较2.4.3ALC-28/ALC-1ALC-28/ALC-1以43%分低比值和高比值组，中位RFS时间为8（6.378-9.622）、15（10.679-19.321）个月,中位OS时间为17（14.158-19.842）、23（18.477-27.523）7 山西医科大学（博）硕士学位论文个月，有差异（P=0.008，P=0.008）。高比值组初诊WBC偏低，2周骨髓白血病细胞＜5%、4周CR率及正常核型比例偏高，也可能成为ALL预后指标。图2-4-3高比值组和低比值组生存曲线比较表5不同时间点ALC/ALC-1生存时间比较分组中位RFS时间（95%CI）P中位OS时间（95%CI）PALC-15/ALC-1＜28%9（7.211-10.789）0.33618（15.602-20.398）0.196≥28%11（8.496-13.504）22（15.012-28.988）ALC-22/ALC-1*＜18.5%8（5.860-10.140）0.02918（15.230-20.770）0.129≥18.5%12（8.909-15.091）23（18.275-27.725）ALC-28/ALC-1**＜43%8（6.378-9.622）0.00817（14.158-19.842）0.008≥43%15（10.679-19.321）23（18.477-27.523）表6ALC-28/ALC-1各组之间临床特征比较变量ALC-28/ALC-1＜43%ALC-28/ALC-1≥43%P值n=79n=43性别例数例数女41250.509男3818年龄≤35岁33130.209＞35岁46309白细胞(×10/L)*B＜30，T＜10047390.001B≥30，T≥1003242周外周白血病细胞无68400.394有113*2周骨髓白血病细胞（%）0.002＜53431≥54512免疫分型8 山西医科大学（博）硕士学位论文T2050.068B5938细胞及分子遗传学*正常45330.030异常34104周是否缓解*未缓解1810.007缓解6142髓外浸润否68390.650是1142.5诱导治疗各时间点ALC与ALC-8的比值对RFS、OS的影响2.5.1ALC-15/ALC-8、ALC-22/ALC-8ALC-15/ALC-8以101%分界、ALC-22/ALC-8以78%分界，RFS、OS无统计学差异。2.5.2ALC-28/ALC-8ALC-28/ALC-8以86%为界,高ALC-28/ALC-8组中位RFS、OS时间为12（7.119-16.881）、23（17.957-28.043）个月，大于低ALC-28/ALC-8组的8（6.031-9.969）、16（12.400-19.600）个月，差异有统计学意义（P=0.022，P=0.013）。且高ALC-28/ALC-8组中，女性、B系患者较多，2周骨髓缓解率、外周无白血病状态以及4周CR率所占比例高。图2-5-2高比值组和低比值组生存曲线比较表7不同时间点ALC/ALC-8生存时间比较分组中位RFS时间（95%CI）P中位OS时间（95%CI）PALC-15/ALC-8＜101%10（8.328-11.672）0.47020（17.770-22.230）0.828≥101%9（6.054-11.946）18（12.678-23.322）9 山西医科大学（博）硕士学位论文ALC-22/ALC-8＜78%10（7.570-12.430）0.51118（14.579-21.421）0.613≥78%10（7.716-12.284）23（17.671-28.329）ALC-28/ALC-8**＜86%8（6.031-9.969）0.02216（12.400-19.600）0.013≥86%12（7.119-16.881）23（17.957-28.043）表8ALC-28/ALC-8各组之间临床特征比较变量ALC-28/ALC-8＜86%ALC-28/ALC-8≥86%P值n=57n=65性别例数例数*女25410.034男3224年龄≤35岁21250.854＞35岁36409白细胞(×10/L)B＜30，T＜10038480.386B≥30，T≥10019172周外周白血病细胞*无45630.005有1222周骨髓白血病细胞（%）*＜519460.001≥53819免疫分型*T1780.017B4057细胞及分子遗传学正常35430.586异常22224周是否缓解*未缓解1630.001缓解4162髓外浸润否5057是780.9962.6各项因素对RFS、OS的影响分析病例资料按各自临界值分组比较，有差异者进一步纳入多因素分析。2周骨髓白血病细胞比例、4周是否CR、有无髓外浸润、ALC-28、ALC-28/ALC-1、ALC-28/ALC-8、ALC-22/ALC-1是RFS相关影响因素，其中2周骨髓白血病细胞≥5%、低ALC-28、髓外浸润是RFS独立危险因素；2周骨髓白血病细胞比例、年龄、4周是否CR、ALC-28、10 山西医科大学（博）硕士学位论文ALC-28/ALC-1、ALC-28/ALC-8是OS相关影响因素，其中高龄、低ALC-28、低ALC-28/ALC-1是OS的危险因素。表9RFS、OS的单因素分析分组中位RFS时间（95%CI）P值中位OS时间（95%CI）P值性别女10（7.616-12.384）0.65619（15.916-22.084）0.686男10（7.510-12.490）20（14.245-25.755）年龄*＜35岁10（5.074-14.926）0.37428（18.398-37.602）0.002≥35岁9（7.024-10.976）18（14.941-21.059）9白细胞(×10/L)B＜30，T＜10012(9.346-14.654)0.07822(18.309-25.691)0.077B≥30，T≥1008(5.849-10.151)17(13.764-20.236)免疫分型T8（5.811-10.189）0.08018（17.122-18.878）0.996B10（7.693-12.307）20（16.472-23.528）B-ALL-Ph10（6.189-13.811）0.41223（17.079-28.921）0.119+Ph9（7.331-10.669）18（14.220-21.780）细胞及分子遗传学正常10（7.593-12.407）0.88922（17.207-26.793）0.478Ph染色体9（6.325-11.675）18（14.347-21.653）复杂核型10（3.846-16.154）12（10.926-13.074）t(4；11)/MLL-AF47162周外周白血病细胞无10（7.893-12.107）0.10420（16.889-23.111）0.197有8（4.681-11.319）18（13.602-22.398）2周骨髓白血病细胞**＜5%12（9.224-14.776）0.00124（16.633-31.367）0.002≥5%8（6.581-9.419）16（13.261-18.739）4周CR**未CR7（0.601-13.399）0.01516（12.279-19.721）0.036达CR10（7.892-12.108）20（17.183-22.817）髓外浸润*无10（7.400-12.600）0.00720（16.037-23.963）0.059有7（2.456-11.544）17（13.669-20.331）表10RFS多因素分析变量BPRR95%CI2周骨髓白血病细胞＜5%VS≥5%0.4400.0471.5531.005-2.400髓外浸润无VS有0.7120.0142.0371.157-3.589ALC-28低VS高-0.7690.0010.4640.296-0.727表11OS多因素分析变量BPRR95%CI11 山西医科大学（博）硕士学位论文年龄＜35VS≥350.880＜0.0012.4111.491-3.897ALC-28低VS高-0.7210.0020.4860.310-0.761ALC-28/ALC-1低VS高-0.6310.0070.5320.336-0.8432.7ALC及其比值与危险分组的关系参照MDACC分为LR、IR、HR，三组RFS时间为（16.26±2.19）、（11.933±1.525）、（8.794±1.309）个月，OS时间为（27.16±2.46）、（22.165±2.473）、（16.722±1.620）个月，危险度与生存时间负相关，有意义（P=0.010，P=0.003）。HR生存期明显小于LR，IR生存期介于LR、HR之间，但是与其它两组差别不大（LRvsIR、HRvsIR，P＞0.05）。三组ALC-28为（809.27±472.68）、（919.11±632.43）、（649.31±400.27）个/μL，ALC-28在HR中数值较小，但无统计学意义（P=0.204）。ALC-28/ALC-1分别为（49.73±48.56）、（37.08±32.65）、（26.47±72.42）%，ALC-28/ALC-8为（162.25±217.39）、（157.73±166.55）、（64.32±53.20）%，两者数值均随着危险度升高而减小，有意义（P＜0.001）。HR中各数值明显小于LR、IR，但是LR、IR之间无明显差别（P＞0.05）。ALC及其比值与危险分组的比较，高ALC-28、高ALC-28/ALC-1、高ALC-28/ALC-8在LR、IR组中比例大，在HR中比值偏低。表12各危险分组资料比较特征LR（48人）IR（45人）HR（29人）P值*RFS时间（月）16.26±2.1911.933±1.5258.794±1.3090.010*OS时间（月）27.16±2.4622.165±2.47316.722±1.6200.003ALC-28（个/μL）809.27±472.68919.11±632.43649.31±400.270.204*ALC-28/ALC-1（%）49.73±48.5637.08±32.6526.47±72.42＜0.001*ALC-28/ALC-8（%）162.25±217.39157.73±166.5564.32±53.20＜0.001表13ALC及其比值中各危险组比例分析低值组高值组P值ALC-28*LR21（32.8%）27（46.6%）0.015IR21（32.8%）24（41.4%）HR22（34.4%）7（12.1%）ALC-28/ALC-1*LR24（30.4%）24（55.8%）0.001IR28（35.4%）17（39.5%）HR27（34.2%）2（4.7%）ALC-28/ALC-8*LR17（29.8%）31（47.7%）＜0.001IR17（29.8%）28（43.1%）HR23（40.4%）6（9.2%）12 山西医科大学（博）硕士学位论文3讨论3.1影响ALL生存的因素年龄是ALL确切的独立预后因素[5]。指南[2]中年龄分界值可为35、55、70岁，年龄偏高者生存期短。本研究数据中年龄以35岁为界在OS中有意义，同时还以其它界值比较，均无差异，可能由于本组患者年龄多集中在30-50岁，年轻成人及老年人比例较低。儿童ALL中报道男性因睾丸复发较女性结局差[1]。在本数据中性别对RFS、OS均无影响，可能与病例数量少，且仅有1例男性有睾丸浸润，男性特有危险因素未体现有关联。初诊WBC，B-ALL≥30×109/L、T-ALL≥100×109/L提示较差的生存[2]。一项国际多中心大样本（1521例）临床研究显示[5]：Ph阴性B-ALL，初诊WBC≥30×109/L和＜30×109/L对比，5年OS率29.0%VS54.0%。本研究中上述两组相比，RFS（P=0.078）、OS（P=0.077），无明显差别，可能与早期降WBC治疗使得初诊WBC对生存影响变小，或者病例数少相关。免疫分型曾对ALL的预后评估有重要作用，但随着治疗方案不断改进，其意义逐渐减小。有报道ALL中共表达髓系抗原（MyAg+ALL）恶性水平高，生存期短，与其在早期阶段发生异常有关[6]。本数据中有3例MyAg+，但均因数据欠缺未纳入研究，T系、B系对比发现其对生存影响不明显。染色体、基因异常也是评估生存的关键。t(9；22)(q34；q11)／Ph在成人ALL占25％-40％，与年龄呈正相关，60岁以上发生率高达50％[7]。既往Ph+ALL复发率高，3年OS率不到15%，如果对化疗耐药，即使行allo-HSCT，也只有小于5%的患者长期生存[8]。自从TKI联合标准化疗后CR率可达90%–100%，早期死亡率降低，延长生存期，为移植提供更多机会，且移植前应用可降低MRD，移植后应用可减少分子生物学复发[9]。MLL基因异常发生在染色体llq23上，存在100余种表达方式，其中t(4；11)/MLL-AF4出现在4％-7％的成年ALL患者中，该类患者的CR率为75%，但平均OS期仅为7个月[10]。Moorman等[11]未发现t(1；19)与预后的相关性，但研究者仍建议需进一步证实[12]。另外，复杂核型、低亚二倍体/近四倍体等异常，均不同程度提示较差的预后。分子生物学研究结果提示HOX11L2过表达、CALM-AF4过表达在成人ALL中的预后意义有待扩大样本研究[13]。本研究中复杂核型、Ph染色体、13 山西医科大学（博）硕士学位论文MLL基因等对生存期影响不明显，可能原因：①总病例数少，其中正常表达大于50%，各异常表达如MLL、复杂核型比重小；②正常核型中也可能有未发现的融合基因或染色体突变影响；③t(9；22)(q34；q11)／Ph为常规检测项目，阳性患者38例，病例少，再加上TKI应用率高，阳性与阴性组无明显差异。系统化疗方案主要包括诱导缓解、巩固强化、维持治疗及CNSL预防，随着化疗方案逐步改进，80%的成人ALL达CR，DFS为30%-40%，allo-HSCT可达45%-75%，但由于患者自身状况、经济及供者来源限制无法普及[14]。资料中仅12例采用移植手段。用于研究的122例患者由于多种原因治疗方案、治疗周期不尽相同，初次诱导治疗大部分以VCDP、VCAP的28天方案为基础，Ph阴性者加门冬酰胺酶，阳性者加TKI，同时规律鞘内注射。治疗方案统一归纳总结为仅使用化疗方案，因此这一点是本研究的不足之处，需要今后在治疗方案更统一的群体中进一步验证。对治疗的应答也是评估生存的关键。早期治疗反应能够判断机体对化疗的敏感性及原始、幼稚细胞的消除情况[15]。骨髓形态学早期评估原始细胞的比例在不同的研究中结果有别，贾晋松等[15]发现诱导治疗2周原始细胞≥0.075预后极差。而MDAnderson癌症中心研究认为是否大于0.050是影响生存的独立因素[16]。本院在诱导治疗2周左右常规行骨髓穿刺评估治疗效果指导后续方案，由于0.050-0.075之间数据仅有2人之差，因此以0.050分界，提示小于0.05的患者生存期长。同时本研究也评估2周外周血白血病状态，但是意义不明显，可能与治疗药物多数在外周循环，即使骨髓原始细胞达60%，外周血仍旧无明显异常。近年来MRD在ALL中的应用范围逐步扩大，使用MRD技术进行疗效评估并以此作出危险分组，国际上通常将>0．01％作为MRD的阳性阈值。有学者将ALL患者分为3组，LR患者第11、24天MRD＜0．01％，3年0例复发，HR组至第16周MRD水平仍≥0．01％，复发率94％，IR包含剩余其它病例，复发率47％[17]。Bassan等[18]采用融合转录基因或Ig／TCR基因重排作为靶基因研究MRD,在不考虑其它临床危险因素前提下，MRD阴性组生存率高。我院在诱导治疗过程中期及结束时常规行骨髓象评估治疗效果，MRD不常规检测，在下次住院初期MRD才作为常规项目检测，同时由于我院MRD精确度达0.1%，未达到国际上的0.01%，故对此项指标未进行深度分析。另外，诱导治疗4周是不是达CR已经作为主要预后指标写入指南。本研究使用4周CR评估治疗效果，4周达CR组中位RFS、OS时间为10（7.892-12.108）、20（17.183-22.817）个月，高于未14 山西医科大学（博）硕士学位论文达CR的7（0.601-13.399）、16（12.279-19.721）个月。同时在高ALC-28组、高ALC-28/ALC-1组、高ALC-28/ALC-8组4周CR率也都明显大于低值组，有意义。3.2ALC有望成为ALL评估生存期简单、经济的新指标骨髓形态学检测及MRD可评估治疗效果及预后，两者均通过骨髓穿刺术获取标本，为有创操作，增加患者的痛苦感，且费用高，在我国偏远地区、经济欠发达的地区市级、县级医院不能开展这些检查。然而，ALC作为免疫学指标，在血常规中即可呈现，检验技术相对要求低，标本获得方便，价格只需几十元人民币，有望为ALL患者的疾病评估做出贡献。3.2.1ALC在其它血液系统疾病中已有研究Feng等[19]发现DLBCL患者在确诊时ALC较低提示生存期短。Kim等[20]回顾分析65例DLBCL患者移植后15天ALC≥400个/μL的OS率较高。Suriu等[21]报道了62例MM，初诊时ALC≥1600个/μL的患者有较好的OS率。Narwani等[22]研究38例MM，ALC-29对于OS是一个预测因子。Bayraktar等[23]收集518例接受骨髓移植的AL和MDS患者，移植后ALC-60≥300个/μL的患者有更好的OS率、RFS率，移植物抗宿主疾病出现比例低。3.2.2ALC及其组成细胞可能抗肿瘤机制ALC作为预测指标可能的机制：淋巴细胞是免疫细胞的主要成分，在疾病治疗过程中数量及比例发生变化，作为化疗后血细胞恢复的一个指标，ALC可能反映机体免疫监视潜在对抗恶性细胞的作用[19]。机制如下：①淋巴细胞数量增加，加强免疫力的同时减低恶性细胞效应；②化疗后正常造血快速再生，特别是淋巴细胞的恢复，使得造血微环境中肿瘤细胞减少，为有功能的正常细胞赢得更大作用空间；③与疾病自身特点相关，例如ALC恢复较好的患者在确诊时有较低的肿瘤干细胞负荷；④肿瘤细胞本身产生破坏淋巴细胞的细胞因子，使淋巴细胞减少，导致免疫功能障碍，从而影响对肿瘤细胞的监视和破坏作用[24]。根据淋巴细胞表面标志物可分为NK细胞、T淋巴细胞及B淋巴细胞，它们均有抗肿瘤作用[25]。NK细胞无需通过肿瘤特异性抗原识别启动即可立即产生细胞毒作用[25]。Preethy等[26]认为NK细胞：①破坏肿瘤干细胞，预防耐药；②杀伤病毒，对因病毒感染导致的癌症更有益处；③分泌多种细胞因子，参与免疫调节及造血功能，抑15 山西医科大学（博）硕士学位论文制恶性细胞增殖；④白细胞介素（IL）-2、IL-15、IL-18、IL-21等细胞因子可与NK细胞表面相应位点结合，增强其杀伤肿瘤细胞的作用。CTL可溶解细胞直接抵抗肿瘤，是攻击恶性细胞的主力军[27]。肿瘤细胞通过抗原提呈细胞运行到淋巴组织，在趋化因子的影响下，与黏附受体产生复杂的交互作用，使得CTL被释放及迁移到肿瘤组织，发挥杀伤作用[27]。Th细胞可以直接杀伤肿瘤细胞，其某些亚群可以通过趋化因子表达介导肿瘤消退、衰老，并且可通过使某些致癌基因失活阻止肿瘤周围血管生成[28]。B淋巴细胞被肿瘤抗原激活后分化为浆细胞，产生细胞毒性抗体IgG2b等可与肿瘤细胞结合，通过激活补体系统、激发ADCC或封闭肿瘤细胞表面受体等途径介导肿瘤细胞裂解[29]。B细胞同时还可与T细胞协同产生免疫反应[29]。3.3ALC对生存的影响3.3.1诱导治疗早中期ALC的意义诱导治疗初始时及中期ALC对生存有影响。Fungpipat等[30]研究诱导缓解第1、15、29、36天ALC的价值，发现ALC-1以800个/μL分界对于儿童ALL患者是强有力的独立预后因素，诱导治疗初始时高ALC代表着更长的存活时间。Gupta等[31]研究显示ALC-15≥500个/μL组的RFS率为79.2%，OS率为84.1%，明显高于ALC-15＜500个/μL组，提示中期ALC对ALL患者的生存时间评估也具指导意义。本研究中ALC-1、ALC-8、ALC-15因未选取有意义的临界点而未行后续比较,ALC-22以580个/μL分组比较，RFS、OS时间无明显差异（P=0.109、P=0.124）。可能有以下原因：①文献报道均为儿童患者，对于ALL，儿童比成人预后好，免疫系统有差异，可能成人相较于儿童免疫系统反应敏感性较差，在治疗早中期未能更好的应答；②疾病初始时及诱导治疗前中期，患者自身白血病细胞比例高，血常规中各项指标受白血病细胞影响几率大，不能较好的反应治疗效果；③病例资料少，未能真实反应早中期ALC对生存期是否有影响。3.3.2诱导治疗结束时ALC的意义Hirase等[32]报道ALC-29以750个/μL为临界点，Gupta等[31]报道ALC-29以1000个/μL为临界点，Rabin等[24]报道ALC-29以1500个/μL为临界点，Farkas等[33]报道ALC-33以350个/μL为临界点，我国黎巧茹等[34]报道ALC-33以620个/μL为临界点，结果均认为诱导治疗结束时ALC对生存有影响，高ALC值患者容易有较长的生存。16 山西医科大学（博）硕士学位论文由于治疗方案的差异，治疗结束时间有29、33天，由于个体、种族及当地检验水平的不同，临界值有350个/μL、620个/μL、750个/μL、1000个/μL、1500个/μL。上述研究均针对儿童ALL，该标记在成人ALL中是否具有相同的价值有待进一步研究。Sun等[35]对198例采用单纯化疗的初诊成人ALL患者（18～64岁）进行回顾性分析，治疗方案不完全相同，ALC-28≥350个/μL组的中位OS时间为47.4个月，ALC＜350个/μL组为17.6个月，发现第28天ALC以350个/μL为临界值是最强的预测因子，并且在多因素分析中依然有意义。我们的研究也进一步验证了诱导治疗结束ALC对于生存有影响。ALC-28以675个/μL分为低ALC-28和高ALC-28两组，以月为时间单位，中位RFS时间8(6.517-9.483)vs12(8.653-15.347)，中位OS时间16(10.975-21.025)vs23(17.808-28.192)，有差异。ALC-28在多因素分析中同样有价值。本研究ALC-28有意义的原因可能与以下相关：①组间各项病例资料分析提示高ALC组4周CR率、LR、IR患者比例较高；②诱导治疗结束时外周检测到的ALC混杂白血病细胞几率小，其测定值可更真实的反应淋巴细胞功能。因此，ALC-28数值较高者生存时间较长。3.4不同时期ALC比值对生存的影响3.4.1诱导治疗不同时期与ALC-1比值的预后意义为了减少个体差异，克服不同研究样本（年龄、种族等）选择造成的ALC临界值多样性，进一步提出不同时间点ALC比值对于生存期评估的意义。Cheng等[36]报道ALC-22（诱导中期ALC）/ALC-0比值＜10%与较短的生存时间相关。Farkas等[33]认为ALC-33（诱导结束时）/ALC-0对于ALL生存期有预测意义，＞10%的患者有更好的OS率。但是不能克服不同治疗策略造成的临界值及时间点的多样性。本研究ALC-8/ALC-1、ALC-15/ALC-1无明显差异。ALC-22/ALC-1以18.5%分组，仅对RFS（P=0.029）有意义，但对OS（P=0.129）无差异。ALC-28/ALC-1以43%分两组，在RFS、OS中均有差异。组间各项临床资料比较，高比值组初诊WBC偏低、2周骨髓缓解率、4周CR率及正常核型比例偏高。3.4.2诱导治疗中后期与ALC-8比值的意义Shen等[37]研究诱导治疗前期血象迅速下降，宿主对化疗药物治疗反应存在个体差异，同时治疗初始血象中白血病细胞比例较大，提出ALC-8可反应患者基线免疫17 山西医科大学（博）硕士学位论文状态，因此，诱导治疗某时间点ALC与ALC-8比值可能更具有意义。但是Shen等并未行相关研究分析。本研究显示，ALC-15/ALC-8以101%、ALC-22/ALC-8以78%分为两组，比较RFS、OS均无统计学意义。ALC-28/ALC-8以86%分组,高比值组RFS、OS时间较低比值组长，且有统计学意义。两组资料比较，高ALC-28/ALC-8组中，女性、B系、LR、IR患者较多，2周骨髓缓解率、外周无白血病状态以及4周CR率所占比例高，包含预后良好的因素较多。诱导治疗结束时ALC/ALC-8判断生存期的作用可能更加显著，分析原因如下：①诱导结束后异常细胞对ALC影响小，自身正常免疫系统重建，可反映机体真实的免疫状态；②ALC-8也因机体大部分白血病细胞被清除而反应免疫状态基线水平；③两个最佳值的比值可以消除个体差异。其可能作为相较于ALC-28更有说服力的指标，有待大样本进一步研究。3.5ALC及其比值与危险度的关系通过危险度分组判断预后、指导治疗自始至终都是研究重点。不同研究组根据不同标准分组，本研究采用MDACC标准分为LR、IR、HR，生存期随着危险度升高而缩短，符合一般认知。ALC及其比值的平均值随着危险度的升高而减少，且高ALC-28、高ALC-28/ALC-1、高ALC-28/ALC-8在LR、IR组中比例大，在HR中偏低。说明高水平的ALC及其比值危险度低，进一步证实其可能成为指导危险分层的新指标。18 山西医科大学（博）硕士学位论文4结论4.1ALC-28、ALC-28/ALC-1、ALC-28/ALC-8对成人ALL的RFS、OS有影响，ALC-22/ALC-1仅对RFS有意义，数值越高代表着更长的生存时间。4.2ALC及其比值高的患者中，对生存影响较好的因素所占比例大。4.3多种因素对RFS、OS有影响，其中2周骨髓白血病细胞≥5%、髓外浸润、低ALC-28是RFS独立危险因素；高龄、低ALC-28、低ALC-28/ALC-1是OS的独立危险因素。4.4ALC及其比值较高的患者在LR、IR中比例大，代表较低的危险度，可能成为评估危险分层的新指标。19 山西医科大学（博）硕士学位论文参考文献[1]林果为,欧阳仁荣,陈姗姗,王鸿利,余润泉,许小平.现代临床血液病学[M].上海:复旦大学出版社,2013:867-886.[2]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会.中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)[J].中华血液学杂志,2016,37(10):837-845.[3]BruggemannM,GokbugetN,KnebaM.Acutelymphoblasticleukemia:monitoringminimalresidualdiseaseasatherapeuticprinciple[J].SeminOncol,2012,39(1):47-57.[4]KantarjianH,ThomasD,O'BrienS,CortesJ,GilesF,JehaS,Bueso-RamosCE,PierceS,ShanJ,KollerC,BeranM,KeatingM,FreireichEJ.Long-termfollow-upresultsofhyperfractionatedcyclophosphamide,vincristine,doxorubicin,anddexamethasone(Hyper-CVAD),adose-intensiveregimen,inadultacutelymphocyticleukemia[J].Cancer,2004,101(12):2788-2801.[5]RoweJM,BuckG,BurnettAK,ChopraR,WiernikPH,RichardsSM,LazarusHM,FranklinIM,LitzowMR,CiobanuN,PrenticeHG,DurrantJ,TallmanMS,GoldstoneAH.Inductiontherapyforadultswithacutelymphoblasticleukemia:resultsofmorethan1500patientsfromtheinternationalALLtrial:MRCUKALLXII/ECOGE2993[J].Blood,2005,106(12):3760-3767.[6]DalalBI,AlMugairiA,PiS,LeeSY,KhareNS,PalJ,BryantA,VakilAP,LauS,AbouMouradYR.AberrantexpressionofCD13identifiesasubgroupofstandard-riskadultacutelymphoblasticleukemiawithinferiorsurvival[J].ClinLymphomaMyelomaLeuk,2014,14(3):239-244.[7]万玉玲,王迎,刘兵城,刘欣,弓晓媛,赵邢力,王婷玉,姜尔烈,冯四周.真实世界中伊马替尼在BCR-ABL阳性急性淋巴细胞白血病中的应用[J].中华血液学杂志,2016,37(10):886-891.[8]KebriaeiP,SalibaR,RondonG,ChiattoneA,LuthraR,AnderliniP,AnderssonB,ShpallE,PopatU,JonesR,WorthL,RavandiF,ThomasD,O'BrienS,KantarjianH,deLimaM,GiraltS,ChamplinR.Long-termfollow-upofallogeneichematopoieticstemcelltransplantationforpatientswithPhiladelphiachromosome-positiveacutelymphoblasticleukemia:impactoftyrosinekinaseinhibitorsontreatmentoutcomes[J].BiolBloodMarrowTransplant,2012,18(4):584-592.[9]LeoniV,BiondiA.TyrosinekinaseinhibitorsinBCR-ABLpositiveacutelymphoblasticleukemia[J].Haematologica,2015,100(3):295-299.[10]PuiCH,CampanaD.Age-relateddifferencesinleukemiabiologyandprognosis:theparadigmofMLL-AF4-positiveacutelymphoblasticleukemia[J].Leukemia,2007,21(4):593-594.[11]MoormanAV,HarrisonCJ,BuckGA,RichardsSM,Secker-WalkerLM,MartineauM,VanceGH,CherryAM,HigginsRR,FieldingAK,ForoniL,PaiettaE,TallmanMS,LitzowMR,20 山西医科大学（博）硕士学位论文WiernikPH,RoweJM,GoldstoneAH,DewaldGW.Karyotypeisanindependentprognosticfactorinadultacutelymphoblasticleukemia(ALL):analysisofcytogeneticdatafrompatientstreatedontheMedicalResearchCouncil(MRC)UKALLXII/EasternCooperativeOncologyGroup(ECOG)2993trial[J].Blood,2007,109(8):3189-3197.[12]ManciniM,ScappaticciD,CiminoG,NanniM,DermeV,EliaL,TafuriA,VignettiM,VitaleA,CuneoA,CastoldiG,SaglioG,PaneF,MecucciC,CameraA,SpecchiaG,TedeschiA,DiRaimondoF,FioritoniG,FabbianoF,MarmontF,FerraraF,CascavillaN,TodeschiniG,NobileF,KroppMG,LeoniP,TabilioA,LuppiM,AnninoL,MandelliF,FoaR.Acomprehensivegeneticclassificationofadultacutelymphoblasticleukemia(ALL):analysisoftheGIMEMA0496protocol[J].Blood,2005,105(9):3434-3441.[13]BalleriniP,BlaiseA,Busson-LeConiatM,SuXY,Zucman-RossiJ,AdamM,vandenAkkerJ,PerotC,PellegrinoB,Landman-ParkerJ,DouayL,BergerR,BernardOA.HOX11L2expressiondefinesaclinicalsubtypeofpediatricT-ALLassociatedwithpoorprognosis[J].Blood,2002,100(3):991-997.[14]KhaledSK,ThomasSH,FormanSJ.Allogeneichematopoieticcelltransplantationforacutelymphoblasticleukemiainadults[J].CurrOpinOncol,2012,24(2):182-190.[15]贾晋松,杨申淼,王婧,江浩,赵婷,鲍立,石红霞,路瑾,主鸿鹄.成人Ph-急性淋巴细胞白血病诱导治疗第14天骨髓原始细胞比例的预后意义[J].中华血液学杂志,2016,37(6):497-502.[16]CortesJ,FayadL,O'BrienS,KeatingM,KantarjianH.Persistenceofperipheralbloodandbonemarrowblastsduringremissioninductioninadultacutelymphoblasticleukemiaconfersapoorprognosisdependingontreatmentintensity[J].ClinCancerRes,1999,5(9):2491-2497.[17]BruggemannM,RaffT,KnebaM.HasMRDmonitoringsupersededotherprognosticfactorsinadultALL?[J].Blood,2012,120(23):4470-4481.[18]BassanR,SpinelliO,OldaniE,IntermesoliT,TosiM,PerutaB,RossiG,BorlenghiE,PoglianiEM,TerruzziE,FabrisP,CassibbaV,Lambertenghi-DeliliersG,CortelezziA,BosiA,GianfaldoniG,CiceriF,BernardiM,GallaminiA,MatteiD,DiBonaE,RomaniC,ScattolinAM,BarbuiT,RambaldiA.Improvedriskclassificationforrisk-specifictherapybasedonthemolecularstudyofminimalresidualdisease(MRD)inadultacutelymphoblasticleukemia(ALL)[J].Blood,2009,113(18):4153-4162.[19]FengJ,WangZ,GuoX,ChenY,ChengY,TangY.PrognosticsignificanceofabsolutelymphocytecountatdiagnosisofdiffuselargeB-celllymphoma:ameta-analysis[J].IntJHematol,2012,95(2):143-148.[20]KimY,KimSJ,CheongJW,ChoH,ChungH,LeeJY,JangJE,MinYH,KimJS.ClinicalimpactofearlyrecoveryofperipheralbloodabsolutelymphocytecountafterfrontlineautologousstemcelltransplantationfordiffuselargeB-celllymphoma[J].HematolOncol,2017,35(4):465-471.21 山西医科大学（博）硕士学位论文[21]SuriuC,AkriaL,AzoulayD,ShaoulE,BarhoumM,BraesterA.Absolutelymphocytecountasaprognosticmarkerinnewlydiagnosedmultiplemyelomapatients[J].IntJLabHematol,2016,38(3):e56-59.[22]NarwaniV,GabrielJ,BoydK,ChevassutT.Absolutelymphocytecountatday29oftreatmentisapowerfulpredictorofoutcomeinmultiplemyeloma[J].ClinLymphomaMyelomaLeuk,2015,15(4):222-226.[23]BayraktarUD,MiltonDR,GuindaniM,RondonG,ChenJ,Al-AtrashG,RezvaniK,ChamplinR,CiureaSO.OptimalThresholdandTimeofAbsoluteLymphocyteCountAssessmentforOutcomePredictionafterBoneMarrowTransplantation[J].BiolBloodMarrowTransplant,2016,22(3):505-513.[24]RabinKR,GramatgesMM,BorowitzMJ,PallaSL,ShiX,MargolinJF,Zweidler-McKayPA.Absolutelymphocytecountsrefineminimalresidualdisease-basedriskstratificationinchildhoodacutelymphoblasticleukemia[J].PediatrBloodCancer,2012,59(3):468-474.[25]Lopez-LastraS,DiSantoJP.ModelingNaturalKillerCellTargetedImmunotherapies[J].FrontImmunol,2017,8:370.[26]PreethyS,DedeepiyaVD,SenthilkumarR,RajmohanM,KarthickR,TerunumaH,AbrahamSJK.Naturalkillercellsasapromisingtooltotacklecancer-Areviewofsources,methodologies,andpotentials[J].IntRevImmunol,2017,36(4):220-232.[27]AertsJG,HegmansJP.Tumor-specificcytotoxicTcellsarecrucialforefficacyofimmunomodulatoryantibodiesinpatientswithlungcancer[J].CancerRes,2013,73(8):2381-2388.[28]许秀华,向晓星.CD4+T细胞在肝细胞癌中的作用[J].国际肿瘤学杂志,2013,40(10):785-788.[29]郑智,方泽民,潘友民,查正彪,宋朝国,郭国俊.B细胞与肿瘤免疫的研究进展[J].现代肿瘤医学,2012,(12):2652-2654.[30]FungpipatP,SophonphanJ,SosothikulD,SuppipatK.RedefiningclinicalriskclassificationinchildrenwithprecursorBcellacutelymphoblasticleukemiausingpre-treatmentabsolutelymphocytecount[J].LeukLymphoma,2016,57(4):953-956.[31]GuptaA,KapoorG,JainS,BajpaiR.AbsoluteLymphocyteCountRecoveryIndependentlyPredictsOutcomeinChildhoodAcuteLymphoblasticLeukemia:ExperienceFromaTertiaryCareCancerCenterofaDevelopingCountry[J].JPediatrHematolOncol,2015,37(3):e143-149.[32]HiraseS,HasegawaD,TakahashiH,MoriwakiK,SaitoA,KozakiA,IshidaT,YanaiT,KawasakiK,YamamotoN,KubokawaI,MoriT,HayakawaA,NishimuraN,NishioH,IijimaK,KosakaY.Absolutelymphocytecountattheendofinductiontherapyisaprognosticfactorinchildhoodacutelymphoblasticleukemia[J].IntJHematol,2015,102(5):594-601.[33]FarkasT,MullerJ,ErdelyiDJ,CsokaM,KovacsGT.AbsoluteLymphocyteCount(ALC)after22 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山西医科大学（博）硕士学位论文综述外周血绝对淋巴细胞计数在急性淋巴细胞白血病预后中的意义急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL）是血液系统恶性肿瘤，占急性白血病的30%～40%[1]。初治患者的CR率可达80%～90%，但超过40%会在1～2年内复发[2]。ALL预后受一般情况（发病时WBC、年龄等）、疾病特点（MICM）及外在条件（治疗方案、检验水平、经济等）等影响。近年来，外周血绝对淋巴细胞计数（absolutelymphocytecount,ALC）作为一种价格低廉、容易获得的免疫学指标，可能对判断ALL预后有临床意义。1ALC及其组成细胞抗肿瘤机制1.1ALC抗肿瘤作用治疗中淋巴细胞所占数量和百分比会发生变化，作为化疗后血细胞恢复的一个指标，ALC可能反映机体免疫监视潜在对抗肿瘤细胞的作用。Rabin等[3]认为ALC在肿瘤监视中有重要地位，高ALC对单用化疗的恶性肿瘤有积极的预后影响。可能机制有以下几点：①淋巴细胞数量减少，在降低患者免疫能力的同时加强肿瘤细胞效应，导致治疗时间延长或药效下降使得生存期缩短；②化疗后正常造血快速再生，特别是淋巴细胞的恢复，使得造血微环境中肿瘤细胞减少，为有功能的正常细胞赢得更大作用空间；③与疾病自身特点相关，例如ALC恢复较好的患者在确诊时有较低的肿瘤干细胞负荷，可提高治疗后免疫重建及延长生存期；④肿瘤细胞本身产生破坏淋巴细胞的细胞因子，使淋巴细胞减少，导致免疫功能障碍，从而影响对肿瘤细胞的监视和破坏作用。1.2ALC组成细胞抗肿瘤作用根据ALC表面标志物的不同，主要分为自然杀伤（NK）细胞、T淋巴细胞及B淋巴细胞，它们通过各自的特点抗击肿瘤[4]。24 山西医科大学（博）硕士学位论文1.2.1NK细胞NK细胞属于固有免疫效应细胞，不用肿瘤特异性抗原识别启动就可以产生细胞毒作用[4]。其通过刺激低亲和力激活受体FcγRⅢa（CD16）与免疫球蛋白G1Fc蛋白结合，触发细胞毒活性杀伤肿瘤细胞。NK细胞可通过穿孔素-颗粒酶途径、Fas配体或通过肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）机制、TNF相关凋亡诱导配体等方式攻击肿瘤细胞[4]。Preethy等[5]认为NK细胞还有其他优势：①破坏肿瘤干细胞，预防耐药；②杀伤病毒，对于因病毒感染导致的癌症更有益处；③能产生调节免疫及造血的因子，阻碍恶性细胞生长；④白细胞介素（IL）-2、IL-15、IL-18、IL-21可与NK细胞表面相应位点结合，加强其杀伤肿瘤细胞的功能。1.2.2T淋巴细胞T淋巴细胞分为细胞毒T细胞（cytotoxicTcell，CTL）、辅助T细胞（helperTcell，Th）、调节/抑制T细胞及记忆T细胞[6]。无论在数量还是功能方面，CTL均是攻击肿瘤细胞的关键。肿瘤细胞通过抗原提呈细胞运行到淋巴组织，在趋化因子的影响下，与黏附受体产生复杂的交互作用，使得CTL被释放及迁移到肿瘤组织，发挥杀伤作用[6]。CTL主要通过穿孔素-颗粒酶途径杀伤靶细胞，Fas-FasL和TNF-TNFR途径诱导靶细胞凋亡[7]。Th细胞中某些亚群可以通过趋化因子表达介导肿瘤消退、衰老，并且可通过使某些致癌基因失活阻止肿瘤周围血管生成[8]。1.2.3B淋巴细胞B淋巴细胞被肿瘤抗原激活后分化为浆细胞，产生细胞毒性抗体IgG2b等可与肿瘤细胞结合，通过激活补体系统、激发ADCC或封闭肿瘤细胞表面受体等途径介导肿瘤细胞裂解，B细胞同时可与T细胞协同产生免疫反应[9]。2ALC在血液肿瘤中的预后意义ALC与肿瘤的相关性最早在1972年报道于血液系统疾病。Feng等[10]将6个研究组共1206例可用资料进行Meta分析，结果显示诊断时较低ALC的DLBCL患者预后不良。Kim等[11]回顾分析65例DLBCL，他们接受自体造血干细胞移植，移植后15天，ALC≥400个/μL的患者总生存（overallsurvival,OS）率和无事件生存（event-free25 山西医科大学（博）硕士学位论文survival,EFS）率较高。Suriu等[12]报道62例中位年龄为69岁的MM，研究显示初诊时ALC≥1600个/μL的患者有较好的OS率，并认为ALC可作为宿主免疫状态的标志。Narwani等[13]研究38例MM，研究显示第一疗程治疗29天结束后ALC对于OS是一个预测因子，ALC-29≥800个/μL组中位OS为58.3个月，ALC-29＜800个/μL组为42.5个月。Bayraktar等[14]收集了1999—2010年共518例接受骨髓移植的AL和MDS患者，分析了移植后第30、60、90、120、180天的ALC，对于OS、无复发生存（relapse-freesurvival，RFS）时间的最佳预测点为ALC-60，ALC-60≥300个/µL者OS、RFS时间更长。3ALC在儿童ALL的预后意义3.1诱导缓解治疗初始时ALCFungpipat等[15]回顾分析212例（1～15岁）初诊前B细胞ALL患者资料，结果导向法分析、决定诱导缓解期第1、15、29和36天最佳ALC临界值，分别为800、2300、1800、1300个/μL。单变量及多变量分析结果显示，ALC-1以800个/μL为临界值对于OS、EFS是强有力的独立预后因素，治疗初期较低的ALC代表着较差的预后。3.2诱导缓解治疗中期ALCGupta等[16]回顾性分析212例年龄＜18岁的初诊ALL患者，残差分析结果显示，ALC-15临界值为500个/μL，ALC-15＞500个/μL的患者有较好的预后，ALC-15≥500个/μL和ALC-15＜500个/μL患者的EFS率分别为72.3%、34.8%，RFS率为79.2%、41.3%，OS率为84.1%、54.4%，有意义（P<0.001）。3.3诱导缓解治疗结束后ALCGupta等[16]发现诱导缓解结束后ALC临界值为1000个/μL同样有预测意义，ALC-29＞1000个/μL的患者有更好的预后，ALC-29个≥1000个/μL组和ALC-29＜1000个/μL组患者的EFS率分别为77.8%、32.6%，RFS率分别为86.6%、35.2%，OS率分别为88.1%、47.8%，均有意义（P<0.001）。Hirase等[17]对141例（＜18岁）初诊ALL患者研究ALC-29的预后意义，ALC-29≥750个/μL的患者预后较好，两组患26 山西医科大学（博）硕士学位论文者5年EFS率为95.2%±2.7%、84.3%±4.8%（P=0.016）；5年OS率分别为100%、87.0%±4.7%（P=0.006），有差异。Rabin等[3]回顾分析171例儿童ALL，发现高ALC-29对于RFS及OS有独立预后意义，ALC-29>1500个/μL和ALC-29＜1500个/μL组6年RFS率80%±4%VS62%±8%（P=0.018），6年OS率96%±2%VS74%±8%（P=0.001）,有价值。Farkas等[18]对132例（＜18岁）初诊ALL患者进行回顾性研究，结果显示ALC-33临界值350个/μL与OS和EFS明显相关。黎巧茹等[19]分析了348例0～16岁初诊ALL患者诱导治疗后ALC-33与预后的关系，发现≤620个/μL组的5年EFS率低于＞620个/μL组，5年累计复发率、治疗相关死亡率明显大于＞620个/μL组。3.4不同时间点ALC比值对ALL预后的影响上述研究中，诱导治疗期间不同时间点ALC及不同临界值均可能与生存相关，但缺乏统一性。Cheng等[20]对119例儿童成熟B细胞ALL患者研究显示，ALC-22（诱导中期ALC）/ALC-0比值＜10%与较低的OS率、EFS率相关。由此提出了一个新的免疫相关预后指标：ALC-22/ALC-0比值，且在同一研究中优于ALC-22。有以下几种解释：①在有不良表现特征的患者中，例如高白细胞计数、高乳酸脱氢酶水平、微小残留病变（minimalresidualdisease，MRD）阳性状态等，ALC-22/ALC-0＜10%更普遍。②在多变量分析中，ALC-22/ALC-0和MRD对于OS、EFS的预后意义比ALC-22更大，而ALC-22/ALC-0比MRD在OS评估中有更好的预测作用。③化疗后血细胞迅速恢复可能反映正常造血的再生，ALC-22/ALC-0比值≥10%的患者血细胞更容易恢复，特别是血小板恢复。④对ALC-22/ALC-0比值的应用可以减少个体差异，克服由于不同研究样本（年龄、种族等）选择造成的ALC临界值多样性。然而，它不能克服不同治疗策略造成的临界值、时间点的多样性。Farkas等[18]认为ALC-33（诱导结束时）/ALC-0对于ALL生存期有预测意义，＞10%的患者有更好的OS率（92.1%∶70.0%，P=0.009）和EFS率（87.3%∶65.0%，P=0.022）。Shen等[21]提出由于初始治疗后7天ALC迅速下降，可能存在宿主免疫对于化疗药物治疗反应的个体差异，ALC-8可用于调整患者基线免疫状态，因此，诱导治疗某时间点ALC与ALC-8比值可能更具有统计学意义，有待进一步研究。3.5ALC预后价值可随药物种类增加而降低Rubnitz等[22]对411例年龄＜18岁的初诊ALL患者进行分析，发现诱导缓解治27 山西医科大学（博）硕士学位论文疗后患者ALC较高（≥500个/μL），同时也有较好的中性粒细胞及血小板恢复，OS率及EFS率也优于ALC＜500个/μL者，但仅在单因素分析中有差别，在多因素分析中无统计学意义，这可能因为该研究使用8种药物且长达6周治疗，治疗强度加大和周期延长造成了这种差异。Alkayed[23]也认为3～4种药物治疗时ALC对于ALL预后有影响意义，使用5～8种药物更高强度的诱导缓解治疗可使白细胞减少，使得ALC在ALL预后中逐渐失去意义。4ALC在成人ALL的应用Sun等[24]对198例初诊ALL患者（年龄范围为18～64岁）进行回顾性分析，采用传统化疗，治疗方案不完全相同（90%采用长春新碱、泼尼松及蒽环类抗生素），通过自动微分法测出第28天ALC以350个/μL为临界值是最强的预测因子，并且在多因素分析时依然有意义，ALC-28≥350个/μL和ALC＜350个/μL的中位OS是47.4、17.6个月，对于其中83%获得CR的患者，ALC-28≥350个/μL的患者中位EFS为42.1个月，＜350个/μL者为13.9个月，提示ALC对评估成人ALL生存有价值。5结语ALC检测简单、便宜、可靠、创伤小，特别是在缺乏高成本设备和低收入的地区，可能对ALL早期危险分层提供重要信息。尽管许多报道已经证实ALC对预后有评估作用，但还有一些问题亟待解决：①初诊时白细胞异常可能对ALC有部分影响，因此治疗后ALC是否能反应真实的造血恢复仍需进一步明确；②由于不同人群（如年龄和种族）及治疗方案的多样性，造成ALC临界值和时间点的多样性，缺乏统一性；③目前国内外文献大多报道ALC对于儿童ALL预后有影响，而对于成人ALL研究较少，因此，针对成人群体还需要大样本研究进一步总结。28 山西医科大学（博）硕士学位论文参考文献[1]林果为,欧阳仁荣,陈姗姗,王鸿利,余润泉,许小平.现代临床血液病学[M].上海：复旦大学出版社，2013:867-886.[2]RamR,WolachO,VidalL,Gafter-GviliA,ShpilbergO,RaananiP.Adolescentsandyoungadultswithacutelymphoblasticleukemiahaveabetteroutcomewhentreatedwithpediatric-inspiredregimens:systematicreviewandmeta-analysis[J].AmJHematol,2012,87(5):472-478.[3]RabinKR,GramatgesMM,BorowitzMJ,PallaSL,ShiX,MargolinJF,Zweidler-McKayPA.Absolutelymphocytecountsrefineminimalresidualdisease-basedriskstratificationinchildhoodacutelymphoblasticleukemia[J].PediatrBloodCancer,2012,59(3):468-474.[4]Lopez-LastraS,DiSantoJP.ModelingNaturalKillerCellTargetedImmunotherapies[J].FrontImmunol,2017,8:370.[5]PreethyS,DedeepiyaVD,SenthilkumarR,RajmohanM,KarthickR,TerunumaH,AbrahamSJK.Naturalkillercellsasapromisingtooltotacklecancer-Areviewofsources,methodologies,andpotentials[J].IntRevImmunol,2017,36(4):220-232.[6]AertsJG,HegmansJP.Tumor-specificcytotoxicTcellsarecrucialforefficacyofimmunomodulatoryantibodiesinpatientswithlungcancer[J].CancerRes,2013,73(8):2381-2388.[7]ShenC,ChengK,MiaoS,WangW,HeY,MengF,ZhangJ.Latexbead-basedartificialantigen-presentingcellsinducetumor-specificCTLresponsesinthenativeT-cellrepertoiresandinhibittumorgrowth[J].ImmunolLett,2013,150(1-2):1-11.[8]许秀华,向晓星.CD4+T细胞在肝细胞癌中的作用[J].国际肿瘤学杂志,2013,40(10):785-788.[9]郑智,方泽民,潘友民,查正彪,宋朝国,郭国俊.B细胞与肿瘤免疫的研究进展[J].现代肿瘤医学,2012,20(12):2652-2654.[10]FengJ,WangZ,GuoX,ChenY,ChengY,TangY.PrognosticsignificanceofabsolutelymphocytecountatdiagnosisofdiffuselargeB-celllymphoma:ameta-analysis[J].IntJHematol,2012,95(2):143-148.[11]KimY,KimSJ,CheongJW,ChoH,ChungH,LeeJY,JangJE,MinYH,KimJS.ClinicalimpactofearlyrecoveryofperipheralbloodabsolutelymphocytecountafterfrontlineautologousstemcelltransplantationfordiffuselargeB-celllymphoma[J].HematolOncol,2017,35(4):465-471.[12]SuriuC,AkriaL,AzoulayD,ShaoulE,BarhoumM,BraesterA.Absolutelymphocytecountasaprognosticmarkerinnewlydiagnosedmultiplemyelomapatients[J].IntJLabHematol,2016,38(3):e56-59.29 山西医科大学（博）硕士学位论文[13]NarwaniV,GabrielJ,BoydK,ChevassutT.Absolutelymphocytecountatday29oftreatmentisapowerfulpredictorofoutcomeinmultiplemyeloma[J].ClinLymphomaMyelomaLeuk,2015,15(4):222-226.[14]BayraktarUD,MiltonDR,GuindaniM,RondonG,ChenJ,Al-AtrashG,RezvaniK,ChamplinR,CiureaSO.OptimalThresholdandTimeofAbsoluteLymphocyteCountAssessmentforOutcomePredictionafterBoneMarrowTransplantation[J].BiolBloodMarrowTransplant,2016,22(3):505-513.[15]FungpipatP,SophonphanJ,SosothikulD,SuppipatK.RedefiningclinicalriskclassificationinchildrenwithprecursorBcellacutelymphoblasticleukemiausingpre-treatmentabsolutelymphocytecount[J].LeukLymphoma,2016,57(4):953-956.[16]GuptaA,KapoorG,JainS,BajpaiR.AbsoluteLymphocyteCountRecoveryIndependentlyPredictsOutcomeinChildhoodAcuteLymphoblasticLeukemia:ExperienceFromaTertiaryCareCancerCenterofaDevelopingCountry[J].JPediatrHematolOncol,2015,37(3):e143-149.[17]HiraseS,HasegawaD,TakahashiH,MoriwakiK,SaitoA,KozakiA,IshidaT,YanaiT,KawasakiK,YamamotoN,KubokawaI,MoriT,HayakawaA,NishimuraN,NishioH,IijimaK,KosakaY.Absolutelymphocytecountattheendofinductiontherapyisaprognosticfactorinchildhoodacutelymphoblasticleukemia[J].IntJHematol,2015,102(5):594-601.[18]FarkasT,MullerJ,ErdelyiDJ,CsokaM,KovacsGT.AbsoluteLymphocyteCount(ALC)afterInductionTreatmentPredictsSurvivalofPediatricPatientswithAcuteLymphoblasticLeukemia[J].PatholOncolRes,2017,23(4):889-897.[19]黎巧茹,柯志勇,谭惠珍,王丽娜,罗学群,黄礼彬.儿童急性淋巴细胞白血病诱导治疗结束时外周血淋巴细胞数与预后的关系[J].热带医学杂志,2016,10(16):1267-1271.[20]ChengY,LuoZ,YangS,JiaM,ZhaoH,XuW,TangY.TheratioofabsolutelymphocytecountatinterimoftherapytoabsolutelymphocytecountatdiagnosispredictssurvivalinchildhoodB-lineageacutelymphoblasticleukemia[J].LeukRes,2015,39(2):144-150.[21]ShenHQ,FengJH,TangYM,SongH,YangSL,ShiSW,XuWQ.AbsolutelymphocytecountisassociatedwithminimalresidualdiseaselevelinchildhoodB-cellprecursoracutelymphoblasticleukemia[J].LeukRes,2013,37(6):671-674.[22]RubnitzJE,CampbellP,ZhouY,SandlundJT,JehaS,RibeiroRC,InabaH,BhojwaniD,RellingMV,HowardSC,CampanaD,PuiCH.Prognosticimpactofabsolutelymphocytecountsattheendofremissioninductioninchildhoodacutelymphoblasticleukemia[J].Cancer,2013,119(11):2061-2066.[23]AlkayedK.RE:"Lackofprognosticsignificanceofabsolutelymphocytecountafterintensiveinductiontherapyinchildhoodacutelymphoblasticleukemia"(PBC-12-0049.R2)[J].PediatrBloodCancer,2014,61(1):184.[24]SunD,ElsonP,LiedtkeM,MedeirosBC,EarlM,AlizadehA,BatesJ,SekeresMA,CoutreS,30 山西医科大学（博）硕士学位论文KalaycioM,SobecksR,CopelanE,AdvaniAS.Absolutelymphocytecountatday28independentlypredictsevent-freeandoverallsurvivalinadultswithnewlydiagnosedacutelymphoblasticleukemia[J].AmJHematol,2012,87(10):957-960.31 山西医科大学（博）硕士学位论文致谢研究生三年学习一晃而过。我特别感谢我的导师侯丽虹教授，她对医学的热爱，对病人如亲人般的呵护，以及她精湛的技术，丰富的医学知识，使我感受深刻。她时时关注国际上血液内科发展的最新动态，在她的影响下我眼界开阔了，刻苦学习英语，努力接受最新知识，跟上医学发展的脚步。尤其在我撰写论文期间，侯老师指导我收集相关病例资料，回顾分析，运用统计学方法准确寻找规律，并查阅有关文献对比分析，从不放过一个细节，这种务实和对学术研究精益求精的态度令我从心底佩服。我非常感谢血液科主任杨林花教授，作为山西省血液病研究的领军人物，杨主任以科室为家，把全部的经历投入到医学事业中，她设身处地为我们研究生着想，结合自己多年的教学经验为我们量身定制学习计划，定期科室研究生交流活动，合理安排门诊时间，让我们既兼顾到规培，又不落下对自己专业的学习。感谢血液科各位老师，指导我们管理患者临床思维能力。感谢师兄、师姐的照顾，师弟、师妹的帮助，感谢一起奋战的小伙伴们，还有默默支持我的家人。谢谢大家！32 山西医科大学（博）硕士学位论文个人简历一、基本情况李丛池，女，1992年5月生，汉族，山西晋中人，主要研究方向为血液系统恶性疾病。二、工作学习经历2010年9月-2015年7月，长治医学院，临床医学专业，学士2015年9月-2018年7月，山西医科大学，内科学专业，硕士三、科研成果李丛池,侯丽虹.外周血绝对淋巴细胞计数在急性淋巴细胞白血病预后中的意义[J].国际肿瘤学，2018,45（1）:49-52.李丛池,陈剑芳,杨林花,侯丽虹.成功救治血栓性血小板减少性紫癜一例并文献复习[J].中国实用医刊,已录用.33
