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分类号：密级：ＵＤＣ：编号：安徽医科大学学位论文维生素Ｄ口服辅助治疗２型糖尿病伴轻度认知功能障碍临床观察ＣｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙｏｆｖｉｔａｍｉｎＤｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｗｉｔｈｍｉｌｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ汪婷指导教师姓名章秋教授安徽医科大学第一临床医学院申请学位级别硕士专业名称（内分泌与代谢病）提交论文日期２０１７年９月论文答辩日期２０１７年１１月学位授予单位和日期安徽医科大学答辩委员会主席朱德发—评阅人双盲评阅２０１７年１１月 安徽医科大学AnhuiMedicalUniversity硕士学位论文维生素D口服辅助治疗2型糖尿病伴轻度认知功能障碍临床观察ClinicalstudyofvitaminDinthetreatmentoftype2diabetesmellituswithmildcognitiveimpairment硕士研究生汪婷导师章秋教授学科专业内科学(内分泌与代谢病)研究方向糖尿病认知论文工作时间2015.10－2017.72017年11月 学位论文独创性声明工作及取得的研究成果本人所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。＃一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确说明并表示谢意与我。？－＇．＾〇■＾１Ｔ７＾学位论文作者签名：１日期学位论文使用授权声明、本人完全了解安徽医科大学有关保留使用学位论文的规定：学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权允许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。愿意将本人的学位论文提交《中国博士学位论文全文数据库》、《中国优秀硕士学位论《、文全文数据库》和中国学位论文全文数据库》中全文发表，并可以以电子网络及其他数ＣＮＫＩ字媒体形式公开出版，并同意编入《中国知识资源总库》，在《中国博硕士学位论文评价数据库》中使用和在互联网上传播。保密的学位论文在解密后适用本规定。学位论文作者签名：导师签名：５曰期：日期：ｋｒｉ．ｐｂ 目录一．缩略词中英文对照表…………………………………………1二．中文摘要…………………………………………………………3三．英文摘要…………………………………………………………5四．维生素D口服辅助治疗2型糖尿病伴轻度认知功能障碍临床观察1.引言………………………………………………………………72.资料与方法………………………………………………………93.结果………………………………………………………………174.讨论………………………………………………………………255.结论………………………………………………………………32五．参考文献……………………………………………………………35六．附录一：个人简历………………………………………………43七．附录二：致谢……………………………………………………44八．综述：2型糖尿病相关认知功能障碍诊断治疗研究进展………45九．参考文献……………………………………………………………55 安徽医科大学硕士学位论文缩略词中英文对照表Abbreviation英文缩写英文全称中文全称Aβamyloid-ββ-淀粉样蛋白ADalzheimer'sdisease阿尔茨海默病ADAS-cogalzheimer'sdiseaseratingscale阿尔茨海默病评定量表ADLactiviesofdailyliving日常生活能力评定ApoEapolipoproteinE载脂蛋白EAPPamyloidprecursorprotein淀粉样前体蛋白BMIbodymassindex体重指数CDRclinicaldementiarating临床痴呆评定量表CDTclockdrawingtask画钟试验CRPc-reactiveproteinC反应蛋白DBPdiastolicbloodpressure舒张压DMdiabetes糖尿病FFAfreefattyacid游离脂肪酸FPGfastingplasmaglucose空腹血糖FPIfastinginsulin空腹胰岛素HbA1cglycosylatedhemoglobin糖化血红蛋白1 安徽医科大学硕士学位论文GLUTglucosetransporter葡萄糖转运体Hcyhomocysteine同型半胱氨酸homeostasismodelassessmentforinsulinHOMA-IR胰岛素抵抗指数resistanceHPLChighperformanceliquidchromatography离子交换高效液相色谱法IGFinsulin-likegrowthfactor胰岛素样生长因子IGTimpairedglucosetolerance糖耐量受损MCImildcognitiveimpairment轻度认知功能障碍MMSEmini-mentalstateexamination简明精神状态量表MoCAmontrealcognitiveassessment蒙特利尔认知评估量表NOSnitrficoxidessynthase一氧化氮合酶MR或MRImagneticresonance磁共振25(OH)D325-hydroxyvitaminD325-羟基维生素D3OGTToralglucosetolerancetest口服葡萄糖耐量试验RLUrelativelightunit相对光单位SBPsystolicbloodpressure收缩压T2DMthetype2diabetesmellitus2型糖尿病VitDvitaminD维生素D2 安徽医科大学硕士学位论文维生素D口服辅助治疗2型糖尿病伴轻度认知功能障碍临床观察摘要背景近年来，2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）相关轻度认知功能障碍（mildcognitiveimpairment,MCI）日益受到关注。MCI的危险因素众多，其中与年龄关系较为密切，其他危险因素还包括较低的教育水平、性别、血管危险因素、维生素D（vitaminD,VitD）缺乏等。已经明确T2DM是MCI的独立危险因素，能加快MCI发展成为阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease,AD）。目前VitD与认知功能障碍的研究较多，但对于VitD治疗T2DM所致MCI方面，具体的研究尚未见报道。目的本研究拟观察维生素D口服辅助治疗2型糖尿病伴轻度认知功能障碍的效果及其安全性，为今后进一步临床应用提供一定的理论依据。方法收集2015年11月至2016年4月铜陵市人民医院干部保健病区和内分泌科门诊和住院的T2DM合并MCI患者60例为研究对象，年龄45~80岁。采用随机数字法平均分为对照组和治疗组，每组各30名。对照组在饮食指导、生活方式指导、运动和血糖控制的基础上口服奥拉西坦胶囊800mg/次，3次/d，连续服用24周。治疗组在对照组基础上，口服维生素D滴剂（胶囊型，每粒含维生素D3400U）2粒，连续服用24周。两组分别于治疗前和治疗4、12、24周时检测血清25-羟基维生素D3[25(OH)D3]浓度，采用蒙特利尔认知评价量表（MontrealCognitiveAssessment,MoCA）评分评价认知功能，检测空腹胰岛素（fastinginsulin,FPI）、空腹血糖（fastingplasmaglucose,FPG）、糖化血红蛋白（glycosylatedhemoglobin,HbA1c）并计算胰岛素抵抗指数（Homeostasismodelassessmentforinsulinresistance,HOMA-IR），用药期间观察药物不良反应和低血糖发生情况。符合正态分布的数据，采用SPSS13.0统计软件进行数据处理，计量3 安徽医科大学硕士学位论文资料以均数±标准差(xs)表示，两组间比较采用两独立样本t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。结果治疗组治疗4、12、24周时血清25（OH）D3均高于治疗前（P均<0.05），且治疗12、24周时血清25（OH）D3水平高于对照组（P均<0.01）。治疗组治疗12、24周时MoCA评分高于治疗前（P均<0.01），治疗24周时MoCA评分高于对照组（P<0.05）。治疗组治疗12、24周时FPG、HbA1c低于治疗前，治疗24周时FPI、HOMA-IR低于治疗前（P均<0.05）；治疗组治疗24周时FPG、FPI、HbA1c、HOMA-IR均低于对照组（P均<0.05）。两组患者治疗过程中血常规、肝肾功能、电解质、尿常规等均未出现明显异常。治疗组2例出现食欲减退和便秘症状，均在数日后自行缓解。结论维生素D口服辅助治疗2型糖尿病伴轻度认知功能障碍可改善患者的认知功能，并有助于控制血糖和纠正胰岛素抵抗，用药安全性较好，值得临床上进一步研究和应用。关键词2型糖尿病轻度认知障碍维生素D25-羟基维生素D34 安徽医科大学硕士学位论文ClinicalstudyoforalvitaminDinthetreatmentoftype2diabetesmellituswithmildcognitiveimpairmentAbstractBackgroundInrecentyears,type2diabetesmellitus(T2DM)-relatedmildcognitiveimpairment(MCI)hasreceivedincreasingattention.TherearemanyriskfactorsofMCI,whicharemorecloselyrelatedtoage.Otherriskfactorsincludelowereducationlevel,gender,vascularriskfactor,vitaminD(VitD)deficiencyandsoon.VitDassteroidderivatives,serum25-hydroxyvitaminDlevelsasaclinicaltestindicators.IthasbeenclarifiedthatT2DMisanindependentriskfactorforMCIanditcanaccelerateMCItoAlzheimer'sdisease(AD).AtthesametimealargenumberofstudieshavefoundthatVitDdeficiencyisrelatedtocognitivedysfunction.ThenintheT2DM-inducedMCIpatientstooralacertaindoseofVitD,theMCIstatuswillbeimprovedornot,andthespecificextentofhowtoimprove.Atpresent,VitDandcognitivedysfunctionresearchmore,butwhetherVitDcancureMCIwhichcausedbyT2DM,thespecificresearchhasnotbeenreported.ButalsotoimprovecognitivedysfunctionbyaddingVitDisnotspecificreports.ThisstudyaimstoimprovetheMCIstatusbysupplementingphysiologicallymeasurableVitDtoT2DMpatientswithMCIandobservingtheirsafety.ObjectiveToinvestigatetheclinicaleffectandsafetyofvitaminDinthetreatmentoftype2diabeticpatientswithmildcognitiveimpairment.5 安徽医科大学硕士学位论文MethodsSixtycasesoftype2diabetespatientswithmildcognitivedysfunctionwererandomlydividedintotreatmentgroup(n=30)withoxiracetam800mgtidpo.andVitD800uqdpo;thecontrolgroup(n=30)withoxiracetam800mgtidpoonly.Montrealcognitiveassessment(MoCA)score,serum25-hydroxyvitaminD3[25(OH)D3]levelsandinsulinresistance(HOMA-IR)wereusedastheeffectjudgestandard.ResultsComparedwiththecontrolgroup,theMoCAscorewasincreased(P<0.05)andHOMA-IRwasdecreased(P<0.05)inthetreatmentgroupafter24weeksoftreatment.Noobvioussideeffectwasobservedinthebothtwogroups.ConclusionTheoralvitaminDsupplementationmayreducetheinsulinresistanceandimprovethecognitivefunctioninpatientswithtype2diabetesaccompaniedwithmildcognitiveimpairment,andworthyofclinicalstudyandapplication.Thereductionofinsulinresistancemayplaysanimportantroleinthecognitivefunctionimprovement.KeywordsType2diabetesmellitus/Mildcognitiveimpairment/VitaminD/25-hydroxyvitaminD36 安徽医科大学硕士学位论文维生素D口服辅助治疗2型糖尿病伴轻度认知功能障碍临床观察1引言随着我国经济水平的增长，人民生活条件不断改善，城镇化建设效果显著，人们的生活方式也随之发生不少变化。现在和从前相比，人们的饮食架构不甚合理，运动明显减少。这些因素造成我国的糖尿病患病率急剧升高。近次流行病学调查报告显示，在2000年至2010年期间，我国糖尿病患病率从2.6%上升到了9.7%，数据呈逐年增加趋势，增长十分明显，我国已然成为全球糖尿病患者最多的国家之一[1]。2型糖尿病（T2DM）是一种以胰岛素利用障碍为特征的代谢性疾病，以慢性高血糖为主要特征，可对人体多个器官造成慢性、系统性损害，病理变化为胰岛素分泌不足或其功能下降。慢性高血糖可以妨碍微血管内皮细胞发挥正常功能，使葡萄糖不能顺利越过血脑屏障，同时过多的糖基化产物非正常出现会使免疫应答反应受到强烈刺激，氧化应激继而发生，海马神经元直接受到超氧化物损害[2]。认知是人脑存储、加工、提取信息的功能，而认知功能下降是人脑老化的一种常见表现。轻度认知功能障碍（MCI）是一种过度态的认知功能下降状态，其被认为是处于正常衰老发展于痴呆过程中。患者的临床表现一般仅为记忆下降或者轻微的认知功能异常，但患者日常生活和社会职业多不受影响[3]。相较于正常人群，MCI患者进展为痴呆的可能性显著增高，临床研究表明MCI患者中每年有高于10%发展为阿尔茨海默病（AD），而这个比例，在认知功能正常的老年患者人群中，每年只有约不到2%[4,5]，差异十分明显。7 安徽医科大学硕士学位论文T2DM的主要危害是相关系统并发症，包括肝肾功能损害、视网膜病变、周围神经病变以及认知功能障碍等[6,7]。相较于急性高血糖可表现为工作记忆下降，慢性高血糖则更多表现为记忆力受损及整体认知功能，引起T2DM患者认知功能下降。MCI的危险因素众多，其中与年龄关系较为密切，在年龄65岁以上人口中的发生率为接近20%。其他危险因素还包括，较低的教育水平、性别（男性具有更高的发生率）、血管危险因素（糖尿病和高血压）、血脂代谢异常、维生素D缺乏、睡眠节律紊乱、既往败血症病史等[8~10]。而且糖尿病患者MCI发病较为隐匿，MCI进展为AD后将很难逆转,一旦进展为AD对患者的生活质量影响极其大。因此对T2DM患者进行早期诊断、早期标准化控制血糖、规范化治疗、减少高糖环境的形成对缓解认知功能下降十分重要[11]。糖尿病是MCI的独立危险因素，能使MCI发展成为AD的速度加快[12]。额叶功能下降、记忆力较前减退、注意力欠集中等是T2DM所致认知功能障碍的主要表现[13]。随着我国步入老龄化社会，糖尿病患病率持续走高，人群中越来越多患者罹患糖尿病并发认知功能障碍。目前用于筛查认知功能障碍的工具较多，如日常生活能力评定（ADL）、画钟试验（CDT）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、临床痴呆评定量表（CDR）、简明精神状态检查量表（MMSE）、AD评价量表（ADAS-cog）等。早前MMSE量表应用颇为广泛，但越来越多的证据显示其对认知领域覆盖较少，当面对轻度认知功能障碍患者中经历过高等教育人群时，该量表在筛选上明显欠缺特异性和敏感性，故临床上逐步被取代[14~16]；[14，而MoCA量表，循证医学显示其筛查MCI敏感度较高，相对比MMSE量表更优17~19]，它的特异度为50-87%，敏感度可达到89-96%[20,21]，多项研究表明，MoCA量表的检查结果显示其结构效度和内部一致性尚可，且使用简单便捷，易操作，可应用于早期筛查MCI患者。维生素D对于糖尿病和认知功能障碍都有保护作用，我们在前期研究中也发现血清维生素D水平是T2DM患者MCI的保护因素[22]，血清中高水平的维生素D含8 安徽医科大学硕士学位论文量，即25-羟维生素D3升高，与MoCA量表评分呈正相关。已有充分的临床试验数据表明，维生素D除了拥有调节钙、磷这些传统的作用外，还可以通过刺激胰岛素分泌和减少细胞因子介导的β细胞凋亡途径，在糖尿病的发生、发展中起着弥足轻重的作用[23]。实验[24]发现，维生素D充足者患上痴呆的几率几乎只有维生素D缺乏者患痴呆的可能性的一半，维生素D缺乏的老年人补充适量维生素D，有可能改善认知功能。本研究组在前期对2型糖尿病患者发生MCI的多因素分析中发现，蒙特利尔认知评估量表(MOCA)评分与糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛抵抗指数呈负相关(分别r=-0.59，P<0.001；r=-0.60，P<0.001)，与维生素D水平、胰岛功能指数、文化程度呈正相关(分别r=0.72，P<0.001；r=0.58，P<0.001；r=0.31，P=0.02)。那么在T2DM所致MCI患者中应用维生素D药物后，其血清中25-羟维生素D3的水平会如何变化、其认知功能障碍是否改善和改善程度是本研究的主要目标。本研究采用前瞻性、随机对照的方法探讨维生素D口服辅助治疗对T2DM并发MCI患者的效果，报告如下。2资料与方法2.1资料2.1.1病例来源选择2015年11月至2016年4月在铜陵市人民医院干部保健病区和内分泌科门诊就诊和住院治疗的60例T2DM合并MCI的患者。患者中，男性31例、女性29例，年龄45~80岁，糖尿病病程均＞6个月。所有患者均符合2013版中国2型糖尿病防治指南T2DM的诊断标准[25]：1．糖尿病症状（三多一少：体重下降、多尿、多饮、多食）+任意时间血葡萄糖水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)或9 安徽医科大学硕士学位论文2．空腹血浆葡萄糖（FPG）水平≥7.0mmol/l(126mg/dl)或3．OGTT试验中，2小时PG水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)。所有患者蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分<26分。行饮食控制或加用口服降糖药物治疗，其中7例单纯给予饮食控制、17例单用二甲双胍、13例用阿卡波糖、23例联合使用二甲双胍和阿卡波糖。本研究获医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。2.1.2分组标准将60例患者随机分为治疗组和对照组各30例。两组患者性别、年龄分布、糖尿病病程、受教育年限、血压、体重指数（bodymassindex,BMI）、HbA1c、血清25(OH)D3、MoCA评分等差异无统计学意义。2.1.3排除标准（1）文盲患者，或先天有智能缺陷的患者；（2）糖尿病严重并发症或者急性并发症，慢性病急性发作期：如低血糖昏迷、高渗性昏迷、酮症酸中毒者；（3）有明确的中枢神经系统病史，如脑梗死、脑出血等脑血管意外者，脑外伤、脑感染、肿瘤、中毒等有可能使认知功能下降的患者；（4）严重的视力下降、语言交流障碍或听力缺陷，无法配合问卷调查、顺利完成蒙特利尔认知功能评估和其他的实验室检查的患者；（5）毒品接触、乙醇依赖的患者，长期应用影响认知功能药物如镇静催眠类药物、糖皮质激素、抗精神病类药物等；（6）已确诊的精神疾病者，如抑郁、痴呆等：应用汉密尔顿量表证实有抑郁；（7）同时合并其它内分泌疾病，如甲状腺功能减退症、甲状腺机能亢进症等可能造成认知功能下降者；10 安徽医科大学硕士学位论文（8）近1年内有服用维生素类药物史和日光暴晒史的患者。2.2研究方法入组前详细告诉患者本研究的研究方法、目的、所具有的意义以及可能产生的结果；仔细交待患者在实验过程中应做出的配合；需提前告诉患者参加本研究可能产生的不良反应、风险和收益。详细记录入选患者一般情况、饮食和生活习惯、既往病史、家族史和药物服用史等。采用随机数字法平均分组，将60例T2DM合并MCI患者分为维生素D治疗组和对照组。因奥拉西坦属于γ-内酰胺类药物，能作用于胆碱能神经元，使神经递质与脑细胞能量代谢的交换得以促进，同时能使磷脂酰乙醇胺和脑细胞磷脂酰胆碱的合成得到促进，其作为可能增强学习和记忆功能的脑代谢药物，被广泛应用于改善临床认知功能障碍患者的临床症状，延缓病情发展。故对照组采用治疗方法包括饮食指导、生活方式指导、运动和血糖控制，并每日口服奥拉西坦胶囊800mg/次（健朗星，400mg/粒,湖南健朗药业有限责任公司生产），每天三次，连续服用24周[26]。维生素D治疗组在常规降糖治疗基础上，每日口服维生素D滴剂（胶囊型，厦门星鲨制药有限公司生产，每粒含维生素D3400U）2粒，连续服用24周+奥拉西坦胶囊800mg/次，每天三次，连续服用24周。2组患者的糖尿病治疗方案无统计学差异(P>0.05)，分别在治疗前、治疗后4周、12周、24周时进行相关指标检测。2.3评价指标2.3.1记录全部研究对象的年龄、性别、受教育年限、糖尿病病程、舒张压(diastolicbloodpressure,DBP)和收缩压（systolicbloodpressure,SBP），测量体重、身高，计算体重指数（BMI）=体重（kg）/身高2（m2）。BMI18.5-23.9kg/m2是正常，24～27.9kg/m2偏胖，≥28.0kg/m2为肥胖。测量血压，采用水银柱式血压计，嘱患者平静休息十分钟后测坐位肱动脉压。11 安徽医科大学硕士学位论文2.3.2蒙特利尔认知评估量表：包括记忆力、视空间功能、执行力、定向力、计算力、抽象能力、注意力、语言等8个认知领域的11个检查项目（记忆、命名、交替连线测验、句子复述词语流畅性、抽象、延迟回忆、注意、定向、视空间与执行功能）的认知评估，总分30分。得分<26分为认知功能障碍，≥26分为认知正常，如果受试者受教育年限≤12年，MoCA评分+1分，以校正受教育程度的偏倚。得分越低，说明认知下降越明显；得分越高，说明认知功能越好。对全部60例患者进行认知功能评价，由受过培训的专业人员指导患者进行填写并记录结果，测试前需要确认患者无低血糖发作，如心慌、出冷汗、手抖等，应对患者进行单独测验，应尽量避免周边干扰，避免环境噪杂，避免过于昏暗，要求患者在意识清楚、精神放松、无抵触心理的情况下接受测试。测试过程中尽力避免测试误差，避免患者注意力不集中，若无法保证则暂停测试。评分人员受过专业培训包括：（1）明确评分意义和目的，与评分对象的访谈沟通技巧。（2）充分知晓问卷各项目的填写方法和各步骤的含义。（3）模拟评分，按评分细则进行，使评分员进一步熟练评分流程，加强对评估量表的充分理解，语言描述完整准确。（4）对评分对象提供查体、健康宣教等，使提高评分对象的配合度得以提高。（5）评分结束后对量表逐份核查，及时将填写错误或者不完整的信息纠正，以确保问卷质量。蒙特利尔认知评估量表（MoCA）北京版[27]测试内容及评分标准如下：（1）视空间与执行功能12 安徽医科大学硕士学位论文①交替连线测验当患者遵从数字到汉字并逐渐升高的顺序连线，顺序如下一致“1-甲-2-乙-……-5-戊”，当患者没有自行改正出现的错误时，不计分；全部连线均正确，无一处差错时记1分。②视结构技能（复制立方体）当患者画出的图形为三维结构，没有多余的线，所有线都存在，相对的边长度也基本一致，基本上平行（棱柱体或长方体也可），完全满足以上标准时记1分。只要不符合上述标准中任何一条，则不计分。③视结构技能（画钟表）当患者画出的图形满足下列标准时，每个标准给1分：指针（1分）：必须有两个指针，指针的中心交点必须要接近于钟表的中心，分针必须要明显长于时针；且指向正确的时间；轮廓（1分）：要求外形是个圆周，可以允许有圆有缺口之类的瑕疵；数字（1分）：可以是罗马数字，没有多余的数字，数字的顺序不能有误，12个数字不能有缺少，相应数字要在正确的位置上，数字也可以放在圆圈之外；如果不满足上面的全部标准，则该项目不计分。（2）命名展示三张画有动物的图（包括骆驼、狮子、犀牛）给患者，每答对一个动物名称记1分，不知道或者答错则该动物名称不给分，共计3分。（3）记忆检查者要告诉患者这题是个记忆力方面的测试，请患者注意听并且一定要记住，读完后需将记住的词说出来，不必按照原先的顺序。然后分别读出以下五个词“面孔、教堂、天鹅绒、红色、菊花”，以每秒钟一个词的速度读出。在首行的13 安徽医科大学硕士学位论文空格中勾出患者回答正确的词，当患者回答完毕，无论是否回答正确，检查者都重新再读一词这五个词，请患者努力记忆并且全部复述，并且包括第一次已说过的词。然后把患者回答正确的词在第二行的空格中勾出来。两次回忆结束后告知患者检查结束后会让他再次回忆这五个词，所以必须记住这些词。这两次回忆都不记入分值。（4）注意力①数字顺背广度检查者请患者仔细听并告知需原样复述，读出“2-1-8-5-4”这五个数字，以每秒钟一个数字的速度。复述准确，给1分，有差错，不计分。②数字倒背广度检查者请患者仔细听并告知需按照原数倒着背出来，然后读出“7-4-2”这三个数字，以每秒钟一个数字的速度。复述准确，给1分，有差错，不计分。③警觉性检查者读出下列数字串“5-2-1-……-1-2”，以每秒钟一个数字的速度，告知患者注意听，要求患者听到其他数字的时候不敲桌面，听到数字1时记住敲下桌面。如果只敲错了一次或者全部敲对（指当读其他数字时患者敲桌面或者读到1的时候患者没有敲桌面）则记1分，否则记0分。（5）计算让患者做计算题，从100中减去7，然后从得数中再减去7，以此类推，共减5次。总分3分，若完全正确或答错一个给3分，若错误两到三个记2分，若答错了四个给1分，若全部错误不给分。如果患者中间减错了一次，但从这一个减数开始后面的减7都是对的，那么后面正确的减数要给分，即每一个减数单独评14 安徽医科大学硕士学位论文定。比如说，患者回答的是93-86-78-71-64，其中78是错误的，但其他结果都是正确的，应给3分。（6）语言①短句重复告知患者尽可能原原本本复述检查者的两句话，复述要精准，没有错误，没有多余的词或用别的词代替（比如“我只知道今天李亮……”说成“我只知道李亮今天……”，比如“房间”说成“房子”之类）和省略（比如说省略了“总是”、“只”）。每句话分别给1分，不正确，记0分。此题共记2分。②词语流畅性请患者尽量多尽量快的说出动物的名称，神化动物也算正确，限时1分钟。记下患者的回答内容，如果1分钟之内说出的动物名称少于11个则不给分，反则给1分。（7）抽象能力要求患者说明两个词语（以桔子和香蕉为例）之间的共性或相似性，如果受试者答的是都能吃或者都有皮等一种具体特征，那么只能提示请换一种说法表达它们在哪个方面类似。如果受试者仍未回答出水果这一准确答案，检查者不能给出其他任何说明和解释，但可以在肯定患者说法没错后，告知患者也可以说它们都是水果。举例结束后，请患者说出“自行车和火车”、“尺子和手表”两组词的共性或相似性，只对这两组词的回答评分。下面此类回答不得分：“自行车和火车”：都是有轮子的；“尺子和手表”：都是有数字的。正确答案只有如下回答：“自行车和火车”需回答“旅行用的或交通工具或运输工具”；“尺子和手表”需回答“测量用的或测量仪器”。如果回答正确，每组词分别给1分，否则不得分。15 安徽医科大学硕士学位论文（8）延迟回忆患者自由回忆之前的五个词，无任何提示下回忆正确，每个词给1分。通过线索鼓励患者回忆未能回忆的词。先给于患者分类提示，若仍不能回忆，予以行多选提示。分类提示包括：面孔（身体的一部分），教堂（一座建筑），天鹅绒（一种纺织品），红色（一种颜色），菊花（一种花）。多选提示包括：面孔（鼻子、手掌、面孔），教堂（学校、医院、教堂），天鹅绒（棉布、天鹅绒、的确良），红色（绿色、红色、蓝色），菊花（玫瑰、牡丹、菊花）。线索回忆不计分，只用于临床目的。若是编码障碍，线索无益于提高回忆成绩；因提取障碍所致记忆缺陷，线索能提高回忆成绩。（9）定向力患者需精确回答日期（年、月、日、周几）、地点（诊所、医院、办公室的名称）和城市，每回答正确一项给1分，共计6分，日期上少一天或多一天都算错误，不记分。2.3.3血清25-羟基维生素D3[25(OH)D3]水平测定：采用德国SIEMENS公司ADVIACentaurxp全自动化学发光免疫分析仪、25(OH)D3化学发光免疫分析试剂盒测定血清25(OH)D3。2.3.4血清学指标：所有研究对象都要禁食8个小时以上，空腹留取血标本，当日测定，余血清置于-80℃冰箱保存待用。（1）血常规采用全自动流水线五分类血液分析系统（日本SYSMEXXN-3000）测定；（2）尿常规采用全自动尿有形成分分析流水线（日本SYSMEXUF-1000i+AX4030）测定；（3）血生化采用全自动生化分析仪（德国SIEMENS公司ADVIA2400）测定；（4）空腹血糖(FPG)采用己糖激酶法配合生化分析仪（德国SIEMENS公司16 安徽医科大学硕士学位论文ADVIA2400）测定；（5）胰岛素（FPI）采用全自动化学发光免疫分析仪（国产新产业生物MALUMI4000）采用电化学发光法测定，试剂盒为胰岛素(INSULIN)测定试剂盒。（6）糖化血红蛋白（HbA1c）采用全自动糖化血红蛋白分析仪（美国Bio-RAD公司）离子交换高效液相色谱法（HPLC）测定（7）胰岛素抵抗：目前钳夹法是对于胰岛素抵抗判定的“金标准”[28]，但这种方法设计操作较复杂，费用较高，故于1985年Matthews[29]等人根据其原理（人体在稳态时，血胰岛素和血糖可形成反馈回路，两者之间关系能反应出胰岛素分泌和基础血葡萄糖之间的平衡）提出了以稳态模型测定胰岛素抵抗，经过不断发展和临床研究，后来该模型被简化为一数学公式，即胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG（mmol/L）×FPI（mU/L）/22.5。2.3.5药物安全性：在治疗后4周、12周、24周时提前通知患者来院检测血常规、肝肾功能、电解质、尿常规等指标，完善常规心电图检查，记录有无不适主诉，糖尿病患者血糖≤3.9mmol/L即可诊断低血糖，记录有无出汗、心慌、面色苍白等低血糖症状。2.4统计学方法所有数据采用SPSS20.0统计软件进行数据处理，数据符合正态分布，计量资料以均数±标准差(xs)表示，三组及以上比较one-wayANOVA，组与组之间比较用LSD-test，计数资料的比较采用x2检验，相关因素采用Logistic回归分析进行。以P<0.05为差异有统计学意义。17 安徽医科大学硕士学位论文3结果3.1各组人群一般资料比较比较治疗组和对照组患者的性别、年龄、糖尿病病程、受教育年限、血压、体重指数（BMI）、血清25(OH)D3、糖化血红蛋白、MoCA评分等指标，差异无统计学意义，两组具有可比性（见表1）。表1两组患者一般情况比较（x±s）组别治疗组（n=30）对照组（n=30）P值男/女17/1314/160.44年龄（岁）57.27±8.2157.07±7.500.92受教育年限(≤12y/>12y)21/919/110.58糖尿病病程(年)6.68±3.646.55±3.960.90高血压(%)16(47.1)18(52.9)0.60BMI(kg/m2)24.00±1.1424.25±1.370.45HbA1c(%)6.95±1.416.91±1.360.9125（OH）D3(µg/L)20.48±4.1420.49±4.220.99MoCA评分17.10±2.5816.90±3.420.79治疗组：奥拉西坦800mgpo.tid+维生素D滴剂800Upo.qd；对照组：奥拉西坦800mgpo.tid3.2两组患者治疗前后血清25（OH）D3水平和蒙特利尔（MoCA）认知评价量表比较3.2.1于用药前、用药后第4周、用药后第12周以及用药后第24周分别来医院抽血，检测25（OH）D3。与治疗前相比，18 安徽医科大学硕士学位论文（1）治疗4周时，治疗组患者血清25（OH）D3水平升高，差异具有统计学意义（P<0.05）。对照组患者血清25（OH）D3水平无显著改变，差异不具统计学意义（P>0.05）。（2）治疗12周时，治疗组患者血清25（OH）D3水平显著升高，差异具有统计学意义（P<0.01）。对照组患者血清25（OH）D3水平无显著改变，差异不具统计学意义（P>0.05）。（3）治疗24周时，治疗组患者血清25（OH）D3水平显著升高，差异具有统计学意义（P<0.01）。对照组患者血清25（OH）D3水平亦升高，且差异具有统计学意义（P<0.05）。两组相比，（1）治疗4周时，治疗组患者血清25（OH）D3水平和对照组患者血清25（OH）D3水平差异无统计学意义（P>0.05）。（2）治疗12周时，治疗组患者血清25（OH）D3水平显著高于对照组患者血清25（OH）D3水平，差异具有统计学意义（P<0.01）。（3）治疗24周时，治疗组患者血清25（OH）D3水平显著高于对照组患者血清25（OH）D3水平，差异具有统计学意义（P<0.01）。3.2.2于用药前、用药后第4周、用药后第12周以及用药后第24周分别来医院进行蒙特利尔认知评估量表检测，并由专人评分。（见表2，3）。与治疗前相比，（1）治疗4周时，治疗组患者MoCA评分无显著改变，差异不具有统计学意义（P>0.05）。对照组患者MoCA评分无显著改变，差异不具有统计学意义（P>0.05）。19 安徽医科大学硕士学位论文（2）治疗12周时，治疗组患者MoCA评分显著升高，差异具有统计学意义（P<0.01）。对照组患者MoCA评分升高，但不具有统计学意义（P>0.05）。（3）治疗24周时，MoCA评分显著升高，差异具有统计学意义（P<0.01）。对照组患者MoCA评分显著升高，差异具有统计学意义（P<0.05）。两组相比，（1）治疗4周时，治疗组患者MoCA评分和对照组患者MoCA评分差异无统计学意义（P>0.05）。（2）治疗12周时，治疗组患者MoCA评分和对照组患者MoCA评分差异无统计学意义（P>0.05）。（3）治疗24周时，治疗组患者MoCA评分显著高于对照组患者MoCA评分，两组差异具有统计学意义（P<0.05）。表2两组治疗前后血清25（OH）D3水平、MoCA评分one-wayANOVA（x±s）组别25（OH）D3（μg/L）MoCA评分（分）治疗组治疗前21.71±7.4918.61±3.51#治疗4周26.43±8.3320.42±4.28*△*治疗12周35.17±12.5121.68±4.24治疗24周41.50±14.67*△23.35±6.01*□P值<0.001<0.00120 安徽医科大学硕士学位论文对照组治疗前22.07±6.6917.80±4.85治疗4周23.83±7.5718.98±4.90治疗12周26.22±9.2519.52±4.39##治疗24周28.42±11.4420.47±5.03P值0.0170.026##注：与同组治疗前相比有统计学意义，P<0.05，*与同组治疗前相比有统计学意义，□□△*P<0.01；与治疗同时间对照组相比，有统计学意义，P<0.05；与治疗同时间对照组相△比，有统计学意义，P<0.01。表3治疗组不同治疗时期血清25（OH）D3水平、MoCA评分两两比较（x±s）因变量治疗时期治疗时均值差(I-J)标准误显著性95%置信区间（I）期(J)下限上限-1.87671.3492.047-3.5491.796治疗4周*治疗12-5.40671.3492.008-8.079-2.734治疗前周*治疗24-7.39331.3492.000-10.066-4.721周1.87671.3492.047-1.7963.54925（OH）D3治疗前*治疗12-4.53001.3492.006-7.202-1.858治疗4周周*治疗24-6.51671.3492.000-9.189-3.844周*5.40671.3492.0082.7348.079治疗12周治疗前21 安徽医科大学硕士学位论文*4.53001.3492.0061.8587.202治疗4周治疗24-1.98671.3492.024-4.659.686周*7.39331.3492.0004.72110.066治疗前*6.51671.3492.0003.8449.189治疗24周治疗4周治疗121.98671.3492.024-.6864.659周治疗4周-.400.933.069-2.251.45治疗12-1.267.933.007-3.11.58治疗前周*治疗24-2.667.933.000-4.51-.82周治疗前.400.933.069-1.452.25治疗12-.867.933.039-2.71.98治疗4周周*治疗24-2.267.933.000-4.11-.42MoCA评分周治疗前1.267.933.007-.583.11治疗4周.867.933.039-.982.71治疗12周治疗24-1.400.933.002-3.25.45周*治疗前2.667.933.000.824.51*治疗4周2.267.933.000.424.11治疗24周治疗121.400.933.002-.453.25周*.均值差的显著性水平为0.05。3.3治疗后两组患者血清学指标变化情况于用药前、用药后第4周、用药后第12周以及用药后第24周分别来医院抽血检测血清指标。（见表4）。3.3.1FPG水平22 安徽医科大学硕士学位论文与治疗前相比，（1）治疗4周时，治疗组患者FPG水平降低，但不具备统计学意义（P>0.05），对照组患者FPG水平降低，但不具备统计学意义（P>0.05）。（2）治疗12周时，治疗组患者FPG水平明显降低，具有统计学意义（P<0.05），对照组患者FPG水平降低，但不具备统计学意义（P>0.05）。（3）治疗24周时，治疗组患者FPG水平明显降低，具有统计学意义（P<0.01），对照组患者FPG水平显著降低，具有统计学意义（P<0.05）。两组相比，（1）治疗4周时，治疗组患者FPG水平和对照组患者FPG水平差异无统计学意义（P>0.05）。（2）治疗12周时，治疗组患者FPG水平和对照组患者FPG水平差异无统计学意义（P>0.05）。（3）治疗24周时，治疗组患者FPG水平显著低于对照组患者FPG水平，两组差异具有统计学意义（P<0.05）。3.3.2FPI水平与治疗前相比，（1）治疗4周时，治疗组患者FPI水平降低，但不具备统计学意义（P>0.05），对照组患者FPI水平降低，但不具备统计学意义（P>0.05）。（2）治疗12周时，治疗组患者FPI水平降低，不具备统计学意义（P>0.05），对照组患者FPI水平降低，但不具备统计学意义（P>0.05）。（3）治疗24周时，治疗组患者FPI水平明显降低，具有统计学意义（P<0.05），对照组患者FPG水平降低，不具有统计学意义（P>0.05）。23 安徽医科大学硕士学位论文两组相比，（1）治疗4周时，治疗组患者FPI水平和对照组患者FPI水平差异无统计学意义（P>0.05）。（2）治疗12周时，治疗组患者FPI水平和对照组患者FPI水平差异无统计学意义（P>0.05）。（3）治疗24周时，治疗组患者FPI水平显著低于对照组患者FPI水平，两组差异具有统计学意义（P<0.05）。3.3.3HbA1c水平与治疗前相比，（1）治疗4周时，治疗组患者HbA1c水平降低，但不具备统计学意义（P>0.05），对照组患者HbA1c水平降低，亦不具备统计学意义（P>0.05）。（2）治疗12周时，治疗组患者HbA1c水平降低，具有统计学意义（P<0.05），对照组患者HbA1c水平降低，但不具备统计学意义（P>0.05）。（3）治疗24周时，治疗组患者HbA1c水平明显降低，具有统计学意义（P<0.01），对照组患者HbA1c水平降低，亦具有统计学意义（P<0.05）。两组相比，（1）治疗4周时，治疗组患者HbA1c水平和对照组患者HbA1c水平差异无统计学意义（P>0.05）。（2）治疗12周时，治疗组患者HbA1c水平和对照组患者HbA1c水平差异无统计学意义（P>0.05）。24 安徽医科大学硕士学位论文（3）治疗24周时，治疗组患者HbA1c水平显著低于对照组患者HbA1c水平，两组差异具有统计学意义（P<0.01）。3.3.4HOMA-IR与治疗前相比，（1）治疗4周时，治疗组患者HOMA-IR降低，但不具备统计学意义（P>0.05），对照组患者HOMA-IR降低，亦不具备统计学意义（P>0.05）。（2）治疗12周时，治疗组患者HOMA-IR降低，但不具备统计学意义（P>0.05），对照组患者HOMA-IR降低，亦不具备统计学意义（P>0.05）。（3）治疗24周时，治疗组患者HOMA-IR明显降低，具有统计学意义（P<0.05），对照组患者HOMA-IR降低，但不具备统计学意义（P>0.05）。两组相比，（1）治疗4周时，治疗组患者HOMA-IR和对照组患者HOMA-IR差异无统计学意义（P>0.05）。（2）治疗12周时，治疗组患者HOMA-IR和对照组患者HOMA-IR差异无统计学意义（P>0.05）。（3）治疗24周时，治疗组患者HOMA-IR显著低于对照组患者HOMA-IR水平，两组差异具有统计学意义（P<0.05）。25 安徽医科大学硕士学位论文表4两组治疗前后FPG、FPI、HbA1c、HOMA-IRone-wayANOVA（x±s）组别FPG（mmol/L）FPI（mU/mL）HbA1c（%）HOMA-IR治疗组治疗前7.61±3.1117.51±3.966.92±1.315.82±3.42治疗4周6.89±1.8217.22±4.136.55±1.195.64±3.38治疗12周6.04±1.89#16.09±5.016.14±0.99#4.95±3.50治疗24周5.40±2.03*□15.07±4.34#□5.74±0.91*△4.12±2.80#□P值<0.0010.0330.0080.027对照组治疗前7.81±2.9417.74±4.116.97±0.985.87±4.01治疗4周7.10±2.0617.52±4.206.76±1.055.86±3.73治疗12周6.89±1.9717.49±5.296.57±0.975.75±3.30治疗24周6.47±2.10#17.21±3.866.41±0.85#5.67±3.21P值0.0240.4780.0490.652##注：与同组治疗前相比有统计学意义，P<0.05；*与同组治疗前相比有统计学意义，□□△*P<0.01；与治疗同时间对照组相比有统计学意义，P<0.05；与治疗同时间对照组相比有△统计学意义，P<0.013.4药物安全性评价治疗组和对照组患者在治疗过程中检查血常规、尿常规、肝肾功能、电解质等均未出现明显异常，治疗组中有2例患者出现便秘和轻度食欲减退症状，均在数日后自行缓解，两组患者均未出现低血糖症状（心悸、出汗、乏26 安徽医科大学硕士学位论文力、震颤、饥饿感、面色苍白、意识模糊、恶心呕吐、精神失常、大小便失禁、肢体瘫痪、昏睡、昏迷等）。4讨论随着人口老龄化进展，预估至2020年老年人口将达到2.4亿，老年病将成为极其重要的社会问题之一，其中2型糖尿病合并认知功能障碍的发病率呈逐年上升趋势[30]。患者在承受疾病折磨的同时，给家庭和社会也带来了沉重的精神和经济负担。近年来，2型糖尿病对认知功能的影响已然成为内分泌学科及神经精神学科、老年医学科等多学科的临床研究热点之一[31]。糖尿病（DM）是常见的以血浆葡萄糖水平升高为特征的葡萄糖和脂肪代谢紊乱的内分泌疾病，其病理生理为胰高血糖素活性升高和相对或绝对的胰岛素分泌不足所引起的代谢紊乱[32]，糖尿病患者中90%以上为2型糖尿病。认知功能是人类完成活动重要的心理条件，是指人脑接受、储存、提取、加工信息的能力，包括记忆、学习、注意力、计算力、定向力、抽象能力、执行能力等多方面。Petersen[33]早先提出轻度认知障碍（MCI）的概念，指介于正常老化和痴呆间的过渡态，主要表现为认知受到损害，且与受教育程度、年龄等不甚相符，主要表现为感知动作的迟缓、信息处理速度的减慢、运动欠协调、情绪障碍、近记忆力减退和思维能力低下，但却尚未达到痴呆的诊断标准。多项研究表明，T2DM是MCI的独立危险因素，它能使MCI发展成为AD的进程加快。LupienSB[34]等研究表明，糖尿病患者认知下降的可能性明显高于普通患者，前者甚至可能达到后者的近两倍。但T2DM引起认知功能下降的发病机制相对较复杂，目前尚没有完全明确，主要考虑与脑血管病变及神经退行性变相关。实验[35]证明外周系统的胰岛素可经脑脊液穿过血脑屏障而输送至大脑，并27 安徽医科大学硕士学位论文通过胰岛素受体调节脑内葡萄糖代谢。Margarita[36]等以小鼠为研究对象，制造了胰岛素抵抗的模型，结果造成淀粉样前体蛋白（APP）明显沉淀，而研究对象小鼠的记忆功能随之减退，该模型因为破坏了脑胰岛素的功能而致记忆功能障碍。Reger[37]等已通过实验证明，单纯进行鼻内胰岛素治疗即能使认知功能障碍患者的记忆功能改善。两组分别从正反面证明了胰岛素抵抗作为2型糖尿病的标志，在认知功能障碍的发展中起到了极其重要的作用。何玖玖等[38]对120例老年患者体重指数、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数等指标进行了比较和分析，发现老年糖尿病患者的认知功能的下降与患者胰岛素抵抗指数明显相关，经过综合分析，考虑胰岛素抵抗可能导致了高胰岛素血症，而慢性高胰岛素血症可以转化为低胰岛素血症，减少了胰岛素降解酶的表达，导致胰岛素降解酶降解神经系统的β-淀粉样蛋白（Aβ）活性下降，促进Aβ的沉积，而使Aβ的降解和生成失去平衡，从而引发神经元的退行性变。研究亦指出，胰岛素抵抗时，主要在多部位脑细胞中的脑葡萄糖转运体4（GLUT4）的表达和易位下调，可造成局部脑功能作用异常，葡萄糖无法正常代谢。胰岛素抵抗多出现于轻度认知功能下降阶段之前，可为防治认知障碍提供一定的依据，因其与局部脑区的葡萄糖代谢呈负相关，可以作为AD的风险指标。Moran等[39]比较了糖尿病和非糖尿病患者的脑皮质厚度、脑淀粉样蛋白成像和脑脊液Aβ和tau蛋白水平，发现2型糖尿病可以导致脑萎缩，其主要原因可能是tau蛋白的磷酸化，而与Aβ水平并无明显关系。Derakhshan等[40]认为，胰岛素可通过胰岛素-胰岛素信号通路来发挥生物学作用。在胰岛素抵抗时，可下调胰岛素受体的表达，从而影响了胰岛素受体底物与胰岛素受体的结合，导致胰岛素信号转导的障碍，引起tau蛋白的过度磷酸化。而脑内胰岛素信号转导障碍则可能是认知障碍发病的重要机制。但同样也有研究发现，糖尿病可以引起大脑内形态学的变化，进而导致功能的受损。研究[10]表明，T2DM可以使脑神经元丢失增多、通过血管性病变使脑梗死率加大，从而引起脑白质异常和脑容积减小。T2DM患者中，其整体认知下降的程度与全脑皮质减小的程度呈正比。认知功能下降的直接原因可能是局部脑血流降28 安徽医科大学硕士学位论文低、脑容积减小、脑白质异常，从而对相应的脑分区功能产生了负作用[41]。Kerti等[42]研究发现高血糖水平可导致海马回体积的萎缩和记忆力的下降，推测其机制为T2DM对血脑屏障中的血管内皮细胞功能产生影响，而导致较少量的外周血葡萄糖转运至脑内，造成脑内的相对低血糖水平，由于低糖环境能相对更敏感的影响海马回脑组织，故长期刺激将导致海马萎缩，使海马功能受到损害，进而使记忆力出现下降。Li等[43]通过18F-氟脱氧葡萄糖-PET和头颅磁共振等方法系统研究了2型糖尿病患者脑容量和脑代谢情况，发现相比较于没有糖尿病的MCI受试患者，合并了2型糖尿病的MCI受试患者的脑容量显著降低，同时多处脑组织葡萄糖的代谢水平明显降低。已明确T2DM患者脑功能结构广泛出现异常，且认知功能下降相对较迟，其中记忆力障碍、认知功能下降与一些相关脑区的脑细胞功能受损有直接联系。有研究[44]发现，当患者血糖控制较好时，脑白质相对不易出现明显异常，则在某种意义上可以实现认知功能下降的减轻，而血糖控制欠佳的患者，脑白质相对较易受到影响，出现异常，从而损害认知功能。这从一定程度上表明，高糖环境会加重大脑损伤，影响认知功能。Moran[39]等研究发现，T2DM组执行功能和延迟记忆功能均受到明显损害，其中AD的一个极具特点的表现即是延迟记忆受到一定程度破坏，这可能与T2DM患者的脑萎缩分布在内侧颞叶和扣带回前部密切相关，而这些部位也是在AD患者中常出现脑容积减小的部位；而T2DM引起脑供血不足，其中脑白质的相关病理性改变与执行功能出现异常有一定关联[45]。因此可推测，T2DM导致认知功能下降可能存在血管性的原因，也有其他方面原因，在不同目标人群中涉及到的方面不尽相同。对于慢性的高血糖病程，神经元会受到不同程度的损伤，从而导致认知功能受损，其机制可能与糖基化终末产物有关，也可与血管的粥样硬化相关[46]。章晓红等[47]研究发现胰岛素抵抗导致认知障碍结果导致生活、学习能力下降，严重者发展为痴呆，其中包括多种机制，如胰岛素样生长因子-1（IGF-1）29 安徽医科大学硕士学位论文抵抗、炎症反应及氧化应激反应等。Ma等[48]研究认为，AD和T2DM存在的病理生理途径相一致，其一则是胰岛素抵抗。T2DM患者之所以会造成认知功能损害，考虑与胰岛素抵抗从外周传递到中枢相关。最新的研究[49]发现HOMA-IR可用来提前预知轻度认知功能障碍最终会否转化为AD，而这一途径考虑与颞叶内侧的脑活动有着明显的关系。另一方面，高胰岛素血症可经胰岛素抵抗诱导通过使动脉粥样硬化风险加大从而造成了认知功能的下降。亦有研究[50]发现帕金森病相关的痴呆也与胰岛素抵抗关系密切，胰岛素抵抗者患该病的可能性高于常人。糖尿病产生和进展的危险因素，病程越长，则危害时效越大；胰岛素抵抗持续存在，认知功能障碍发生的风险考虑胰岛素抵抗具有一定的关联，同时相关的还有高胰岛素血症；当检验中微量白蛋白增多时，则是糖尿病微血管并发症的信号，而对于大血管，颈动脉内膜中层增厚等则可做出相关预测。对于糖尿病认知功能下降，胰岛素抵抗是危险因子，而同样是危险因子的还有高尿微量白蛋白和动脉硬化，后两者同时还是糖尿病的相关病理产物[47]。T2DM合并MCI的危险因素较多，如炎症介质、糖尿病病程、血糖控制、糖基化终末产物等[51]。游离脂肪酸（FFA）与认知功能障碍关系密切，对于认知功能障碍的发生、发展其有可能参与其中[34]。长期血FFA水平偏高可以通过多种方式对葡萄糖代谢形成干扰和并影响胰岛素的作用，包括使胰岛素的分泌受影响、使ß细胞功能受到损害[52，53]。通过G蛋白偶联受体，FFA可能在炎症和胰岛素抵抗中起到一定的作用[54]。也有研究[55]显示，T2DM患者MCI的危险因素还包括血清瘦素和脂联素，T2DM伴MCI患者瘦素与脂联素水平呈负相关，血清瘦素水平降低时，血清脂联素水平则增高。Bruce等研究[56~58]表明T2DM患者受教育程度和认知障碍的发生呈负相关，受教育程度越低，认知障碍发生的风险越高，反之，则发生认知障碍可能越高。大脑结构可能被高教育水平激发，神经生物架构、多突触关联等可能在繁复变化上有差异，大脑功能的减退相对得到代偿，则认知功能下降可得以一定的控制。T2DM患者认知功能的关联因素包括血脂水平、并发症、糖尿病病程等，也包括患者的心理因素，如患者的人格之类。老年T2DM患者存在30 安徽医科大学硕士学位论文认知能力的下降可表现为思维迟钝、注意力涣散或者记忆力下降，以及分类概括能力减弱等[59]。Baker[60]等报道进行6个月有氧运动后，部分患有糖耐量异常的老年患者可以使胰岛素的敏感性增加，提高其执行功能，使血浆中Aß42的水平减少。Scheen等[61]研究表明，对这些调节机制相关的酶蛋白的表达和相应活性的调节就是表观遗传学调节的实质。用组蛋白脱乙酰酶的抑制剂诱导，对于治疗学习和记忆障碍相关的神经退行性疾病，是一个有潜力的药物，它可增加神经元树突及突触数量，使学习行为得以提高[62]。对于所有中老年人来说，高HbA1c均是他们认知功能下降的危险因子，而这一危险因素，在T2DM患者中尤为明显，对于T2DM患者的认知功能障碍影响甚大。T2DM患者部分有针对性的使执行能力和记忆延迟功能受到损害，且损害的水平和胰岛素抵抗程度及HbA1c呈正相关[63]。这与本研究中治疗组和对照组经治疗后HOMA-IR和HbA1c均呈下降趋势，且治疗24周时，治疗组相较于对照组下降具有统计学意义相吻合。维生素D是固醇类衍生物，以维生素D2和维生素D3两种形式为主，植物性食物多产生维生素D2；而食物中则多提供维生素D3，经紫外线照射皮肤中7-脱氢胆固醇也可转化为维生素D3。两种形式维生素D都需在肝脏羟化，转化成为25-羟维生素D，而25-羟维生素D并无活性，需在肾脏再次羟化，转化成为1,25-羟维生素D。血清钙磷浓度的稳定可由1,25-羟维生素D维持，其人体的部分器官也起着相当重要的作用。虽然1,25-羟维生素D有活性，但总维生素D并不能被血清中的1,25-羟维生素D代表，因此血清中25-羟维生素D水平被当作临床检测指标。维生素D不仅可以调节和平衡骨代谢，预防低钙、感染和骨质疏松，同时对于认知功能具有重要保护作用。维生素D可以通过减少可诱导的一氧化氮合酶（NOS）的产生来使脑组织内的氧化应激反应降低，使神经元的凋亡数目减少，以及使神经元性细胞营养因子的含量提高等机制来发挥保护神经的作用[23]。Toffanello等[64]进行了一项前瞻性队列研究，对1927例正常健康老年人群进行了为期4.4年的随访，发现血清25-羟基维生素D[25-OHD]水平低于31 安徽医科大学硕士学位论文75nmol/ml是总体认知功能障碍的预测指标，血清25-OHD水平下降是老年人认知功能障碍的独立危险因素。Chei等[65]对2004名社区居住的中国老年人群[平均年龄（84.9±12.7）]开展了一项横断面调查研究，检测人群的血清25(OH)D3水平和认知功能，发现认知功能减退的人群相较正常人群的血清25(OH)D3水平显著降低（31.9±15.3VS45.6±19.6nmol/L）。Buell等[41]对一千余名高龄的受试者进行了多方面的检测，其中包括血清维生素D水平的测定，发现近70%的老年人血25(OH)D水平偏低，近20％的老年人血25(OH)D水平明显低于正常标准，近乎匮乏。在分析了多种可能影响结果的因素，如性别、年龄、文化程度、体重指数等，以及对目前颇具热点讨论的可能与认知功能下降相关的因素，如多种维生素、ApoE基因和同型半胱氨酸等，得出血25(OH)D水平升高有利于提升认知功能，缓解认知下降。同时，国内张荣伟等[66]进行了一项临床研究，该研究的对象为近100名认知功能下降的老年患者。经过对血维生素D水平的检测，认知功能下降的患者组显著低于对照组，血浆25(OH)D水平与蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分及简易智能状态检查量表(MMSE)呈正比，得出了维生素D缺乏有造成老年人的认知功能下降的可能。我们在前期研究中也发现血清维生素D是T2DM患者MCI保护因素[7]，但是对T2DM合并MCI的患者补充维生素D后能否改善病情，目前还没有定论。本研究结果表明，治疗12周后，治疗组患者和对照组患者的认知功能相比较治疗前均有所改善，奥拉西坦在其中发挥了相应的治疗作用。沈唯薇等[67]采用单用奥拉西坦和联用奥拉西坦、尼莫地平分别治疗T2DM合并MCI的患者12周，结果发现两组患者的认知功能均有所改善，表明奥拉西坦对于糖尿病患者的认知功能具有一定的保护作用，这与本研究结果相一致。治疗24周时，两组患者的认知功能均进一步改善，且治疗组的认知功能较对照组认知功能的改善更为显著（P<0.01），此时治疗组患者的血清25（OH）D3水平较对照组也显著增高（P<0.01），提示维生素D对于T2DM患者认知功能有着进一步的改善作用。32 安徽医科大学硕士学位论文Annweiler等[68]进行了对社区5596名老年女性的横断面调查，结果发现维生素D摄入量>35ug/周的人群相较于摄入量<35ug/周的人群拥有更好的认知功能（P<0.01），而维生素D摄入不足的人群则更易出现认知功能障碍（OR=1.30，P<0.05），这从另一方面证明了补充维生素D可改善认知功能，而其作用机制则包括调节中枢神经系统生长因子的合成和各种神经递质的代谢、抗缺血、抗氧化应激和免疫调节等。本研究同时发现，治疗组在治疗12、24周后FPG、HbA1c均低于治疗前，在治疗24周后FPI、HOMA-IR均低于治疗前，两组相比，治疗组在治疗24周后FPI、FPG、HOMA-IR、HbA1c都低于对照组，表明补充维生素D有改善T2DM患者胰岛素抵抗的可能。周洁等[69]开展了研究，对164例T2DM患者行维生素D治疗12周，结果发现治疗组患者的FPI、FPG、HOMA-IR、HbA1c等指标均有明显改善，这与本研究结果基本上一致。何玖玖等[38]研究表明，胰岛素抵抗和老年糖尿病患者的认知功能障碍显著相关。早在1986年，Gedik等[70]即报告了维生素D缺乏存在于胰岛素分泌异常患者，并给与补充VitD6个月后，患者胰岛素分泌恢复正常。vonHurst等[71]研究亦表明，在一项随机、双盲对照实验中，实验组患者胰岛素抵抗并且伴有血清25（OH）D3水平低，在经过持续6个月每天补充VitD4000U后，该组患者血清25（OH）D3水平较前上升3倍，且与对照组比较，空腹血糖、HOMA-IR都显著降低。我们推测，维生素D治疗T2DM合并MCI的作用途径之一有可能是改善胰岛素抵抗。但我们还发现，在治疗12周后，对照组的血清25（OH）D3水平相较于治疗前也升高，这表明对照组的患者认知功能的改善可能存在其他作用途径。维生素D和奥拉西坦改善认知功能的作用机制都比较复杂，两者的作用可能存在一定程度的重合，此有待于我们进一步探讨。综上所述，维生素D口服辅助治疗可显著改善2型糖尿病合并轻度认知障碍的患者认知功能，且有利于纠正胰岛素抵抗和控制血糖，应用较安全。同时，33 安徽医科大学硕士学位论文本研究尚存在一定不足。本研究是一个单中心的研究，纳入的病例数比较少，且随访的时间较短，故而上述的结论有待于多中心大样本研究以进一步确认。5结论5.1血清VitD含量与MoCA量表评分呈正相关，补充VitD有助于改善MCI。5.2血清VitD含量与FPG、FPI、HbA1c、HOMA-IR呈负相关，补充VitD有助于改善患者胰岛素抵抗状态，取得更好的血糖控制效果。5.3T2DM伴MCI患者，口服VitD辅助治疗有助于改善患者的认知功能。34 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安徽医科大学硕士学位论文42 安徽医科大学硕士学位论文个人简历基本资料姓名汪婷性别女出生年月1985.10职称资质主治医师民族汉身高165cm政治面貌中共党员健康状况良好学习工作经历1997/09-2000/07初中就读于铜陵市第十中学2000/09-2004/07高中就读于铜陵市第一中学2004/09-2009/07就读于安徽医科大学第一临床学院临床医学专业2007/12-2008/12安医附院实习医生2009/07-2011/08上海市青浦区医疗急救中心医生2011/08-2014/06铜陵市人民医院东市分院内科医生2014/06-2015/04铜陵市人民医院老年医学科医生2015/04至今铜陵市人民医院干部保健病区医生发表论文维生素D口服辅助治疗2型糖尿病伴轻度认知功能障碍临床观察：山东医药，2017，57（27）：73-75血清Cys-C对冠心病的诊断价值：实用心脑肺血管病杂志，2016，24（3）：78-80上海市青浦区心脑血管疾病院前死亡分析：上海院前急救，2011.7（1）：46-47承担科研项目铜陵市卫计委医学科研计划项目（2016【21】号）联系方式通讯地址43 安徽医科大学硕士学位论文致谢通过近两年的努力，我的毕业论文《维生素D口服辅助治疗2型糖尿病伴轻度认知功能障碍临床观察》终于完成并顺利见刊了，这意味着我的研究生学习生涯即将结束。在此期间，我受益匪浅，这与各位老师、同事、同学的帮助和关心是分不开的。我的导师章秋教授专业知识渊博，治学态度严谨，工作作风精益求精，平易近人并且严以律己，独具人格魅力，对本人影响深远。在本论文的写作过程中，导师从最初的方向指引，开题，到资料收集，论文写作，到一遍又一遍的修改，详细指出每稿中具体问题，深入浅出，孜孜不倦，严格把关，对我的帮助和关怀令我终身难忘，在此表示衷心感谢！同时还要感谢各位同门的关心，感谢龚莉、李远、李姝婷等师姐妹在我的课题设计、统计学习、论文发表等方面给予的耐心指导和无私帮助，很庆幸导师让我们凝聚在一起，我们有机会有平台可以互相交流，相互帮助。在此向她们表示我由衷的谢意！感谢铜陵市人民医院干部保健病区全体同事、内分泌科赵静老师及检验科同仁对我的支持、帮助与指导，没有各位的参与，我的课题难以如期结题。感谢给予我理解、信任、支持、帮助的父母，他们是我努力的源泉，是我坚强的后盾。写作毕业论文是一次再学习的过程，本人及导师均倾注了大量的心血，这同样也是个发现自己不足并改进的过程，同时也意味着新的学习生活的开始。本人的学术水平尚有限，所写论文难免有不足之处，感谢各位专家百忙之中给予的批评和指导，向参加论文评审和答辩的各位专家教授致以崇高的敬意和十分的感谢！44 安徽医科大学硕士学位论文2型糖尿病相关认知功能障碍诊断治疗研究进展摘要近年来，糖尿病发病率急剧升高，相关并发症引发人们广泛注意，其中大量研究表明糖尿病患者多存在一定程度的认知功能障碍，目前已经明确糖尿病是认知功能障碍的独立危险因素，具体机制尚不明确。通过阅读大量文献，本文将就2型糖尿病相关认知功能障碍的可能机制、危险因素、诊断治疗研究进展等方面进行综述。关键词2型糖尿病认知功能障碍发病机制研究进展AbstractInrecentyears,theincidenceofdiabetesincreasedsharply,therelevantcomplicationscausedwidespreadattention,includingalargenumberofstudiesshowthatmanydiabeticpatientshaveacertaindegreeofcognitivedysfunction,itisclearthatdiabetesisanindependentriskfactorforcognitivedysfunction,butthespecificmechanismisstilluncertain.Byreadingalargenumberofliterature,thisarticlewillbesummaryonthemechanism,thediagnosisandtreatmentresearchofthetype2diabetes-relatedcognitivedysfunction.Keywordsthetype2diabetesmellitus/cognitivedysfunction/mechanism2型糖尿病是一种胰岛素利用障碍的代谢性疾病，以慢性高血糖为主要特征，可对人体多个器官造成慢性、系统性损害，病理机制为胰岛素分泌不足或其功能下降。其主要危害是相关系统并发症。不良并发症主要是视力下降、肝肾功能受损、足部病变、神经功能认知障碍等[1]。轻度认知功能障碍（MCI）是介于正常衰老和痴呆之间的认知功能损害状态。糖尿病是MCI的独立危险因素，能加快MCI发展成为阿尔茨海默病（AD）[2]。糖尿病患者的认知功能障碍的发病率是非糖尿病患者的近2倍[3]。糖尿病患者45 安徽医科大学硕士学位论文MCI发病并不引人注意，可当其发展为AD则会使患者的生活质量受到非常大的影响，因此早期诊断MCI并对迅速干预其影响因素显得尤为重要[4]。糖尿病导致认知功能障碍的机制尚不清楚，导致其临床处理困难，现就该领域近年来研究进展进行综述，报告如下。1.2型糖尿病引发认知功能障碍的可能机制葡萄糖代谢异常引起MCI的可能机制为[5]：1.1胰岛素抵抗胰岛素抵抗的含义是组织细胞对于生理浓度胰岛素的生物反应性较差甚至毫无反应[1]。1.1.1胰岛素抵抗常表现为高胰岛素血症。慢性高胰岛素血症可以减少胰岛素降解酶的作用，同时胰岛素可以与Aß竞争性结合，胰岛素降解酶降解Aß的活性下降，促进Aß的沉积，导致神经元退行性变，进而引起AD。1.1.2胰岛素抵抗增加脑葡萄糖转运体4（GLUT4）的表达和易位。GLUT4主要分布于感觉皮质、海马、垂体、小脑和下丘脑。胰岛素抵抗时可以下调GLUT4的表达和易位，影响脑局部糖代谢异常。胰岛素抵抗与局部脑区的葡萄糖代谢呈负相关，可以作为AD的风险指标，而且出现于轻度认知障碍阶段之前，还可为防治认知障碍提供依据。1.1.3胰岛素-胰岛素信号通路及其调节的异常。胰岛素通过胰岛素-胰岛素信号通路发挥生物学作用。胰岛素抵抗时，可以下调胰岛素受体的表达，影响胰岛素46 安徽医科大学硕士学位论文受体底物与胰岛素受体结合，引起胰岛素信号转导的障碍，导致tau蛋白的过度磷酸化。脑内胰岛素信号的转导障碍可能是AD发病的重要机制[6]。研究发现胰岛素抵抗导致认知障碍还包括多种机制，如氧化应激反应、炎症反应及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）抵抗等，结果导致学习、生活能力下降，严重者发展为痴呆[7]。1.2血脑屏障转运葡萄糖障碍外周葡萄糖需要借助GLUT来通过血脑屏障转到大脑，GLUT1在血脑屏障的内皮细胞高度表达。T2DM及IGT可以引起血管内皮功能障碍，而影响葡萄糖转运，造成局部的“功能性低血糖”。海马组织对低血糖和低氧比较敏感，长期的“功能性低血糖”可引起海马体积萎缩，导致海马功能受损，进而引起记忆下降。Kcrti等[8]发现，在非糖尿病患者的老年人群中，糖化血红蛋白水平与海马体积和记忆力呈负相关。1.3高糖毒性慢性高血糖可以引起微血管内皮细胞的功能障碍，影响葡萄糖跨越血脑屏障，同时糖基化终末产物形成增多刺激免疫应答反应，促进氧化应激发生，超氧化物直接损害海马神经元，引起记忆下降[9]。2其影像学表现2.1T2DM与脑萎缩T2DM患者血管的病理性改变可以增多得脑梗的病患、脑神经元亦有可能因此消失，从而使脑白质被损害，并引发脑萎缩。T2DM患者的全脑皮质萎缩越严重，整体认知功能下降越明显。但是在轻度认知功能障碍（MCI）阶47 安徽医科大学硕士学位论文段，T2DM患者皮质下和皮质部位发生的脑萎缩，其程度在局部脑的架构变化上的差别尚不显著。通过MR平扫所检测到非正常的宏观脑架构，如腔隙性脑梗死、脑形态萎缩等，在评价T2DM患者脑组织受损方面尚不足够灵敏[10]。脑局部血流量减少、局部供血不足，脑局部组织结构萎缩等都可能限制相对应的部分脑功能，造成认知功能的下降[11]。2.2T2DM与海马萎缩T2DM患者海马容积组织相关的作用，如联想记忆或者语言等，与海马容积减少的程度呈明显负相关。认知功能下降与海马容积减小的程度则呈正相关。而海马细胞组织的减少，对于男女患者还存在截然不同的影响。相比而言，脑并发症更多见于女性T2DM患者。男性T2DM患者自身血糖控制比女性差，但其海马细胞组织的减少却没有女性显著。解剖学上有明确证据可表明，对于T2DM患者来说，海马组织相对更容易受到损伤[10]。2.3T2DM与脑微结构异常T2DM患者的认知功能下降和脑白质连接广泛受损在多个领域普遍存在。在执行功能方面，T2DM患者的与脑白质关系密切，且与内囊前肢是否全部连接有直接的关联[12]。T2DM患者的即刻情绪记忆作为独立于收缩压、年龄、糖代谢异常等危险因素，与颞干结构的完整性相关[10]。有明确证据表明，T2DM患者脑内存在相当大范围的小组织结构的病理性改变，其中记忆障碍、认知功能障碍考虑与部分组织结构病理性改变有一定联系，并且认知功能障碍反生的时间较迟，一般这些组织结构的变化较早。有研究[13]发现，患者血糖控制不佳时，脑白质可发生不同程度的改变，表明血糖会影响脑受损的程度，且与认知功能障碍有一定联系，而当患者血糖得到良好控制时，脑白质则敏感性会一定程度下降，使认知功能障碍得到一定程度控制。48 安徽医科大学硕士学位论文研究[14]发现，T2DM组执行功能和延迟记忆功能均受到明显损害，其中AD的一个极具特点的表现即是延迟记忆受到一定程度破坏，这可能与T2DM患者的脑容积变小，且分布在颞叶和扣带回密切有一定的联系，而这些部位也是在AD患者中常出现脑容积减小的部位；T2DM引起脑供血不足，其中脑白质的相关病理性改变与执行功能出现异常有一定关联[15]。因此可推测，T2DM导致认知功能下降可能存在血管的原因，也有其他方面原因，在不同目标人群中涉及到的方面不尽相同。对于慢性的高血糖病程，神经元会受到不同程度的损伤，从而导致认知功能受损，其机制可能与糖基化有关，也可与血管的粥样硬化相关[16]。正确测出脑胼胝体的大小，可以作为临床上T2DM老年患者早期认知下降客观评估的相关依据。当近事记忆下降与注意力无法集中由额叶受到损害导致，则相对而言，严重程度和分布范围均较广；当脑额叶受到一定程度损害时，相应的记忆力下降的患者，可以通过回忆能力、计算力等项目测试来协助评判；瞬间记事能力下降多源于基底核受到不同程度损害[11，17]。3其相关危险因素Yaffe等[18]历时4年时间研究糖尿病与认知功能下降的关系，目标对象是老年女性患者，分布于近200个医疗机构，数量达七千余名，研究发现具有统计学意义的糖尿病患者的认知功能出现障碍，糖尿病产生认知功能下降这一命题成立。研究表明，T2DM患者发生脑血管意外的可能性明显增加，而糖尿病对血管的影响有可能导致血管性痴呆，T2DM引起认知功能下降的有关机制目前尚未被明确，但糖尿病相关的代谢异常可能与其有一定关联[19]。49 安徽医科大学硕士学位论文3.1胰岛素抵抗在T2DM和AD中都有所体现，T2DM患者中，胰岛素抵抗可以被从外周传递到中枢系统，而引起认知功能的下降[20]。最新的研究发现HOMA-IR与颞叶的功能有一定联系，可提前并跟踪知晓认知功能障碍的进展[21]。另一方面，胰岛素抵抗患者可能出现高胰岛素血症，可引起血管损伤，进而导致认知功能下降。亦有研究表明帕金森相关的痴呆可能与胰岛素抵抗亦有直接的关联[22]。HbA1c与T2DM密切相关，其与认知功能下降的关联不可忽视，研究表明其与高龄患者、T2DM患者的认知功能呈负相关，机制可能为：糖尿病患者中，高糖环境导致内皮细胞的功能异常，血管内壁附着物沉淀，引起管腔狭窄，局部血流欠畅通，供血不足难以避免。高糖环境同时使山梨醇大量沉淀，从而引起局部脑组织异常，致使脑细胞的功能受到相应影响。同理，高糖环境可导致血流量改变，脑供血相对或绝对较少，造成局部相对或绝对缺血[4]。T2DM患者选择性损害执行功能和延迟记忆，且损害程度与胰岛素抵抗水平及HbA1c呈正相关[19]。3.2长期血FFA水平偏高可以经各种年途径影响葡萄糖的正常代谢，并通过影响分泌导致胰岛素不能正常发挥作用[23-24]。通过G蛋白偶联受体，FFA可能在炎症和胰岛素抵抗中起到一定的作用[25]。FFA与认知功能下降有一定的联系，其对认知功能的下降可能起到了推进的作用[3]。3.3有研究显示，T2DM伴MCI患者瘦素水平升高，血清脂联素水平降低。瘦素、血清脂联素是T2DM患者MCI的危险因素[26]。Bruce等研究[27~29]表明T2DM患者受教育程度和认知障碍的发生呈负相关，受教育程度越低，认知障碍发生的风险越高，反之，则发生认知障碍可能越高。大脑功能可能被高的学习过程诱导，神经生物架构、多突触关联等可能在一定程度上去复杂化，脑细胞抗衰老的代偿功能得以升高，则认知功能随之一定程度得以改善。有研究证明患者缺乏维生素D时，其认知功能下降甚至患痴呆的可能性超过无维生素D缺乏患者的1倍以上[11]，50 安徽医科大学硕士学位论文高龄患者缺乏维生素D着给予补充一定剂量的维生素D，认知功能障碍有被改善的可能[27]。可见，维生素D缺乏也可能是T2DM患者MCI的危险因素。T2DM合并MCI的危险因素较多，如炎症介质、血糖控制、糖基化终末产物、糖尿病病程等[4]。糖尿病发生发展的危险因素中，胰岛素抵抗尤为重要，胰岛素抵抗和高胰岛素血症与认知功能下降之间有密切联系；糖尿病病程越长，高糖环境所造成的危害则越强；糖尿病微血管并发症以微量白蛋白水平的增高为信号，大血管并发症以颈动脉内膜中层厚度的增厚为信号。胰岛素抵抗对糖尿病患者的认知功能改变相当重要，而糖尿病认知功能障碍的危险因素之中，动脉硬化、尿微量白蛋白水平升高则又是糖尿病的病理产物[7]。T2DM患者认知损害的危险因素的代谢指标包括HbA1c、Ins、Glu、BMI、HOMA-IR。T2DM患者认知功能的下降不但有体质原因，如血脂水平高低、糖尿病病程长短、相关并发症多少及严重性，还和患者的人格、情绪等心理因素关系密不可分。老年T2DM患者存在认知能力的下降，如分类概括能力变弱、注意力涣散、思维迟钝、记忆力下降等[30]。4其治疗研究[31]表明T2DM患者糖代谢紊乱可以引起认知功能下降，目前国际上较为公认的高血糖相关认知功能障碍观点为：1.T2DM患者认知功能下降可由慢性高血糖引起，慢性高血糖多表现为记忆力及整体认知功能受损，急性高血糖则多表现在事业方面的记忆障碍。2.高血糖引起的认知功能下降是有可能被改善的，早期控制好理想血糖、尽可能避免高糖环境的持续能有效逆转认知功能下降[10]。4.1罗格列酮作为一种胰岛素增敏剂，可使认知障碍小鼠的学习记忆功能改善[32]。动物模型研究发现，运动可使外周胰岛素敏感性、海马胰岛素信号转导明显51 安徽医科大学硕士学位论文增加，提高水迷宫成绩[33]。罗格列酮用药能使糖尿病大鼠的认知功能有所好转，使脑细胞得到恢复。其机制有可能与使海马组织NF-κB信号抑制，降低TNF-α、IL-6表达，使血清CRP水平下调，使炎症损伤减轻有关[34]。4.2尼莫地平有脂溶性，使部分脑血管得以舒张，并且可以有效避免窃血现象的出现；通过在脑细胞膜上与钙通道有效结合，钙离子无法进入细胞内，脑细胞得到相应维护。联合应用维生素和叶酸，可以使MCI患者的血Hcy水平减低，使认知功能的下降延缓，效果与治疗时间成正比[35]。4.3奥拉西坦为γ-内酰胺类药物，可以促进脑细胞功能，可对胆碱能神经元产生效应，使神经递质运转转化较前增快，并加强脑细胞的功能代谢，可以提高学习能力和记忆力，从而使认知功能下降患者的症状得以不同程度的相应的好转，使病情进程减慢。尼莫地平可以拮抗钙离子，可以让血管得到舒张，从而脑细胞相应的供血量会加多，能起到保护脑细胞的作用，缓解危险因子对神经细胞的威胁，临床上改善认知障碍常用药[36]。研究[37]证实，尼莫地平和奥拉西坦可明显保护糖尿病患者认知功能障碍，疗效上来说单独的用药不如双药联合效果显著，禁忌症、副作用无显著区别，可用于改善糖尿病患者的认知功能下降。4.4口服降糖药的2型糖尿病患者在认知功能评估中表现较好，他们的认知功能与非糖尿病者相似，并认为认知功能下降可能与胰岛素治疗有关[38]。口服药物组认知功能的改善与空腹血糖控制良好有关[39]。使用胰岛素治疗将对患者的认知功能产生不利影响，糖尿病患者应用胰岛素治疗时，其发生认知障碍甚至发生痴呆的几率明显上升，有研究统计，其发生痴呆的可能性甚至高于普通患者的4倍[40,41]。4.5Baker[42]等报道糖耐量异常的老年患者进行6个月有氧运动后，可改善胰岛素的敏感性，提高执行功能，降低血浆中Aß42的水平。研究表明，表观遗传学调节的实质是对这些调节机制相关的酶蛋白的表达和活性的调节[43]。用组蛋白脱乙酰52 安徽医科大学硕士学位论文酶的抑制剂诱导，使神经元树突及突触数量增加，提高小鼠的学习行为，是一个有潜力治疗学习和记忆障碍相关的神经退行性疾病的药物[44]。4.6综合管理糖尿病患者的血糖、血压和血脂，改善高胰岛素血症和胰岛素抵抗是防止认知功能下降的重要措施[45]。5展望因为神经影像学的运用，T2DM认知功能障碍的研究不再只能通过行为学。认知功能下降时，所相关的脑细胞损伤可以通过这些影像学方法进行更进一步研究，比如功能区完整性受损、周围脑区与海马之间连接的架构、以及如记忆的检索、储存和编码等一系列的神经认知受损伤的表现。通过具有高时间分辨率特性的TTG、高空间分辨率特性的MRI，针对T2DM记忆下降所可能关联的神经功能的探讨可得到进一步细化。同时，对这些认知功能损伤机制展开更进一步的探讨，能帮助提出临床意见来干涉记忆力下降所带来的如服药提醒、预约提醒等基本生活问题，使之得到代偿性解决，或使T2DM患者的记忆力下降得以延缓[10]。ReHo和fALFF[46]分析可表明脑功能活动出现非常规改变存在于T2DM伴MCI患者，多个脑区均可发生不同程度的改变，可对视、听、认知等不同功能造成不同程度影响，我们推测，T2DM所致MCI可以由这些非常规脑活动提供一定的理论研究基础，这些可以为更深一步研究T2DM相关认知功能的下降，及相关认知障碍可能进展为痴呆的研究提供了新的理论根据。糖尿病认知功能障碍发病机制尚未完全明确。在我国高龄人群中糖尿病发病率较高，糖尿病有造成认知功能下降的可能性，重则可致痴呆，这点需要被关注。虽然造成认知功能下降的原因不尽相同，但只要早期治疗和护理，早期明确53 安徽医科大学硕士学位论文诊断，甚至早期进行预防，综合管理糖尿病患者的血糖、血压和血脂，改善高胰岛素血症和胰岛素抵抗是可以防止认知功能下降、延缓痴呆的进展的[13]。从改善胰岛素抵抗和表观遗传学方面干预为葡萄糖代谢异常相关的认知障碍的防治提供了新的方向[5]。54 安徽医科大学硕士学位论文参考文献1.何玖玖,张亚珠,张荀芳.老年糖尿病患者认知功能障碍与胰岛素抵抗的关系探讨[J].中国现代医生,2014,52(28):138-140.2.董亚贤,石红婷,钟高贤,等.2型糖尿病患者游离脂肪酸水平与认知功能障碍的关系[J].中华老年心脑血管病杂志,2014,16(5):456-458.3.LupienSB,BluhmEJ,IshiiDN,etal.Systemicinsulin-likegrowthfactor-Iadministrationpreventscognitiveimpairmentindiabeticrats,andbrianIGFregulateslearning/memoryinnormaladultrats[J].JNeurosciRes,2003,74(4):512-523.4.虎子颖,赵志刚,袁慧娟,等.脂联素、瘦素与2型糖尿病患者轻度认知功能障碍的关系[J].郑州大学学报（医学版）,2015,50(2):210-213.5.吴小娟,庄晓明.葡萄糖代谢异常相关认知障碍及防治[J].中华老年多器官疾病杂志,2015,14(5):390-393.6.DerakhshanG,TothC.Insulinandthebrain[J].CurrDiabetesRev,2013,9(2):102-116.7.章晓红,黄海燕,盛燕儿,等.糖尿病患者认知功能障碍相关危险因素分析[J].心脑血管病防治,2015,15(1):44-46.8.KertiL,WitteAV,WinklerA,etal.Higherglucoselecelsassociatedwithlowermemoryandreducedhippocampalmicrostructure[J].Neurology,2013,81(20):1746-1752.9.ValenteT,GellaA,Fernandez-BusquetsX,etal.ImmunohistochemicalanalysisofhumanbrainsuggestspathologicalsynergismofAlzheimer’sdiseaseanddiabetesmellitus[J].NeurobiolDis,2010,37(1):67-76.10.程雯,肖谦,徐凌杰.2型糖尿病认知功能障碍神经影像学研究进展[J].国际老年医学杂志,2015,36(3):122-125.11.BuellJS,Dawson-HughesB,ScottTM,etal.25-hydroxyvitaminD,dementiam,andCerebrovascularpathologyineldersreceivinghomeserbices[J].Neurology,2010,74(1)18-26.55 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