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学校麵；１０２８５１学号；２０１％Ｗ３００Ｉ下系例乂＃ＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ＾．＾ＢｈｉｒＩｉｉＭＩｍｆｃｆｃｉｉ＂＂维生素Ｄ与帕金森病非运动症状的关系＾＾ＴｈｅｔＢｅｔｗｅｍｎＤｎｄ－ｒＲｅｌａｉｏｎｓｈｉｐｅｎＶｉｔａｉａＮｏｎｍｏｔｏＢＨＳ，ｈｙｍｔｏｍｓｉｎＰａｒｌｄｎｓｏｎｓＤｉｓｅａｓｅＰａｔｉｅｎｔｓ＾＾ｐＨ研究生姓名张惠钩＾Ｈ指导教师姓名刘春风、毛成洁＾专业名称神经病学—硏究方向帕金森病１＾１Ｈｍ所在院部苏州大学附属第二医院论文提交日期２０１６年５月ＨＨＨ I II 维生素D与帕金森病非运动症状的关系中文摘要目的：探讨帕金森病（Parkinson’sDisease，PD）患者血清维生素D水平与非运动症状之间关系以及维生素D水平对PD发病的影响。方法：收集自2013年11月至2015年4月苏州大学附属第二医院神经内科门诊就诊的PD患者183例及体检中心的健康人群185例作为对照组。完善临床资料，使用电化学分析法检测受试者血清25-羟维生素〔25(OH)D〕的浓度，并用双能X线吸收测定法（DEXA）进行股骨颈及腰椎L1-L4的骨密度检测。PD患者评估运动及非运动症状，非运动症状采用非运动症状量表（Non-motorsymptomquestions,NMSQ）、简易智能精神状态检查量表（MinimumMentalStateExamination，MMSE）及蒙特利尔认知量表（MontrealCognitiveAssessment，MOCA）、爱泼沃斯嗜睡量表（EpworthSleepinessScale，ESS）、疲劳严重度量表（fatigueseverityscale，FSS）、自主神经功能量表（thescaleforoutcomesinParkinson’sDiseaseforautonomicsymptoms，SCOPA-AUT）、39项帕金森病调查表（the39-itemParkinson’sDiseaseQuestionnaire，PDQ-39）、汉密尔顿抑郁量表(HamiltonDepressionScale，HAMD)、汉密尔顿焦虑量表（HamiltonAnxietyScale，HAMA）、匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburghsleepqualityindex，PSQI）评估。根据PD患者维生素水平分为25（OH）D＜50nmol/L及25（OH）D＜75nmol/L两组，再依照是否存在维生素D缺乏，将PD患者分为维生素D≤50nmol/L及维生素D＞50nmol/L两组。结果：1.PD组的维生素D较对照组低（43.47±16.49vs49.75±14.11，P＜0.0001），且维生素D缺乏的发生率较高（67.9％vs95.1％，P=0.006），维生素D不足的发生率则无统计学意义。2.维生素D缺乏与PD发病有关（P＝0.006，OR=1.937），而维生素D不足与PD发病无关（P＝0.727，OR＝0.840）。3.维生素D缺乏组的PSQI（6.00[4.00-10.00]vs4.00[2.75,6.00]，P＝0.042）、HAMD（10.52±9.04vs7.03±6.05，P＝0.041）、HAMA（8.60±7.15vs5.03±5.22，P＝0.015）得分均较高，且I 失眠及跌倒的发生比例较大（31.8％vs12.1％，P＝0.033），而两组的病程、统一帕金森病评分量表（UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，UPDRS）总分、UPDRSⅢ得分、Hoehn-Yahr分期（Hoehn-Yahrstage，H&Y）及左旋多巴等效日剂量（levodopaequivalentdailydose，LED）差异无统计学意义。4.维生素D≤50nmol/L、维生素D＞50nmol/L及对照组三组间腰椎骨密度、腰椎T值、股骨颈骨密度、股骨颈T值、股骨颈Z值的差异有统计学意义（P值分别为0.023、0.024、＜0.001、＜0.001及0.001），然而PD患者两组间的差异无统计学意义。结论：PD与维生素D之间存在一定关系，且有很高比例的患者存在维生素D缺乏。维生素D缺乏的PD患者具有较多且较严重的非运动症状，其中包括睡眠质量较差，焦虑、抑郁的发生率较高且程度较重，跌倒及失眠的发生率较高。关键词：帕金森病；维生素D；非运动症状；骨密度作者：张惠钧指导教师：刘春风II TheRelationshipBetweenVitaminDandNon-motorSymptomsinParkinson’sDiseasePatientsAbstractObjective:Thestudyaimstocomparethenonmotorsymptoms(NMS)inParkinson’sdisease(PD)patientswithdifferentplasmalevelsof25-hydroxy-vitaminD.Methods:Serum25-hydroxyvitaminDandbonemineraldensity(BMD)wereexaminedfor183PDpatientsand185controls.MeasuresofglobalNMS(NMSQ),autonomicsymptoms(SCOPA-AUT),cognitivefunction(MMSE,MOCA),excessivedaytimesleepiness(EDS),fatigue(FSS),depression(HAMD),anxiety(HAMA),sleepquality(PSQI),qualityoflife(PDQ-39)andPDseverity(Hoehn&YahrandUnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale)wereadministered.Total25(OH)Dwascategorizedbyclinicalinsufficiencyordeficiency.Results:1.Total25-hydroxy-vitaminDlevels,thetraditionalcompositemeasureofendogenousandexogenousvitaminD,weredeficientin67.9%ofpatientswithPDcomparedwith95.1%ofcontrols(P=0.006).PDpatientshadlower25(OH)Dserumlevelsthancontrols.2.VitaminDdeficiency(total25[OH]D<30nmol/L)wasassociatedwithPDrisk(oddsratio1.937,P=0.006),adjustingforage,sex,andBMI.3.VitaminDdeficiencygrouphadsignificantlyhigherscoresofPSQI(6.00[4.00-10.00]vs4.00[2.75,6.00],P=0.042),HAMD(10.52±9.04vs7.03±6.05,P=0.041),HAMA(8.60±7.15vs5.03±5.22,P=0.042)aswellashigherprevalenceoffallsandinsomnia.4.ThemeanBMDinthethefirstfourlumbarandfemoralneckweresignificantlylowerinPDpatientsthancontrols.However,themeanBMDofvitamindeficiencydidnotdiffersignificantlyfromthoseofvitamininsufficiencyinPDpatients,neitherinthefirstfourlumbarvertebraenorfemoralneck.Conclusions:Ourstudyrevealsanassociationbetween25-hydroxy-vitaminDandPDandsuggeststhatthousandsofpatientswithPDinChinaalonemaybevitaminDdeficient.AndpatientswithvitaminDdeficiencymaysufferwithmoreandsevereNMS,III includinganxiety,depression,fallsandinsomnia.Keywords:Parkinson’sdisease;vitaminD;non-motorsymptoms;bonemineraldensityWrittenby:Hui-ChunChangSupervisedby:Chun-fengLiuIV 目录引言...........................................................................................................................................1资料与方法..................................................................................................................................3结果...........................................................................................................................................5讨论...........................................................................................................................................9结论.........................................................................................................................................12参考文献....................................................................................................................................13综述.........................................................................................................................................16中英文对照缩略词表...............................................................................................................27攻读硕士学位期间公开发表的论文及成果..........................................................................28致谢.........................................................................................................................................29 维生素D与帕金森病非运动症状的关系引言引言帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)患者维生素D缺乏的问题以及PD对骨健康的重要性，早在1997年就已被揭示，研究发现日本PD患者的血清维生素D水平及骨量较同龄的健康对照组相比明显减少[1]，而Newmark也提出了维生素D缺乏可能影响PD发病机制的假说[2]。除了PD外，有研究发现在阿尔茨海默病患者中也存在维生素D下降的情况[3]。在为期29年的前瞻性研究进一步证实了维生素D缺乏与PD发病风险的关系[4]。部分研究认为维生素D水平与PD的疾病严重程度及疾病进展呈负相关，但目前研究结果不一致，维生素D在其中的机制也仍然不明确。当照射紫外线B后，人皮肤中的7－脱氢胆固醇经过光化学作用产生维生素D3，而由饮食中可获得的维生素D包括维生素D2及D3[5]。季节、纬度、皮肤颜色、不同时间段、年龄、吸烟等诸多因素，都能影响维生素D水平。维生素D在肝脏羟基化后形成25羟维生素D[25（OH）D]，此为体内主要转运形式，再经肾脏羧基化后形成具有活性形式的1，25－二羟维生素D3[1，25（OH）2D3]，并作用于肠道、肾脏及骨骼[6]。由于阳光为维生素D最主要的来源，所以认为PD患者随着疾病发展活动能力下降，影响阳光照射时间及活动量，导致维生素D缺乏，此外还能影响饮食摄入、营养吸收，进而引起维生素D的下降。维生素D受体（vitaminDreceptor，VDR）存在于前列腺、乳腺、结肠、肾脏、免疫细胞等，因此能对肌肉系统，免疫系统，内分泌系统和中枢神经系统等造成影响[7]。免疫组化结果证实人类的大脑中含有大量VDR和1α－羟化酶，尤其在黑质多巴胺能神经元及下丘脑中，且酪氨酸羟化酶阳性细胞中也有VDR的表达[8,9]。而[1，25（OH）2D3与受体的结合能力受VDR基因的多态性影响。此外，有研究发现25（OH）D3可以抑制6-羟多巴胺诱导的神经毒性作用[10]。维生素D水平下降能引起骨量减少及骨密度降低，而骨密度的降低能提高跌倒的发生风险，引起骨折，增加PD患者的住院率，甚至是致死致残率。除了骨健康外，有研究显示PD患者维生素D水平在认知功能方面与词语流畅性、言语记忆功能呈正相关，在抑郁方面是呈负相关[11]。最近的研究还发现，维生素D水平与胃肠功能障碍有关，主要表现在胃排空延迟[12]。然而针对PD患者非运动症状部分的研究有限。1 引言维生素D与帕金森病非运动症状的关系本研究主要应用量表来评估PD患者的非运动症状，进一步探索维生素D在PD非运动症状中可能的联系。参考文献[1]SatoY,KikuyamaM,OizumiK.HighprevalenceofvitaminDdeficiencyandreducedbonemassinParkinson'sdisease.Neurology,1997,49(5):1273-8.[2]NewmarkHL,NewmarkJ.VitaminDandParkinson'sdisease--ahypothesis.MovDisord,2007,22(4):461-8.[3]EvattML,DelongMR,KhazaiN,etal.PrevalenceofvitamindinsufficiencyinpatientswithParkinsondiseaseandAlzheimerdisease.ArchNeurol,2008,65(10):1348-52.[4]KnektP,KilkkinenA,RissanenH,etal.SerumvitaminDandtheriskofParkinsondisease.ArchNeurol,2010,67(7):808-11.[5]DeebKK,TrumpDL,JohnsonCS.VitaminDsignallingpathwaysincancer:potentialforanticancertherapeutics.NatRevCancer,2007,7(9):684-700.[6]HolickMF.VitaminDdeficiency.NEnglJMed,2007,357(3):266-81.[7]KulieT,GroffA,RedmerJ,etal.VitaminD:anevidence-basedreview.JAmBoardFamMed,2009,22(6):698-706.[8]CuiX,PelekanosM,LiuPY,etal.ThevitaminDreceptorindopamineneurons;itspresenceinhumansubstantianigraanditsontogenesisinratmidbrain.Neuroscience,2013,236:77-87.[9]EylesDW,SmithS,KinobeR,etal.DistributionofthevitaminDreceptorand1alpha-hydroxylaseinhumanbrain.JChemNeuroanat,2005,29(1):21-30.[10]WangJY,WuJN,CherngTL,etal.VitaminD(3)attenuates6-hydroxydopamine-inducedneurotoxicityinrats.BrainRes,2001,904(1):67-75.[11]PetersonAL,MurchisonC,ZabetianC,etal.Memory,mood,andvitaminDinpersonswithParkinson'sdisease.JParkinsonsDis,2013,3(4):547-55.[12]StraubeS,AndrewMR,DerryS,etal.VitaminDandchronicpain.Pain,2009,141(1-2):10-3.2 维生素D与帕金森病非运动症状的关系资料与方法资料与方法一、研究对象1、PD组：收集自2013年11月至2015年4月苏州大学附属第二医院神经内科门诊就诊的PD患者。入组标准：（1）诊断均符合英国帕金森病脑库制定的PD诊断标准[1]；（2）能够阅读并配合完成本次研究所用量表内容。排除标准：（1）脑炎、脑血管病、中毒、外伤、药物等所致的帕金森综合征、帕金森叠加综合征、恶性肿瘤、癫痫、药物或酒精依赖者、严重心肺及肝肾疾病；（2）曾行脑深部电刺激术；（3）正接受维生素D治疗。2、对照组：从我院门诊PD患者配偶、朋友，以及门诊体检人群中选取年龄、性别与PD组患者相匹配，且无其他已知神经系统疾病者作为正常对照组。3、知情同意：研究经过苏州大学附属第二医院伦理委员会同意。每位受试者在研究前均签署了书面的知情同意书。二、临床评估所有入组的PD患者均在神经内科运动障碍性疾病的专科病房进行病史采集及临床评估，且均在患者处于“开”期状态时进行，评估内容主要包括以下几个方面：1、收集一般临床资料收集所有PD患者的年龄、性别、体重指数（bodymassindex，BMI）、PD病程、左旋多巴等效日剂量（levodopaequivalentdailydose，LED）等病史资料、起病情况、合并疾病等。其中LED计算公式为[2]：LED=左旋多巴标准片×1＋左旋多巴控释片×0.75＋盐酸普拉克索片×100＋吡贝地尔缓释片×1＋盐酸司来吉兰片×10＋(左旋多巴标准片×1＋左旋多巴控释片×0.75)×0.33（若同时服用恩他卡朋）。2、运动功能评定完善统一帕金森病评定量表（UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，UPDRS）评分，并对PD患者进行Hoehn-Yahr分期（Hoehn-Yahrstage，H&Y）的评定。3、非运动症状和生活质量的评估采用非运动症状量表（Non-motorsymptomquestions,NMSQ）对PD患者常见3 资料与方法维生素D与帕金森病非运动症状的关系的非运动症状进行评估。认知功能采用简易智能精神状态检查量表（MinimumMentalStateExamination，MMSE）及蒙特利尔认知量表北京版（MontrealCognitiveAssessmentBeijingversion，MOCA）、日间嗜睡及疲劳采用Epworth嗜睡量表（EpworthSleepinessScale，ESS）、疲劳严重度量表（fatigueseverityscale，FSS）、自主神经功能症状选用自主神经功能量表（thescaleforoutcomesinParkinson’sDiseaseforautonomicsymptoms，SCOPA-AUT）、生活质量用39项帕金森病调查表（the39-itemParkinson’sDiseaseQuestionnaire，PDQ-39）、情绪部分选用汉密尔顿抑郁量表(HamiltonDepressionScale，HAMD)、汉密尔顿焦虑量表（HamiltonAnxietyScale，HAMA）、睡眠情况由匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburghsleepqualityindex，PSQI）评估。由UPDRSII部分中的第17项的得分来判别患者是否伴有疼痛。由NMSQ的第2、5、21、23、25项，来分别判别患者有无嗅觉减退、便秘、跌倒、失眠以及可能的快动眼睡眠期行为障碍（probableRapideyemovementsleepbehaviordisorder，pRBD）。三、实验室评估及辅助检查1、血清维生素D水平：使用电化学分析法[3]检测患者血清25-羟维生素〔25(OH)D〕浓度水平。目前普遍定义维生素D水平＜20ng/ml（50nmol/L）为维生素D缺乏，20－30ng/ml为不足，＞30ng/ml（75nmol/L）为充足[4]。2、骨密度：采用双能X线吸收测定法（DEXA）进行骨密度检测，测定部位为股骨颈和腰椎L1-4椎体，并再将骨密度分为T值及Z值。T值为与青年人相比标准差的倍数，Z值为与同龄人相比标准差的倍数。根据WHO公布的标准T值＞-1为正常，T值在-2.5～1之间为骨量减少，T＜2.5为骨质疏松症。四、统计学分析运用SPSS18.0软件进行统计学分析，结果以均数±标准差形式表达(95%可信区间)。两组正态分布的计量资料间的均数比较采用两独立样本t检验，非正态分布的计量资料采用Mann-WhitneyU检验，计数资料采用卡方检验。调整年龄、性别、BMI等因素后，用Logistic回归分析PD发病与维生素D水平的关系。P＜0.05认为差异有统计学意义。4 维生素D与帕金森病非运动症状的关系结果结果1、PD组与正常对照组人口统计学的比较PD组共纳入183例PD患者，其中男性92例，女性91例；正常对照组185例，其中男性98例，女性83例，两组之间男女比例比较P=0.6，差异无统计学意义。PD组平均年龄65.41±10.15岁，对照组平均年龄64.75±6.15岁，P=0.5，差异无统计学意义。而PD组与对照组的测定维生素D月份也无统计学差异。PD组BMI为23.29±3.19kg/m2，对照组为24.51±3.00kg/m2，P=0.0002。PD组平均H&Y为2.25(2,2.87)，UPDRS38(27.5,52)分，UPDRSⅢ得分22(14,32)分，LED为400(300,650)mg/d。血清25（OH）D水平在PD组是43.47±16.49nmol/L，在对照组为49.75±14.11nmol/L，P＜0.0001，差异具有统计学意义。在PD组中，维生素D缺乏占67.9％，维生素D不足占95.1％，相比于对照组分别为54.1％及95.1％，两组维生素D缺乏的比例具有差异（P=0.006），维生素D不足的比例无差异（P＝0.819）。见表1。表1.PD组与正常对照组人口统计学的比较PD组(n=183)对照组(n=185)P年龄，岁65.41±10.1564.75±6.150.5男性，n(%)92(50.0)98(53.0)0.6BMI,kg/m223.29±3.1924.51±3.000.0002*季节(1-6月)，n(%)108(59.7)119(64.3)0.3病程，年4(2,8)Denovo，n(%)43(23.4)LED（mg/d）400(300,650)UPDRS38(27.5,52)UPDRSⅢ22(14,32)H&Y2.25(2,2.87)MMSE27(22,29)MoCA23(19,25)ESS5(1,10)FSS2.33(1,4)5 结果维生素D与帕金森病非运动症状的关系PD组(n=183)对照组(n=185)PPSQI5(3,9)HAMD7(4,15)HAMA7.39±6.71PDQ-3916(7.75,42)NMSQ8.10±4.75SCOPA-AUT10.39±7.6325（OH）D，nmol/L43.47±16.4949.75±14.11<0.0001*<50nmol/L，n(%)125(67.9)100(54.1)0.006*<75nmol/L，n(%)174(95.1)176(95.1)0.819注：BMI=bodymassindex，体重指数；季节：维生素D检测季节；Denovo＝未接受过左旋多巴治疗；LED=levodopaequivalentdailydose，左旋多巴等效日剂量；UPDRS=UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，统一帕金森病评定量表；UPDRSIII＝UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScalepartⅢ，UPDRS第Ⅲ部分；H&Y=Hoehn&Yahr分期；ESS=EpworthSleepinessScale，爱泼沃斯嗜睡量表；FSS＝fatigueseverityscale，疲劳严重度量表；MMSE＝MinimumMentalStateExamination，简易精神状态检查表；MoCA=Montrealcognitivefunctionmonitoringscale，蒙特利尔认知功能评估量表；PDQ-39=the39-itemParkinson’sDiseaseQuestionnaire-39，39项帕金森病调查表；SCOPA-AUT=thescaleforoutcomesinPDforautonomicsymptoms，帕金森病自主神经症状量表。所有数值以均数±标准差、例数（比例）或中位数（第1四分位数，第3四分位数）表示。P：PD组与正常组两组对比。*：P值＜0.05，有统计学意义。有统计学意义的数值均以粗体标出。2、维生素D水平在PD发病的关系25（OH）D＜50nmol/L和PD发病有关，P＝0.006，比值比（OR）为1.937。而25（OH）D＜75nmol/L和PD发病风险无统计学意义，P＝0.727，OR＝0.840。见表2。表2.维生素D水平和PD发病的关系OR95％可信区间P25（OH）D＜50nmol/L1.937（1.239，3.028）0.004*25（OH）D＜75nmol/L0.840（0.317，2.230）0.727注：调整年龄、性别、BMI6 维生素D与帕金森病非运动症状的关系结果3、PD患者维生素D水平与临床特征的比较依照25（OH）D水平将PD患者分为维生素D≤50nmol/L及维生素D＞50noml/L两组。与维生素D＞50nmol/L组比较，PSQI[6.00(4.00-10.00)vs4.00(2.75,6.00)，P＝0.042]、HAMD[10.52±9.04vs7.03±6.05，P＝0.041]、HAMA[8.60±7.15vs5.03±5.22，P＝0.042]的得分均较高，且跌倒[31.8％vs12.1％，P＝0.033]及失眠[39.4％vs18.1％，P＝0.033]发生的比例更大，差异均有统计学意义。两组的性别、年龄、BMI、维生素D测定季节、PD病程、LED、UPDRS、UPDRSⅢ及H&Y相比，其差异无统计学意义。而非运动症状部分包括MMSE、MoCA、ESS、FSS，在两组间无明显差异，PDQ-39、NMSQ及SCOPA-AUT总分在维生素D≤50虽然较维生素D＞50noml/L高，但差异无统计学意义，而嗅觉减退、便秘、疼痛、pRBD的发生比例在维生素D≤50noml/L组较高，可是差异均无统计学意义，见表3。表3.维生素D水平和PD临床特征的比较维生素D≤50(n=125)维生素D＞50(n=58)P值年龄，岁66.04±10.4863.97±9.390.200男性，n(%)62(49.6)29(50.0)0.960BMI,kg/m223.24±3.1823.39±3.260.776Season(1-6月)，n(%)74(59.2)34(58.6)0.840病程，年5.12±3.634.78±3.230.540LED（mg/d）300.00(0,518.75)300.00(200.00,640.63)0.169UPDRS总分40.78±18.4941.76±21.600.752UPDRSⅢ24.01±12.5224.57±13.310.783H&Y2.5(2.0,3.0)2.00(1.5,2.5)0.396MMSE25.19±4.6325.42±4.800.763MoCA21.37±4.7821.85±5.880.606ESS5.00(1.00,10.00)5.00(0,13.00)0.928FSS2.33(1.00,3.67)2.00(1.00,4.00)0.757PSQI6.00(4.00-10.00)4.00(2.75,6.00)0.042*HAMD10.52±9.047.03±6.050.041*HAMA8.60±7.155.03±5.220.015*PDQ-3922.00(8.00,-42.00)13.00(6.75,41.25)0.509NMSQ8.31±4.597.48±5.040.4157 结果维生素D与帕金森病非运动症状的关系维生素D≤50(n=125)维生素D＞50(n=58)P值SCOPA-AUT11.06±7.789.09±7.410.234嗅觉减退,n(%)30(45.5)14(42.4)0.628便秘，n(%)41(62.1)21(63.6)0.883疼痛，n(%)22(36.1)15(45.5)0.155跌倒，n(%)21(31.8)4(12.1)0.033*pRBD，n(%)27(40.9)13(39.4)0.885失眠，n(%)26(39.4)6(18.1)0.033*注：pRBD＝probableRapideyemovementsleepbehaviordisorder，可能的快动眼睡眠期行为障碍。4、PD患者骨密度与维生素D水平之间的比较维生素D≤50nmol/L、维生素D＞50nmol/L及对照组三组间腰椎骨密度、腰椎T值、股骨颈骨密度、股骨颈T值、股骨颈Z值的差异有统计学意义（P值分别为0.023、0.024、＜0.001、＜0.001及0.001），腰椎L1-L4的Z值虽然对照组高于维生素D＞50nmol/L组，且均高于维生素D≤50nmol/L组，但无差异无统计学意义。然而，维生素D≤50nmol/L组及维生素D＞50nmol/L组两组之间相比较，腰椎骨密度、腰椎T值、腰椎Z值、股骨颈骨密度、股骨颈T值、及股骨颈Z值均无差异，见表4。表4维生素D≤50、维生素D＞50及正常对照组间骨密度的比较对照组(n=185)维生素D≤50(n=79)维生素D＞50(n=39)P值P*值腰椎骨密度，g/cm²1.07±0.181.00±0.200.99±0.210.023*0.814腰椎T值-0.29±1.58-0.79±1.76-0.87±1.800.024*0.822腰椎Z值0.87±1.260.60±1.430.45±1.370.1140.583股骨颈骨密度，g/cm²0.89±0.140.81±0.130.80±0.17＜0.001*0.883股骨颈T值-0.55±1.08-1.15±1.02-1.21±1.26＜0.001*0.775股骨颈Z值0.63±0.90.23±0.840.19±1.000.001*0.813P值：三组组间比较。P*值：维生素D≤50nmol/L与维生素D＞50nmol/L两组比较。8 维生素D与帕金森病非运动症状的关系讨论讨论现已有许多研究发现帕金森病患者与血清25（OH）D水平下降之间的关系，然而目前对于维生素D下降的现象是否在PD症状出现之前就已存在，或者是否会影响疾病的进展，仍然不明确[5-7]。本研究中PD患者的维生素水平明显低于对照组，结果与其他研究一致[5-7]。然而，维生素D缺乏的PD患者比例为67.9％，对照组的比例为54.1％，相较于Ding[8]及Wang[9]等其他研究，不论是PD组或对照组的平均维生素D水平均较低，该结果可能与人群及地区差异有关，2009年针对中国50岁到70岁人群（男性1443例，女性1819例）的横断面研究显示血清25（OH）D缺乏者占69.2％，25（OH）D不足者高达93.6％[10]。而本研究也显示了25（OH）D缺乏与PD的发病有关（OR＝1.937），其结果与HarvardBiomarkerStudy[8]（OR＝2.1）及Wang等（OR＝2.64）研究结果相似。然而在我们的结果中，PD组与对照组维生素D不足[25（OH）D＜75nmol/L]的比例无差异，且与PD发病无关，提示以是否存在维生素D缺乏来评估PD患者的维生素D水平较为适合。尽管如此，有许多因素可以影响PD的发病率，因此该结果对PD的影响仍需进一步评估。目前对于PD的疾病进展、严重程度与维生素D之间关系的研究结果不一。在日本人群中的2个研究均发现，血清维生素D水平的下降与H&Y及UPDRS、UPDRSⅢ评分增加呈负相关[11,12]。Evatt等[13]针对早期PD患者进行为期平均18个月的前瞻性研究，发现维生素D水平与PD疾病进展无相关性（平均H&Y在基线时为1.7，在完成随访时为2.1）。而Ding等[8]发现25（OH）D3水平随着疾病的进展与UPDRS总分呈负相关，但与H&Y无关。本研究中PD患者在维生素D水平≤50nmol/L组虽然H&Y、UPDRS及UPDRSⅢ评分均较维生素D＞50nmol/L组高，但差异并无统计学意义，可能由于入组的患者病程较短且大多属于PD早期（H&Y＜3期）的患者，而这结果也提示维生素D水平的下降可能由于疾病进展，影响患者的活动能力，使日照时间减少所致。此外，虽然目前多数研究结果倾向于维生素D水平与PD运动症状的严重程度存在关系，但上述研究均未详细评估左旋多巴在其中的作用，我们的研究中，可能因为大部分未经左旋多巴治疗的患者都在维生素D水平≤50nmol/L组，所以使得维生素D＞50nmol/L组的LED较高，虽然差异无统计学意义，但仍需进一9 讨论维生素D与帕金森病非运动症状的关系步考虑药物对早期PD患者运动症状的改善，从而影响我们对于UPDRS及H&Y的评定。跌倒是帕金森病常见的非运动症状，发生率高，且随着病情的加重而增加。本研究中，维生素D缺乏组的跌倒发生率较高。Peterson等[7]研究显示，PD患者平衡控制能力和维生素D呈负相关，尤其表现在较差自主姿势反应。目前主要认为PD患者跌倒是由于维生素D下降而引起肌力减退[14]。肌肉中VDR激活引起蛋白质的合成，肌肉细胞的生长和肌肉功能的改善，因此严重的维生素D缺乏可引起肌病。脊髓、小脑、中脑、基底节、大脑皮质均参与了自主姿势反应的作用[15,16]，而这些脑区和大鼠脊髓组织中都已证实有维生素D受体的存在[17,18]。然而，能影响平衡控制能力的因素很多，加上维生素D参与调控的基因多且复杂，因此具体的机制及可能造成的影响难加以判定。帕金森病患者容易因跌倒导致骨折的发生，而骨折通常会造成生活质量的下降、住院率的增加，甚至提高致死致残率。PD患者的骨密度较健康对照人群低，且易增加骨折的发生[19,20]。本研究的PD患者股骨颈及腰椎的骨密度均较对照组低，与Lorefalt等[21]纵向研究结果一致。维生素D与骨密度之间的关系密切、复杂[22]，且在骨代谢中起着重要作用，当维生素D缺乏时，肠道对钙吸收减少引起代偿性甲状旁腺功能亢进，血中甲状旁腺激素升高，激活成骨细胞，并使前破骨细胞分化为成熟的破骨细胞，骨吸收加剧，破骨细胞溶解骨骼中矿化的胶原基质，造成骨量减少与骨密度减低[23,24]。但是我们的数据显示，在不同的维生素水平两组之间，骨密度并无明显差异，我们分析可能是因为维生素D＞50nmol/L组的LED较高影响骨密度的水平。左旋多巴的使用可能会导致高同型半胱氨酸血症。高同型半胱氨酸血症与骨折的发生及骨密度降低有关。同型半胱氨酸能干扰骨胶原网状结构的形成，在体外研究也证实同型半胱氨酸可刺激破骨细胞的分化，并诱导骨髓基质细胞的凋亡，抑制初级成骨细胞活性，使骨形成减少，骨密度降低[25,26]。且有研究指出PD患者补充大剂量维生素D后，虽然维生素D水平上升，但骨密度却有所下降[27,28]，也说明了维生素D及骨密度之间存在许多影响因素。在帕金森并病患者维生素D与焦虑、抑郁之间关系的研究并不多。本研究结果示维生素D缺乏的PD患者不论在焦虑或抑郁得分均较高，说明焦虑或与抑郁的症状较重，可能由于抑郁及焦虑等情感障碍影响维生素D的摄入、户外活动能力，使维10 维生素D与帕金森病非运动症状的关系讨论生素D下降。Peterson等[58]研究中也发现PD患者维生素D水平与抑郁之间呈负相关。梅奥诊所对就诊患者进行了大样本横断面研究，提示了维生素D水平与抑郁症状之间的关系[29]。一项英国的研究提示，25（OH）D的减少与抑郁有关，但是补充大剂量维生素D并不能缓解抑郁症状，提示了维生素D缺乏有可能是抑郁所导致的结果而非原因[30]。而维生素D与焦虑之间关系的研究，目前研究结果不一致，在Armstrong[31]等在针对纤维肌痛患者的研究中，维生素D水平与焦虑、抑郁均相关。而Black[32]等在年轻男性的研究结果却认为与压力及焦虑无关。然而，这些研究多非针对PD患者，维生素D在其中的作用机制不明确。本研究结果显示维生素D缺乏还可与睡眠质量下降有关，尤其在失眠方面有明显影响，而在日间嗜睡、pRBD等方面则无差异。McCarty研究团队的结果显示在睡眠障碍及非特异性疼痛的患者中易出现维生素D缺乏，其水平与日间嗜睡呈负相关[33,34]。睡眠与维生素D的相关机制尚不清楚，主要认为维生素D的下降，可以引起慢性疼痛干扰睡眠，使睡眠质量下降[35]。另外1α—羟化酶可在下丘脑视上核表达，维生素D可能通过褪黑素介导参与睡眠机制调节，此外维生素D还能通过前列腺素D2、细胞因子等睡眠相关因子来影响睡眠[36]。然而，目前同样缺乏睡眠障碍与维生素D在PD中的研究。本研究存在一些不足之处。首先仅用25（OH）D来评估维生素D水平是不够的，不同形式的维生素D由于来源不同，含量及对PD的影响也存在差异。其次能影响维生素D的因素繁多，像是经由饮食摄入的维生素D，以及日常活动量均不能有效被评估，加上帕金森病的危险因素尚不清楚，因此混杂因素可能存在。再者本研究中非运动症状多使用量表评估，易受人为因素影响，缺乏客观性。最后本研究为横断面的研究，样本量小，不能说明因果关系，需要大样本的前瞻性研究来进一步探讨两者之间的联系。非运动症状为患者带来的困扰及潜在的风险不可被忽视。因此对于存在维生素D下降风险的患者，应重视维生素D评估。此外还需要进行更多大样本的随机干预试验来评估维生素D补充治疗的价值。11 结论维生素D与帕金森病非运动症状的关系结论本研究主要对PD患者的维生素D水平与非运动症状的关系作出整体的评估。本研究发现，PD与维生素D之间存在一定关系，与正常人相比，维生素D水平较低，且有很高比例的患者存在维生素D缺乏，且与PD发病有关。PD患者的疾病进展及严重程度，在维生素D缺乏与否的两组中无差异。此外PD患者股骨颈及腰椎的骨密度较对照组低，但有无维生素D缺乏不影响骨密度的差异，其中不能忽略左旋多巴的影响。维生素D缺乏的PD患者具有较多且较严重的非运动症状，包括睡眠质量较差，焦虑、抑郁的发生率较高且程度较重，跌倒及失眠的发生率较高。12 维生素D与帕金森病非运动症状的关系参考文献参考文献[1]HughesAJ,DanielSE,KilfordL,etal.AccuracyofclinicaldiagnosisofidiopathicParkinson'sdisease:aclinico-pathologicalstudyof100cases.JNeurolNeurosurgPsychiatry,1992,55(3):181-4.[2]StraubeS,AndrewMR,DerryS,etal.VitaminDandchronicpain.Pain,2009,141(1-2):10-3.[3]BardAJetal,ElectrochemicalMethods:FundamentalsandApplication.NewYork:Johnwileyandsons,1980:171,530..[4]HolickMF.VitaminDdeficiency.NEnglJMed,2007,357(3):266-81.[5]SatoY,IwamotoJ,HondaY.AmeliorationofosteoporosisandhypovitaminosisDbysunlightexposureinParkinson'sdisease.ParkinsonismRelatDisord,2011,17(1):22-6.[6]MeamarR,MaracyM,ChitsazA,etal.Associationbetweenserumbiochemicallevels,relatedtobonemetabolismandParkinson'sdisease.JResMedSci,2013,18(Suppl1):S39-42.[7]PetersonAL,ManciniM,HorakFB.TherelationshipbetweenbalancecontrolandvitaminDinParkinson'sdisease-apilotstudy.MovDisord,2013,28(8):1133-7.[8]DingH,DhimaK,LockhartKC,etal.UnrecognizedvitaminD3deficiencyiscommoninParkinsondisease:HarvardBiomarkerStudy.Neurology,2013,81(17):1531-7.[9]WangL,EvattML,MaldonadoLG,etal.VitaminDfromdifferentsourcesisinverselyassociatedwithParkinsondisease.MovDisord,2015,30(4):560-6.[10]LuL,YuZ,PanA,etal.Plasma25-hydroxyvitaminDconcentrationandmetabolicsyndromeamongmiddle-agedandelderlyChineseindividuals.DiabetesCare,2009,32(7):1278-83.[11]SuzukiM,YoshiokaM,HashimotoM,etal.25-hydroxyvitaminD,vitaminDreceptorgenepolymorphisms,andseverityofParkinson'sdisease.MovDisord,2012,27(2):264-71.[12]SatoY,HondaY,IwamotoJ,etal.AbnormalboneandcalciummetabolisminimmobilizedParkinson'sdiseasepatients.MovDisord,2005,20(12):1598-603.[13]EvattML,DeLongMR,KumariM,etal.HighprevalenceofhypovitaminosisD13 参考文献维生素D与帕金森病非运动症状的关系statusinpatientswithearlyParkinsondisease.ArchNeurol,2011,68(3):314-9.[14]Abou-RayaS,HelmiiM,Abou-RayaA.BoneandmineralmetabolisminolderadultswithParkinson'sdisease.AgeAgeing,2009,38(6):675-80.[15]AsakaT,YahataK,ManiH,etal.Modulationsofmusclemodesinautomaticposturalresponsesinducedbyexternalsurfacetranslations.JMotBehav,2011,43(2):165-72.[16]Torres-OviedoG,TingLH.Musclesynergiescharacterizinghumanposturalresponses.JNeurophysiol,2007,98(4):2144-56.[17]PrüferK,VeenstraTD,JirikowskiGF,etal.Distributionof1,25-dihydroxyvitaminD3receptorimmunoreactivityintheratbrainandspinalcord.JChemNeuroanat,1999,16(2):135-45.[18]EylesDW,SmithS,KinobeR,etal.DistributionofthevitaminDreceptorand1alpha-hydroxylaseinhumanbrain.JChemNeuroanat,2005,29(1):21-30.[19]SatoY,KajiM,TsuruT,etal.RiskfactorsforhipfractureamongelderlypatientswithParkinson'sdisease.JNeurolSci,2001,182(2):89-93.[20]SchneiderJL,FinkHA,EwingSK,etal.TheassociationofParkinson'sdiseasewithbonemineraldensityandfractureinolderwomen.OsteoporosInt,2008,19(7):1093-7.[21]BonemassinelderlypatientswithParkinsonsdisease.[22]vandenBosF,SpeelmanAD,SamsonM,etal.Parkinson'sdiseaseandosteoporosis.AgeAgeing,2013,42(2):156-62.[23]StewartAF,AdlerM,ByersCM,etal.Calciumhomeostasisinimmobilization:anexampleofresorptivehypercalciuria.NEnglJMed,1982,306(19):1136-40.[24]MinaireP.Immobilizationosteoporosis:areview.ClinRheumatol,1989,8Suppl2:95-103.[25]KimDJ,KohJM,LeeO,etal.Homocysteineenhancesapoptosisinhumanbonemarrowstromalcells.Bone,2006,39(3):582-90.[26]HerrmannM,WidmannT,ColaianniG,etal.Increasedosteoclastactivityinthepresenceofincreasedhomocysteineconcentrations.ClinChem,2005,51(12):2348-53.[27]SatoY,IwamotoJ,KanokoT,etal.AlendronateandvitaminD2forpreventionofhipfractureinParkinson'sdisease:arandomizedcontrolledtrial.MovDisord,2006,21(7):924-9.14 维生素D与帕金森病非运动症状的关系参考文献[28]SatoY,HondaY,IwamotoJ.RisedronateandergocalciferolpreventhipfractureinelderlymenwithParkinsondisease.Neurology,2007,68(12):911-5.[29]HoangMT,DefinaLF,WillisBL,etal.Associationbetweenlowserum25-hydroxyvitaminDanddepressioninalargesampleofhealthyadults:theCooperCenterlongitudinalstudy.MayoClinProc,2011,86(11):1050-5.[30]KjærgaardM,WaterlooK,WangCE,etal.EffectofvitaminDsupplementondepressionscoresinpeoplewithlowlevelsofserum25-hydroxyvitaminD:nestedcase-controlstudyandrandomisedclinicaltrial.BrJPsychiatry,2012,201(5):360-8.[31]ArmstrongDJ,MeenaghGK,BickleI,etal.VitaminDdeficiencyisassociatedwithanxietyanddepressioninfibromyalgia.ClinRheumatol,2007,26(4):551-4.[32]BlackLJ,JacobyP,AllenKL,etal.LowvitaminDlevelsareassociatedwithsymptomsofdepressioninyoungadultmales.AustNZJPsychiatry,2014,48(5):464-71.[33]McCartyDE,ReddyA,KeigleyQ,etal.NonspecificpainisamarkerforhypovitaminosisDinpatientsundergoingevaluationforsleepdisorders:apilotstudy.NatSciSleep,2013,5:37-42.[34]McCartyDE,ReddyA,KeigleyQ,etal.VitaminD,race,andexcessivedaytimesleepiness.JClinSleepMed,2012,8(6):693-7.[35]HuangW,ShahS,LongQ,etal.Improvementofpain,sleep,andqualityoflifeinchronicpainpatientswithvitaminDsupplementation.ClinJPain,2013,29(4):341-7.[36]HarmsLR,BurneTH,EylesDW,etal.VitaminDandthebrain.BestPractResClinEndocrinolMetab,2011,25(4):657-69.15 综述维生素D与帕金森病非运动症状的关系综述维生素D与帕金森病相关的研究进展张惠钧综述刘春风审校帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)患者维生素D缺乏的问题，以及对骨健康的重要性，早在1997年就已被揭示，日本的研究发现PD患者的血清维生素D水平及骨量较同龄健康对照组相比明显减少[1]，随后Newmark也提出了维生素D缺乏可能影响PD发病机制的假说[2]。除了PD外，也有研究显示在阿尔茨海默病患者中也存在维生素D下降的情况[3]。当照射紫外线B后，人皮肤中的7－脱氢胆固醇经过光化学作用产生维生素D3，此为体内维生素D的主要来源，然而仅能获得维生素D中的D3，而能经由饮食中获得的维生素D包括维生素D2及D3，常见富含维生素D的食物包括鲑鱼，金枪鱼，牛奶及香菇[4]。维生素D在肝脏羟基化后形成25羟维生素D[25（OH）D]，此为体内主要转运形式，再经肾脏1α－羟化酶作用后形成具有活性形式的1，25－二羟维生素D3[1，25（OH）2D3]，并作用于肠道、肾脏及骨骼。目前普遍定义维生素D水平＜20ng/ml为维生素D缺乏，20－30ng/ml为不足，＞30ng/ml为正常[5]。最近的研究表明，维生素D还能对肌肉系统，免疫系统，内分泌系统和中枢神经系统等造成影响[6]。免疫组化结果显示，人类的大脑中含有丰富的维生素D受体（vitaminDreceptor，VDR）和1α－羟化酶[7]。一、维生素D在动物研究中的神经保护作用目前有许多体外和体内的动物研究，主要探索维生素D在PD中潜在的神经保护作用。Nissou等[8]通过体外细胞培养，发现予1,25(OH)2D3处理后的神经胶质细胞，可影响其转录反应，使27种基因的mRNA水平升高至少1.9倍，其中17种基因与神经变性疾病、精神类疾病及大脑形态发生有关，提示1,25(OH)2D3对脑部疾病有神经保护作用；其中胱硫醚-β-合成酶(CBS)、谷氨酸转运体基因(SLC1A1)及整合素α8（ITGA8）这3个基因的编码蛋白，可以分别通过促进硫化氢合成、促进谷胱甘肽合成、参与海马长时程增强等不同途径，以延缓PD的进展。另外有研究也发现，予16 维生素D与帕金森病非运动症状的关系综述1,25(OH)2D3预处理后的大鼠中脑腹侧神经元细胞，可与丁硫氨酸-亚砜亚胺（BCO）和1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP+）拮抗，并提高谷胱甘肽浓度，提示其具有神经保护作用[9]。在动物体内研究方面，Wang等[10]将大鼠连续8天注射维生素D后再予6-羟多巴胺（6-OHDA），发现细胞上的酪氨酸羟化酶较未予维生素D的大鼠明显增加。Kim等研究也发现，在用6-OHDA或1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）造模前，先给予1,25(OH)2D3连续7天，并观察其小胶质细胞激活引起的炎症反应，发现两种模型的酪氨酸羟化酶阳性细胞均增多，且能减少激活的小胶质细胞，提示1,25(OH)2D3可能通过抑制炎症反应达到神经保护的作用[11]。然而，Kosakai等[12]的研究却发现，Klotho基因缺失小鼠纹状体的酪氨酸羟化酶阳性神经元细胞数，随着小鼠老化明显下降。限制小鼠饮食中维生素D的摄入后，其酪氨酸羟化酶阳性细胞在中脑黑质致密部及腹侧背盖区均增加。目前关于维生素D的神经保护及疾病修饰的作用仍存在争议。二、帕金森病与维生素D缺乏PD患者中血清维生素D水平不足的现象普遍存在。Evatt等[3]在2008年的研究表示PD患者中维生素D不足的人占55%，AD患者中占41%，同龄的正常对照组占36%，提示PD患者血清维生素D不足的发生率更高。Sato等[13-15]在日本地区进行了一系列相关研究，证实PD患者维生素D不足或缺乏的比例较正常人群或其他疾病人群高。在美国西北部的一个人口调查研究中发现，有40%的帕金森病患者维生素D水平不足[16]。然而，有一伊朗的研究与上述结果出现分歧，该研究中帕金森病患者维生素D水平相较于正常对照组并没有显着降低，但有可能存在因为纳入人群性别比例不同所产生的影响[17]。一些研究显示，维生素D水平的减少，可能在疾病早期甚至在发病之前就已经出现。一个为期29年随访的芬兰的研究，入组了3173例正常人进行观察，其中50例后来发展为PD，比较两组基线资料时的维生素D水平，发现PD组有较低的维生素D水平，但p值为0.05，将PD组以四分位数分组后，维生素D降低程度与PD发病风险有显著的趋势（p=0.006）[18]。Evatt等[19]发现在早期且未经治疗的PD患者中，就已存在维生素D缺乏。一些研究在探讨饮食和帕金森病发病风险的关系，其结果不尽相同。少部分研究17 综述维生素D与帕金森病非运动症状的关系指出摄入大量乳制品的男性可增加的PD的发病风险，然而这几项研究中，并无显示出维生素D摄入量可增加发病风险[11,20-22]。Anderson等[23]研究发现发病风险与摄入富含维生素D的食物有关，但在校正动物脂肪摄入量后无统计学意义。最近的研究发现，帕金森病的发病风险与乳制品、钙或维生素D的摄入量均无关系[24]。考虑到人体内大部分的维生素D通常是经由非食物来源，且饮食种类关系复杂，目前对此结果尚无定论。关于阳光照射与PD发病风险的关系，有几项美国大样本的研究，结果均表明PD的死亡率与纬度及不同肤色的人种有关[25-27]。另一项采用1981年后美国数据库的研究则显示与经度有关[28]。此外，一项丹麦的大型研究，纳入了3819名男性PD患者和19282名男性正常人，发现相比于室内工作的职业，户外工作的人群PD发病风险降低，其OR值为0.72（95%可信区间0.63-0.82）[29]。另一个小样本的美国的研究，依职业分为室外及室内组，也得出同样的结果，OR值为0.74（95%可信区间0.44-1.25）[30]。三、维生素D与帕金森病的疾病严重程度许多研究都在探讨帕金森病症状、疾病进展和维生素D水平之间的关系。Sato等[13]在2005研究中指出UPDRS第三部分评分与1,25-二羟维生素D水平呈负相关。在Suzuki等[31]研究中发现25羟维生素D的下降与Hoehn&Yahr分期（Hoehn&Yahrstage，H&Y）（P=0.02）及统一帕金森病评定量表（UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，UPDRS）增加（P=0.004）有关。Peterson等[16]的研究中也有类似的结果，其UPDRS运动评分和维生素D之间呈负相关（r=−0.33，p=0.04），但与H&Y无关。但是也有研究得出不同的结果，Evatt等[19]发现经平均18个月的随访，维生素D水平与PD疾病进展无相关性，可能由于随访时间较短，且入组的患者疾病严重程度较轻（平均H&Y分级在基线时为1.7，在完成随访时为2.1）。Ding等[32]的研究中，入组了388名PD患者，分别在平均12.6月及25.8月时再次随访，发现在基线水平时有17.6％的PD患者存在维生素D缺乏，相比于9.3％的正常对照组，差异有统计学意义（p=0.002），且25（OH）D3水平随着疾病的进展与UPDRS总分呈负相关，但与H&Y无关，分析维生素D水平的下降可能由于随着疾病进展，影响患者的活动能力，使日照时间减少所致，而该研究入组的PD患者疾病严重程度较前者重（平均H&Y分级在基线时为2.1），随访时间较长。在一篇1997年的病例报告中，一名病程18 维生素D与帕金森病非运动症状的关系综述10年的PD患者，出现低磷血症、低钙血症及维生素D下降，予补充4000IU的维生素D3及1000mg的钙治疗后，患者的PD运动症状减轻，且左旋多巴的剂量减为治疗前一半[33]。维生素D水平的下降，除了可能由于PD患者的活动能力下降，进而减少了户外活动及日照机会所致外，一个最新的研究显将维生素D用液相色谱－串联质谱法，进一步区分为维生素D2及维生素D3，结果发现维生素D2及D3与PD发病风险均呈负相关，提示PD患者维生素D水平的下降，可能还与PD非运动症状之一的胃肠功能障碍有关，从而影响了维生素D的吸收[34]。此外，关于维生素D水平与平衡、认知和情绪的关系，也有少数研究。Peterson等的试验研究表明，平衡控制能力和维生素D呈负相关[16]。一个伊朗的研究表示维生素D水平与PD整体的疾病严重程度无关，但发现维生素D降低与更严重的姿势不稳、冻结步态级姿势异常有关[35]。在一个主要评估帕金森病患者的神经心理功能的研究中发现，维生素D水平与词语流畅性、言语记忆功能呈正相关，而与抑郁之间是呈负相关[36]一个日本的维生素D干预研究，入组的114名年龄在45岁到85岁的PD患者，经双盲、随机分组，分别给予维生素D3每日1200IU及安慰剂三个月。评估其疾病严重程度、生活质量、认知（简易精神状态检查表）、实验室检查（血清钙、甲状旁腺素、尿素氮、肌酐以及25羟维生素D），和基因分型（VDR和维生素D结合蛋白）。结果显示相比于治疗组，对照组的H&Y分级明显增加（p=0.005）。该实验还评估了VDR的基因多态性，发现FoklTT基因型经治疗后维生素D上升最明显，其次为CT基因型，而CC基因型的患者增加最不明显[37]。四、维生素D与帕金森病的骨健康有关有大量的研究关于帕金森病与骨健康之间的联系。研究表明PD患者普遍存在维生素D水平下降，且维生素D与骨密度之间也存在关系[13-15,38-41]。PD患者有许多因素可影响骨密度下降，左旋多巴可通过影响同型半胱氨酸来降低骨密度；PD可导致营养不良，体重下降，肌肉强度降低，进而影响骨密度；或是由于PD活动能力性下降可使维生素D水平下降，从而加剧了骨丢失[42]。Abou-Roya等[43]的研究显示，有74%的PD患者每日晒太阳的时间少于15分钟，而正常对照组只有19%；且有59%PD患者钙和维生素D的每日摄入量小于200IU，19 综述维生素D与帕金森病非运动症状的关系而对照组只有4%。有趣的是，Lorefalt等[44]的研究发现骨密度降低的PD患者，其活动量较少、体重较低，然而肌张力却较低。Sato等[15,45]用双膦酸盐类药物进行了两个干预研究，这两个研究中的对照组均是接受1000IU的维生素D加上安慰剂。在这两项研究中经过2年随访，维生素D水平一个从11.3ng/ml上升至35.1纳ng/ml，另一个从12.5ng/ml升至37.5ng/ml。然而，两个实验的对照组在2年时虽然维生素D水平均上升，但是骨密度却都下降。此外，由于照射阳光可增加血清维生素D，Sato等[14]2011的研究中，他们测试增加阳光照射对骨密度的影响。在为期两年的随机对照试验中，阳光照射组被要求每天必须在室外照射阳光15分钟，结果示阳光照射组的维生素D水平增加至10.8-20.8ng/ml，骨密度增加了3.8%，且髋部骨折的风险也较对照组降低。然而在其他补充口服VD的研究中，虽然维生素D水平大大增加，但仍存在骨密度下降。这些结果表明血清维生素D与骨密度之间的关系及机制，仍需进一步探究。Sato等[41]还研究了帕金森病患者维生素D水平与弯腰姿势和脊椎骨折的关系。入组了超过120名50岁以上的女性，且入组时无弯腰姿势的帕金森病患者，在5年的随访后，其中34名患者出现了弯腰姿势，该组患者较无前倾的患者，其维生素D摄入量较低、骨密度较低且下降迅速，以及锥体压缩性骨折的发生率较高。五、VDR基因多态性与PD发病风险VDR属于类固醇激素／甲状腺受体超家族成员，由427个氨基酸组成，定位在染色体12q-14上，由2个启动子、8个编码外显子和6个非编码外显子组成[46]。VDR广泛分布于人体中，主要在肠、肾、甲状腺、骨等与维持钙平衡有关的组织中，也在肌肉、脊髓、大脑中表达，维生素D通过与VDR结合发挥作用[47]。有动物研究显示，敲除大鼠的VDR后，其肌肉和运动功能出现障碍，并产生脱发、身材矮小、体重减轻、姿势和步态异常及平衡障碍等症状[48]。最近有研究证实在人类及大鼠黑质中，酪氨酸羟化酶阳性细胞的细胞核上均表达VDR，提示早期的维生素D水平可继而影响多巴胺能神经元细胞的发展[49]。目前VDR被认为是PD的候选基因之一[50,51]。VDR的基因多态性可以提高或降低转录效率、改变转录后或翻译后的活性，或改变基因产物的三级结构[46]。大量的研究试图找出VDR的表型与帕金森病发病风险或是疾病进展之间的关系。目前至少有25个VDR多态性位点被发现，其中研究较多的为BsmI、ApaI、TaqI、20 维生素D与帕金森病非运动症状的关系综述FokI、Tru9I。在中国汉族人群中，FokI基因的C等位基因与无PD者相比，PD患者及晚发型PD患者的频率较高，而BsmI基因则无相关关系[52]，另一项在匈牙利人群中的研究结果也表明，FokI基因的C等位基因与PD有关，而与BsmI、TaqI、Apal基因无关[53]。Petersen等[54]在丹麦的研究中也得到了与前者相同的结果，不过还发现了Apal的AC基因型与25(OH)D水平显著相关(P=0.01)。Kim等[55]在韩国的研究中纳入85例PD患者和231例健康成年人，检验BsmI基因其限制酶切位点的基因存在或缺失，发现PD患者中BB基因型和B等位基因的频率增加，且更常出现于有姿势步态异常的PD患者中。Suzuki等[31]在日本人群中纳入137例PD患者，探究PD严重程度、维生素D水平、5个VDR基因多态性位点及2个维生素D结合蛋白多态性之间的关系，结果示GC1的TT基因型、GC2的AA基因型与较低的维生素D水平有关，而FokI的CC基因型与较轻的PD严重程度有关。六、结语尽管越来越多的研究证据支持维生素D与PD之间的关系，然而目前流行病学调查及实验室的研究结果，尚无有力的证据能推论二者之间的因果关系。维生素D与PD症状的严重程度之间的关系在研究结果虽然一致，但是这些研究大多数是横断面，且多采用UPDRS作为评估标准，在疾病早期运动症状不明显时，或是治疗后症状明显改善时，难以准确评价PD疾病进展的状况。少数研究表示补充维生素D可改善PD的运动症状，也对维生素D治疗提供线索，需要更多的随机安慰对照干预研究来证实维生素D对PD的影响。关于目前研究最多骨健康方面，研究表明PD患者仅仅补充维生素D以防止骨丢失是不够的，不过有趣的是，每日花个15分钟的时间沐浴在阳光下，可有效增加骨密度，但也有可能是由于增加了体力活动所致。至于维生素D的神经保护作用虽然尚未明确，是值得探究却也是最复杂的部分，动物实验上虽然有进展，但要实际应用到人类身上仍需更多的研究。或许需要藉由新的、更适合的PD生物学标志物来评价维生素D对疾病进展的影响以及可能潜在的神经保护作用。21 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综述维生素D与帕金森病非运动症状的关系[53]TörökR,TörökN,SzalardyL,etal.AssociationofvitaminDreceptorgenepolymorphismsandParkinson'sdiseaseinHungarians.NeurosciLett,2013,551:70-4.[54]PetersenMS,BechS,ChristiansenDH,etal.TheroleofvitaminDlevelsandvitaminDreceptorpolymorphismonParkinson'sdiseaseintheFaroeIslands.NeurosciLett,2014,561:74-9.[55]KimJS,KimYI,SongC,etal.AssociationofvitaminDreceptorgenepolymorphismandParkinson'sdiseaseinKoreans.JKoreanMedSci,2005,20(3):495-8.26 维生素D与帕金森病非运动症状的关系中英文对照缩略词表中英文对照缩略词表（按文章中出现顺序排列）英文缩写英文全称中文全称PDParkinson’sdisease帕金森病NMSQNon-motorsymptomquestions非运动症状量表MMSEMini-MentalStateExamination简易智能精神状态检查量表MOCAMontrealCognitiveAssessment蒙特利尔认知量表ESSEpworthSleepinessScale爱泼沃斯嗜睡量表FSSfatigueseverityscale疲劳严重度量表thescaleforoutcomesinParkinson’sSCOPA-AUT自主神经功能量表Diseaseforautonomicsymptomsthe39-itemParkinson’sDiseasePDQ-3939项帕金森病调查表QuestionnaireHAMDHamiltonDepressionScale汉密尔顿抑郁量表HAMAHamiltonAnxietyScale汉密尔顿焦虑量表PSQIPittsburghsleepqualityindex匹兹堡睡眠质量指数UPDRSUnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale帕金森统一评定量表H&YHoehn-YahrstageHoehn-Yahr分期LEDLevodopaequivalentdailydose左旋多巴等效日剂量VDRvitaminDreceptor维生素D受体BMIbodymassindex体重指数probableRapideyemovementsleeppRBD可能的快动眼睡眠期行为障碍behaviordisorder27 攻读硕士学位期间公开发表的论文及成果维生素D与帕金森病非运动症状的关系攻读硕士学位期间公开发表的论文及成果（1）ChenY,MaoCJ,LiSJ,WangF,ChenJ,ZhangHJetal.Quantitativeandfiber-selectiveevaluationofpainandsensorydysfunctioninpatientswithParkinson'sdisease.ParkinsonismRelatDisord(2015)21:361-365.（2）ZhangJR,ChenJ,YangZJ,ZhangHJetal.RapidEyeMovementSleepBehaviorDisorderSymptomsCorrelatewithDomainsofCognitiveImpairmentinParkinson’sdisease.ChinMedJ(Engl).2016Feb;129(4):379-385.（3）李巳艽，毛成洁，陈怡，张惠钧等.伴发疼痛的帕金森病患者正中神经感觉阈值及疼痛耐受阈值的变化.中华内科杂志.2015年5月第48卷第5期（4）戴艳，毛成洁，丁猛猛，马丽婧，傅蕴婷，张惠钧等.便秘与帕金森病中轴症状及相关运动症状的关系.中华医学杂志2016年第96卷5期（5）邹亚，汪丰，高帅锋，乔子晏，毛成洁，张惠钧.基于可穿戴系统的PD病人运动功能评价系统.中国医疗设备2015年第30卷01期28 维生素D与帕金森病非运动症状的关系致谢致谢时光匆匆，三年的研究生生涯已接近尾声，转眼望去三年来走过来的路，感慨万千，谨借论文完成之际，向给予我悉心指导与关心照顾的苏州大学附属第二医院所有老师与同学致以最崇高的敬意和最由衷的感激。饮其流时思其源，成吾学时念吾师。首先要感谢我的导师刘春风教授。三年的生涯，不论在学习、生活还是工作上，刘老师的支持与鼓励始终伴随始末。在临床实践工作中，他认真的工作态度、清晰的临床思路、独到的临床见解、以身作则的风格和高尚的医德深深的熏陶着我；在科研过程中，他治学严谨、学识渊博，科研洞悉能力独到，为我们营造了良好的学习氛围，使我不仅领会了基本的思考方式，还掌握了通用的研究方法。尤其是定期的读书报告，让我在浓厚的学习氛围中不断丰富自己的知识。桃李不言，下自成蹊；师恩深厚，不敢言报，唯有今后以百倍热情工作、学习，力争有所建树，以报师恩于万一。衷心感谢徐兴顺副主任、周旭平副主任医师、李洁副主任医师、毛成洁副主任医师、刘慧慧主治医师在临床学习和生活中给我的帮助，感谢你们一年来在我临床实习中给予的教导，无论是询问病史、体格检查、还是病例书写等，你们都倾注了大量的心血！你们教我的不仅是临床技能，更包含一种临床思维模式。你们诲人不倦的精神值得我学习！尤其是毛成洁老师在我课题设计、资料收集、论文撰写及修改等方面给予无私的指导和支持，在此表示由衷的感谢。此外感谢附二院神经内科赵合庆主任、罗蔚锋主任、曹勇军副主任、章春园副主任、黄隽英护士长、施蓉芳护士长及各位医师和护士的帮助！感谢附二院科教处李朝晖老师在工作上给予我的指导，在生活、学习中的关心与照顾。衷心感谢师姐陈静、陈怡手把手的教我们，同窗张金茹、何培成、杨紫姣、戴艳等在临床实习及生活当中给予的热心帮助！我也感谢养育我的父母及妹妹，是他们无私的付出、默默的支持陪伴着我的成长，二十多年来父母倾注在我身上的心血，是我一辈子也还不清的深情。29 致谢维生素D与帕金森病非运动症状的关系最后，向参加论文评审和学位授予的各位专家、教授表示衷心的感谢，感谢他们审视我的学习成果。将此文献给所有认识我和帮助过我的人，祝你们吉祥安康！张惠钧2016年5月30 顏大学（专业学位）Ｈ＾ｌ苏州大学研究生院统一印制Ｉ■
