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分类号：学校代号：10471密级：学号：泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究作者姓名：李卓导师姓名：徐立然教授学科专业：中西医结合临床学位类型：医学科学学位所属院部：第一临床医学院2016年4月30日 河南中医学院同等学力人员申请硕士学位论文泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究申请人姓名：李卓导师：徐立然教授指导组成员：郭会军教授李强副主任药师刘真检验技师学科、专业：中西医结合临床所属院、部：河南中医药大学第一临床医学院中国﹒郑州２０１6年４月３０日 硕±学位论文原创性声明＇；本人所巧交的硕＋学位论文，是在导师徐立然教授的指导＞，独立进巧科学研究Ｋ作所。取得的成巧除文中己特別加Ｗ注明引用的内巧外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰巧过的研究成果。对本文的研究做化重要贡献的个人和集体，均己在文中Ｗ明确方式惊＇巧巧致谢。本人完全意识到本卢明的法律结果由本人承担。特此卢明。论文作者（签《）；身主．＿７＾八年ｙ月＾口曰硕±学位论文使用授权声明本人己完全了解河南中隆学院有关保留，同意学校保留、使Ｗ硕＋学位论文的相关规定或向国家々关部Ｎ、机构送交本学位论文的复印仲和化子版，允许论文被巧阅或借阅。本人授权河南中睦学餘可将本论文的全部说部分内巧编入巧关数据库进巧检索，可Ｗ采用影、（注印汇编本论文：保密论文在解密巧适用本授权芦明）。、缩印或其他复制手段保存特此芦明。论文作者（签名）；；Ａｎ导师（签名）？Ｙ月與Ｗｉ年曰年Ｖ片曰 目录摘要.....................................................................................................................................................1Abstract...............................................................................................................................................2前言.....................................................................................................................................................4研究对象.............................................................................................................................................51诊断标准..................................................................................................................................52病例选择标准..........................................................................................................................63脱落标准..................................................................................................................................64试验中止标准..........................................................................................................................75病例的脱落与处理..................................................................................................................76病例的剔除..............................................................................................................................7研究方案设计.....................................................................................................................................81病例入选与分组.....................................................................................................................82治疗药物与服用方法.............................................................................................................83检测观察指标.........................................................................................................................84疗程及随访.............................................................................................................................95疗效判定标准.........................................................................................................................96安全性评价标准...................................................................................................................107不良反应...............................................................................................................................108严重不良事件.......................................................................................................................119临床试验质量控制................................................................................................................1110统计分析与数据管理.........................................................................................................11结果...................................................................................................................................................131受试者基本情况分析..........................................................................................................132艾滋病腹泻情况统计分析...................................................................................................143主要疗效指标比较结果.......................................................................................................15讨论...................................................................................................................................................191艾滋病腹泻的中医辨证治疗...............................................................................................192泻痢康胶囊治疗艾滋病腹泻临床疗效...............................................................................233泻痢康胶囊对细胞因子IL-17、IL-6等的影响作用...........................................................264存在问题及展望....................................................................................................................31结论...................................................................................................................................................32致谢...................................................................................................................................................33参考文献...........................................................................................................................................34附录1腹泻症状积分量表...............................................................................................................37附录2文献综述...............................................................................................................................38 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究摘要目的：以脾肾阳虚证艾滋病相关腹泻患者为研究对象，通过随机、对照的研究方法进行泻痢康胶囊干预治疗研究，评价泻痢康胶囊对脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者临床疗效及其对炎症细胞因子IL-17、IL-6等的影响。方法：纳入脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者60例，随机分为泻痢康胶囊治疗组及思密达颗粒对照组，治疗4周，每周进行一次随访，记录病人主症、次症、舌脉的信息，观察治疗前后腹泻相关临床症状积分变化，同时留取治疗前后外周血，进行IL-17、IL-6等细胞因子检测，评价泻痢康胶囊对外周血IL-17相关细胞因子的影响。结果：研究共纳入脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者60例，治疗过程中脱落6例，其中治疗组2例，对照组4例，完成试验54人。治疗组临床有效率为66.7%，对照组43.3%，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。腹泻次数症状积分均呈下降趋势，治疗组组内比较t=2.321，P=0.024；组间比较F=3.372，P=0.041<0.05。治疗组外周血IL-17由治疗前的（1361.43±1676.57）pg/ml上升为（1662.09±1964.34）pg/ml，治疗前后比较差异有统计学意义，对照组由治疗前的（1097.50±1087.49）pg/ml下降为（794.19±727.54）pg/ml，组间采用协方差分析，两组比较差异有统计学意义。治疗组患者IL-6及IL-23分别由治疗前的（13.38±37.41）pg/ml、（11.58±11.24）pg/ml上升为（99.09±113.13）pg/ml、（66.10±41.12）pg/ml，组间比较差异显著。治疗组IL-21采用配对样本Wilcoxon检验，治疗前后p=0.018，差异有统计学意义。结论：（1）脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者感邪日久，疾病过程中兼有寒湿、痰饮、瘀血等病因，也存在化热的病机转变。（2）脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者CD4+T淋巴细胞均值较高但其腹泻的发生率并未明显降低。（3）泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻疗效优于思密达颗粒。可明显减少腹泻患者大便次数。（4）泻痢康胶囊可提升脾肾阳虚证艾滋病患者外周血IL-17、IL-6、IL-23水平。诱导初始T细胞向Th17细胞分化，促进Th17细胞的发育及增殖，减轻肠道免疫炎症反应。脾肾阳虚证艾滋病患者IL-21检出率低，泻痢康胶囊可提升患者外周血IL-21水平。[关键词]艾滋病相关腹泻；脾肾阳虚证；泻痢康胶囊；IL-17；IL-6；IL-23；IL-211 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究ThetreatmentofXieliKangonAIDSrelateddiarrheapatientssufferingspleenkidneyyangdeficiencysyndromeanditseffectsonIL-17cytokineLiZhuo（ChineseandWesternIntegrativeMedicine）DirectedbyXuLiranAbstractObjective:ThisstudybasedAIDSrelateddiarrheapatientssufferingspleenkidneyyangdeficiencysyndromeasitsresearchobjects.EvaluatedtheclinicalefficacyofXieliKangcapsuleonAIDSdiarrheapatientsaswellasitseffectsoninflammatorycytokinesIL-17,IL-6,andconductedresearchoninterventiontherapyofXieliKangbymeansofrandomizedcontrolledmethods.Methods:60casesofAIDSdiarrheapatientssufferingspleenkidneyyangdeficiencywereincludedinthisstudy,andtheyarerandomlydividedintotwogroups:treatmentgroupforXieliKangcapsuleandcontrolgroupforsmectiteparticles.Treatmentlastedfor4weeks,andfollow-upwasconductedweeklytorecordtheinformationofthepatient'smainsymptoms,secondarysymptomsandtonguepulse,andobservedtheclinicalsymptomscorechangesofdiarrheabeforeandaftertreatment.Meanwhile,peripheralbloodbeforeandaftertreatmentwaskepttotestIL-17,IL-6andothercytokines,andthenevaluatetheeffectsofXieliKangcapsuleonperipheralbloodIL-17relatedcytokines.Results:Thestudyincluded60casesofAIDSdiarrheapatientssufferingspleenkidneyyangdeficiency,6caseswerelostduringthetreatment,amongallcasestherewere2casesinthetreatmentgroup,and4casesinthecontrolgroup,totally54peoplecompletedthetest.Theclinicaleffectiveratewas66.7%forthetreatmentgroupand43.3%forthecontrolgrouprespectively,andthedifferencebetweenthetwogroupswasstatisticallysignificant(P<0.05).Thescoreofthefrequencyofdiarrheasymptomscoresweredecreased,andthetreatmentgroupwascomparedwitht=2.321,P=0.024;comparisionbetweengroupsreachedF=3.372，P=0.041<0.05.IL-17cytokinesinperipheralbloodofthetreatmentgroupwasincreasedfrom（1361.43±1676.57）pg/mlbeforetreatmentto（1662.09±1964.34）pg/ml.Thedifferencebefore2 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究andaftertreatmentwasstatisticallysignificant,andcontrolgroupwentdownfrom（1097.50±1087.49）pg/mlbeforetreatmentto（794.19±727.54）pg/ml.Covarianceanalysiswasusedbetweenthegroups,andthedifferencewasstatisticallysignificantbetweenthetwogroups.Forthosepatientsintreatmentgroup,IL-23increasedfrom（13.38±37.41）pg/mlto（99.09±113.13）pg/mlandIL-6increasedfrom（11.58±11.24）pg/mlto（66.10±41.12）pg/ml,thedifferencebetweengroupswassignificant.IL-21oftreatmentgroupwastestedbymeansofpairedsamplesWilcoxontest,p=0.018beforeandaftertreatment,andthedifferencewasstatisticallysignificant.Conclusion:1.AIDSdiarrheapatientssufferingspleenkidneyyangdeficiencywereinfectedwithevilinthecourseoftime,accompaniedbycoldanddampness,phlegm,bloodstasisandothercausesinthedisease,andalsopathogenesischangeofweakenedheatexisted.2.AIDSdiarrheapatientssufferingspleenkidneyyangdeficiencywerehavinghighmeanlymphocyteCD4+Tbuttheincidenceofdiarrheawasnotsignificantlyreduced.3.ThecurativeeffectofXieliKangcapsuleintreatmentofAIDSdiarrheaconcerningspleenkidneyyangdeficiencywasbetterthanthatofSmectaparticlesinthereductionofstoolfrequencyofdiarrheapatients.4.XieliKangcapsulecanimproveIL-17,IL-6,IL-23levelinAIDSpatients'perpheralblood.InduceinitialTcelldifferentiateintoTh17cellstopromotethedevelopmentandproliferationofTh17cellsandtomitigatethereactionofintestinalimmunesystemtoinflammation.AIDSpatientswithspleenkidneyyangdeficiencysufferedlowdetectionrateofIL-21,andXieliKangcapsulecanimprovetheIL-21levelinperipheralblood.Keywords:AIDSrelateddiarrhea,spleenkidneyyangdeficiencysyndrome,XieliKangcapsule,IL-17；IL-6；IL-23；IL-213 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究前言人体感染免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiencyVirus,HIV）后免疫系统被进行性破坏，导致获得性免疫缺陷综合征（即艾滋病）的发生，全球艾滋病病毒感染者和病人（HIV/AIDS）约有3500万[1]。艾滋病腹泻（HIVAIDSassociateddiarrhea）是艾滋病疾病过程中极易出现的临床症状。抗病毒药物使用前某些发展中国家腹泻症状出现率可以高达90%[2]。艾滋病腹泻严重影响患者生活质量，也是导致患者死亡的重要原因，积极防治艾滋病腹泻对降低艾滋病死亡率、提高患者生活质量具有重大意义。中医药在我国艾滋病救治领域发挥着重要作用，中医认为艾滋病腹泻既有普通泄泻病的特点，又有其自身独特之处，其基本病机以虚证为主，尤其脾虚、肾虚多见，兼夹湿盛、气滞等，常迁延难愈，日久累及肾脏，出现脾肾阳虚证。由于抗逆转录病毒治疗（HighlyactiveAntiretroviralTherapy,HAART）的广泛使用，临床上由机会性感染造成的急性腹泻逐渐减少，而长期的慢性腹泻病人较为多见，这些患者多表现为“鸡鸣泄”、“五更泄”即晨起腹痛腹泻，畏寒怕冷。痢康胶囊“收涩通肠合用，补益攻邪同施”，研究显示[3]泻痢康胶囊可以改善腹泻症状，减少大便频次，提高临床有效率，对脾肾亏虚的艾滋病腹泻患者疗效确切，但泻痢康胶囊作用机制尚不明确。HIV造成肠道黏膜Th17细胞严重损耗[4]，肠道处于持续的炎症反应状态，目前对肠道免疫炎症损伤的研究主要集中于肠道免疫激活状态的分子物质基础、肠道黏膜通透性改变及肠道菌群异位等方面，Th17细胞来源于幼稚CD4+T淋巴细胞，其功能有别于Th1和Th2细胞，Th17细胞及其分泌的相关细胞因子既具有抗感染作用并维持黏膜完整性，同时又可造成组织炎症产生免疫损伤。IL-17作为Th17细胞分泌的主要细胞因子，在调节肠黏膜免疫，抵御外来微生物侵袭方面发挥着重要作用，同时其可诱导claudin蛋白的表达[5]，对维持黏膜完整性至关重要。本课题在前期临床研究基础上，基于已知“HIV造成的肠黏膜T淋巴细胞耗竭，黏膜存在持续炎症反应状态及肠道Th17相关炎症细胞因子异常表达”的认识，对艾滋病腹泻脾肾阳虚证患者采用随机、阳性药物对照的方法进行中药泻痢康胶囊干预研究，制定症状积分量表，评价泻痢康胶囊对脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者临床疗效，同时检测外周血IL-17及IL-6等细胞因子，评价泻痢康胶囊对脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者炎症状态的影响作用，为该药的临床应用奠定基础。4 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究研究对象1诊断标准1.1西医诊断标准①艾滋病诊断标准：艾滋病腹泻是艾滋病疾病过程中（包括HIV急性感染期、无症状期及艾滋病期）出现的以腹泻为主要症状的一组疾病的统称，因此，其诊断标准采用2011年中华人民共和国卫生部颁布的《艾滋病诊疗指南》。诊断原则：HIV/AIDS的诊断需结合流行病学史（包括不安全性生活史、静脉注射毒品史、输入未经抗HIV检测的血液或血液制品、抗HIV阳性者所生子女或职业暴露史等），临床表现和实验室检查等进行综合分析，慎重作出诊断。诊断HIV/AIDS必须是抗HIV阳性（经确证试验证实），而HIVRNA和P24抗原的检测有助于HIV/AIDS的诊断，尤其是能缩短抗体“窗口期”和帮助早期诊断新生儿的HIV感染。急性期：患者近期内有流行病学史和临床表现，结合实验室HIV抗体由阴性转为阳性即可诊断，或仅实验室检查HIV抗体由阴性转为阳性即可诊断。无症状期：有流行病学史，结合抗HIV阳性即可诊断，或仅实验室检查抗HIV阳性即可诊断。艾滋病期：有流行病学史、实验室检查HIV抗体确认试验阳性，加下述各项中的任何一项，即可诊为艾滋病。或者HIV抗体阳性，而CD4+T淋巴细胞数<200/mm3，也可诊断为艾滋病。(1)原因不明的持续不规则发热38℃以上，＞1个月；(2)慢性腹泻次数多于3次/日，＞1个月；(3)6个月之内体重下降10％以上；(4)反复发作的口腔白念珠菌感染；(5)反复发作的单纯疱疹病毒感染或带状疱疹病毒感染；(6)肺孢子虫肺炎(PCP)；(7)反复发生的细菌性肺炎；(8)活动性结核或非结核分支杆菌病；(9)深部真菌感染；(10)中枢神经系统占位性病变；(11)中青年人出现痴呆；(12)活动性巨细胞病毒感染；(13)弓形虫脑病；(14)青霉菌感染；5 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究(15)反复发生的败血症；(16)皮肤粘膜或内脏的卡波氏肉瘤、淋巴瘤。②腹泻的诊断标准：根据《内科学（第6版）》（人民卫生出版社2006年）。排便次数增多（>3次/日），粪便量增加（>200mg/日），粪质稀薄（含水量>85%）。腹泻持续时间超过4周。可伴有程度不同的腹痛、纳呆、消瘦、乏力，恶心呕吐及吞咽困难。1.2中医证候诊断标准中医脾肾阳虚证证候诊断标准：参考《中药新药临床研究指导原则》、《11省中医药治疗艾滋病项目临床技术方案》制定。主症：大便稀溏，甚者泻下如水，或晨起腹泻，或顽固不化。次症：脐腹冷痛，倦怠乏力，神疲懒言，形寒肢冷，腰膝酸软，舌质淡胖，苔薄白，脉细沉。凡具备主症2项加任意次症2项，脉象基本符合，可诊断。腹泻症状积分标准参见附录1腹泻症状积分量表。2病例选择标准2.1纳入标准：①年龄在18～65岁者；②符合西医艾滋病及腹泻诊断标准；③符合中医证候诊断标准；④患者或其家属签署知情同意书。2.2排除标准：①妊娠或哺乳期妇女；②合并重要脏器：心、肝、肾严重疾病者；③血性便或脓血便者；④肿瘤患者、甲状腺机能亢进症；⑤有药物过敏史或多种食物过敏史者；⑥精神异常者；⑦已接受其他有关治疗，对本研究观测指标有影响者；⑧不符合纳入标准，未按规定用药，或资料不全等影响疗效和安全性判断者。3脱落标准3.1研究者决定的病例退出①依据受试者病情，出于保护受试者目的，需要受试者退出试验；②临床试验过程中，受试者出现某些病理或生理变化，不宜继续进行试验者；6 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究③受试者使用其它治疗药物，可能影响有效性及安全性判定者；④受试者出现不良事件或严重不良事件，不宜继续进行试验者；⑤受试者依从性差，未能按时复诊，或受试者失访。3.2受试者自行退出试验研究过程中，受试者有权随时推出试验。对于不愿意接受治疗、检测而失访的受试者按脱落出处理。对退出试验病例，应尽可能记录其退出原因，保留病例记录表。退出病例应纳入全数据分析集在治疗结束时予以分析。4试验中止标准①试验过程中存在严重安全问题，可中止试验；②申办者要求中止；③试验过程中临床试验方案出现重大失误，难以评价药物效应；5病例的脱落与处理5.1脱落的标准对于入组患者若在研究过程中未按照规定完成观察者，均作脱落病例处理。5.2脱落病例的处理①受试者脱落后应尝试与受试者联系，询问脱落原因，记录相关研究内容；②对因不良反应、严重不良反应等而脱落的受试者应予以相应的治疗；③对脱落病例的相关试验资料应妥善保存。6病例的剔除①病例选择违反了入组标准；②纳入后未按规定治疗或资料不全等影响疗效评价或安全性判断者；③受试者在研究过程中服用其它治疗药物或使用其它影响疗效判断的治疗方法。7 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究研究方案设计1病例入选与分组本研究采用随机、阳性药物对照的试验方法，脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者来自河南中医学院第一附属医院艾滋病临床研究中心门诊及病房（感染性疾病二病区）、河南省中医中药治疗艾滋病项目县，课题设计研究艾滋病腹泻患者60例，使用随机数字表将患者随机分为2组，泻痢康胶囊治疗组30例（以下简称治疗组），思密达对照组30例（以下简称对照组），进行相关研究。2治疗药物与服用方法治疗组药物：泻痢康胶囊，生产厂家：河南奥林特药厂，批号：20110913，剂型：胶囊，规格：0.5克/粒。服用方法：1.5g/次，3次/日，口服。对照组药物：思密达（八面蒙脱石颗粒）生产厂家：法国博福-益普生(天津)制药有限公司，批号：200405，规格：3克/袋。服用方法：50ml/次，3次/日，冲服。若患者存在明确的肠道机会性感染，则参照河南省《艾滋病常见机会性感染诊疗规范（试行）》进行必要的抗机会性感染基础治疗，若患者存在严重脱水、电解质紊乱等则给与相应的对症处理。3检测观察指标3.1安全性指标检测：①一般体检（体温、脉搏、呼吸、血压、身高、体重）；②血、尿、粪三大常规；③肝功能、肾功能、血脂、心电图。3.2疗效性观测：3.2.1临床症状积分量表参照《中药新药治疗泄泻的临床指导原则》(2002年版)制定，采用计分法。临床症状积分量表见附件。3.2.2IL-17等细胞因子检测（采用悬液芯片技术）对纳入研究的艾滋病腹泻患者采集肘静脉血4ml，收集血清，-70℃保存待测，操作按照试剂盒说明书进行。主要试剂：Bio-PlexProTMHumanTh17cytokinepanel；CAT：171AA001M；KitLot：500038532；standardLot：5038043；ControlLot：5038044/5038045主要仪器：悬液芯片（BIO-RADBIO-plex200）8 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究实验步骤：①稀释标准品S1：standard粉末+781ulstandarddiluteHB；S2：标准品S150ul+150ulstandarddilute；S3：标准品S250ul+150ulstandarddilute；S4：标准品S350ul+150ulstandarddilute；S5：标准品S450ul+150ulstandarddilute；S6：标准品S550ul+150ulstandarddilute；S7：标准品S650ul+150ulstandarddilute；S8：标准品S750ul+150ulstandarddilute；②controls配制：低、高质控瓶中各加入250ul标准品稀释液，样品稀释：150ul血清+45ulsamplediluteHB，湿润板子：100ulassaybuffer两遍。③将20x微球（Beads）稀释成1x每孔加入50ul1xbeadassaybuffter稀释beads。用100ulwashbuffer洗板子两遍。④按照排版分别加入50ul标准品、样品、质控品、空白孔。封膜、避光震荡2小时。用100ulwashbuffer洗板子三遍。⑤每孔加入25ul1xdetectionantibody（用抗体稀释液将20x抗体稀释为1x）。封膜、避光震荡半小时。用100ulwashbuffer洗板子三遍。⑥每孔加入50ul1xSA-PE（用assaybuffer将100xSA-PE抗体稀释为1x）。封膜、避光震荡10min。用100ulwashbuffer洗板子三遍。⑦每孔加入125ulassaybuffer。封膜、避光震荡30秒（将beads悬挂）。⑧上机检测。4疗程及随访4.1疗程2周为一疗程，连续治疗2个疗程。4.2随访要求经治医师应每7日进行一次病人主症（就诊前1日大便次数和粪质性状）、次症、舌脉信息记录、有无不良反应。疗程结束时进行治疗小结和治疗总结的纪录。除有严重不良反应者外，观察日期一般不进行变动。对发生严重不良反应患者以及治疗结束时安全性检查明显异常患者，必须进行随访并对出现异常的检查项目复查。5疗效判定标准艾滋病腹泻临床疗效按照症状积分变化判定，症状积分标准参考《中药新药临床研究9 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究指导原则》。治愈：大便性状、次数正常，症状积分减少≥95％；显效：大便性状、次数基本正常，症状积分减少≥70％，＜95％；好转：大便性状、次数稍有改善，症状积分减少≥30％，＜70％；无效：大便性状、次数无改善，症状积分减少＜30％。证候积分减少百分率＝（治疗前主要症状积分－治疗后主要症状积分）/治疗前主要症状积分×100％有效率评价：有效率=(治愈+显效+好转)÷用药总例数×100%治愈率=(治愈)÷用药总例数×100%6安全性评价标准对不良事件与试验药物的相关性评价为肯定、很可能两级者，可诊断是不良反应。实验室检查项目可根据低于或超过正常值判为正常、异常无临床意义、异常，凡判为异常者需进行复查。异常无临床意义和异常的具体判定标准一般为：如有与异常指标相关的疾病（有症状和体征支持），只要超过正常值即可判为异常，如无与异常指标相关的疾病，一般以低于或超过正常值20%以内判为异常无临床意义，低于或超过正常值20%以上者判为异常，但白细胞和白细胞分类不宜采用此标准，应结合患者的具体情况及临床实际判断。尿常规、心电图应根据患者的具体情况综合判断。安全性评价标准：I级:安全，无任何不良反应。II级：比较安全，对可能出现的不良反应，无需处理，可继续给药。III级：存在安全问题，有中等程度的不良反应，经处理后可继续给药。IV级：因不良反应中止治疗观察。7不良反应7.1定义受试者在参与研究过程中（自签署知情同意书至最后一次随访结束）出现任何医疗事件，无论是否与参与临床试验有因果关系，均应视为发生不良事件。7.2不良事件记录受试者在试验期间所发生的不良事件均应如实记录于病例记录表（CaseReportForm,CRF），重点记录不良事件的时间（包括发生时间及持续时间）、严重程度、治疗措施、转归等。10 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究8严重不良事件8.1严重不良事件的定义发生不良事件后，若出现以下情况之一，即可判断为发生严重不良事件（SAE）：受试者死亡；受试者存在生命危险；受试者接受住院治疗或已住院病人住院时间延长；受试者发生严重伤残。8.2严重不良事件的记录与报告试验过程中若发生严重不良事件，研究者必须填写严重不良事件记录表，记录严重不良事件的时间（包括发生时间及持续时间）、严重程度、治疗措施、临床转归等，同时，立即报告主要研究单位伦理委员会。9临床试验质量控制研究开始前对所有参加研究人员统一严格培训，明确CRF表采集信息内容及方法，舌、脉等中医内容制定统一的判断标准并进行培训，实施过程中定期开会，解决研究过程中存在的问题，确保临床信息采集内容真实准确。整个临床试验过程均处于盲态，严格按照盲法要求进行管理。重视数据管理，对试验中所有观察检测结果均应核查原始数据，确保数据可靠。由于本试验部分安全性指标在上蔡县中医院检测，因此，安全性检查异常判断参考上蔡县中医院检验科相关指标正常范围。10统计分析与数据管理10.1数据统计及软件对所有符合试验方案且完成分析测定的观察对象及其观察值进行统计分析。建立Excel数据库，通过SPSS18.0统计软件，进行数据分析。10.2统计分析方法10.2.1检验水准：所有的统计检验均采用双侧检验，Ｐ值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。10.2.2基线资料分析：采用t检验、χ2检验、秩和检验比较基线资料。10.2.3统计描述：数值变量将采用均数±标准差进行统计描述；分类变量采用频数（率/构成比）进行统计描述。10.2.4有效性分析：11 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究干预前后不同时间点症状体征积分等采用重复测量数据的方差分析；同一时间点指标结果采用t检验或wilcoxon秩和检验（Mann-WhitneyU检验）。10.2.5安全性分析：同一时间点血尿粪常规、肝功能、心电图等的比较采用行列表χ2检验，并列表描述本次试验所发生的不良事件、实验室检验结果在试验前后正常/异常的变化情况。10.3数据管理数据管理包括病例报告表的审查、数据库的建立、录入人员进行数据录入前的培训等内容。10.3.1病例报告表管理：在临床试验前对参与临床研究的人员进行临床试验前的培训，包括临床试验方案、研究者手册、病例报告表(CRF)的填写注意事项、知情同意书的签署所有的数据均根据受试者提供的信息及时、准确地填写在CRF表上以保证数据的真实与规范。研究者应保存受试者所有的详细原始记录，并在病例报告表中记录有关试验进程、用药情况。实验室检查数据、安全性数据和疗效评定等方面的内容，记录的故据应保证完整、及时、清晰。病例报告表、原始记录等应清楚。详细并易被参加此临床试验的人员辨识。病历及病例报告表格作为原始记录、不得更改，做任何更正时不得将原始数据涂抹掉。并签署日期及修改人员的姓名缩写。在正常范围的实验室数据也应记录，对显著偏高或在临床可按受范围以外的数据须加以核实，由参加临床试验的医师做必要的说明。10.3.2数据的录入与修改：数据管理员负责CRF表数据录入及数据管理，录入工作采用双份录入，双份数据电脑相互核对，对核对的问题以一份为底稿进行校改，改定后锁定数据库，及时校对数据，确保数据准确。12 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究结果1受试者基本情况分析本试验共纳入60例受试者，其中治疗组最小年龄：36岁；最大年龄：61岁；对照组最小年龄：37岁；最大年龄：64岁。治疗组、对照组人口学信息基本一致，性别、年龄、身高、体重及相关实验室检查等组间分布差异无统计学意义（P＞0.05），组间均衡可比，结果见表1、表2。表1患者基本信息组别治疗组（n=30）对照组（n=30）统计量P值年龄50.47±8.0252.30±7.47-0.9160.363身高162.53±6.87162.33±7.810.1050.917体重60.88±12.0062.86±9.52-0.7090.481性别（男/女）13/1712/18-0.0690.793表2安全性检查主要指标比较组别治疗组（n=30）对照组（n=30）t值P值HGB135.82±18.49139.87±12.36-1.0370.304RBC4.68±0.734.90±0.56-1.250.217PLT180.85±71.34194.23±61.37-0.7550.454WBC6.02±2.086.42±1.93-0.7560.453ALT61.64±131.7176.57±115.90-0.4590.648AST32.64±24.4833.80±22.04-0.190.850BUN5.03±0.984.85±11.0.6540.516CR83.14±12.7491.09±17.79-0.8470.401表3患者舌脉比较治疗组对照组合计F值P值淡白舌7（23.3%）8（26.7%）15（25.0%）淡红舌18（60%）15（50%）33（55.0%）红舌1（3.3%）2（6.7%）3（5.0%）舌质4.3390.502瘀斑舌01（3.3%）1（1.7%）紫舌4（13.3%）2（6.7%）6（10.0%）其它02（6.7%）2（3.3%）薄苔18（60%）16（53.3%）34（56.7%）少苔1（3.3%）01（1.7%）苔质1.6760.642厚苔8（26.7%）9（30%）17（28.3%）腻苔3（10%）5（16.7%）8（13.3%）黄苔6（20%）9（30%）15（25.0%）苔色0.8000.371白苔24（80%）21（70%）45（75.0%）13 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究沉细14（46.7%）10（33.3%）24（40.0%）细弱9（30%）12（40%）21（35.0%）脉象滑脉2（6.7%）1（3.3%）3（5.0%）2.0950.718弦细2（6.7%）4（13.3%）6（10.0%）数脉3（10%）3（10%）6（10.0%）2艾滋病腹泻情况统计分析表4艾滋病腹泻病情分析治疗组对照组合计卡方值P值1年以上26（86.67%）22（73.33%）48（80.0%）腹泻2周-12个月4（13.33%）8（26.67%）12（20.0%）1.6670.197病程2周以内0（0%）0（0%）0（0%）合计30（100%）30（100%）60（100%）无明显诱因8（26.67%）10（33.33%）18（30.00%）腹泻不节饮食13（43.33%）14（46.67%）27（45.00%）0.8590.835发病饮酒3（10.00%）2（6.67%）5（8.33%）诱因抗病毒药物6（20.00%）4（13.33%）10（16.67%）合计30（100%）30（100%）60（100%）从艾滋病腹泻病程分析，腹泻病程在一年以上者48例，占总人数的80.0%，病程一年以内者12例，占总人数的20.0%。急性腹泻（病程在两周以内）0例。总体来看艾滋病腹泻发病诱因以不节饮食、无明显诱因为主，60例患者中有27例（45%）因不节饮食导致腹泻的发生，18例（30.00%）无明显诱因。其中治疗组患者因不节饮食、无明显诱因分别占（43.33%、26.67%）；对照组患者发病诱因为不节饮食、无明显诱因者分别为（46.67%、33.33%）。表5两组患者CD4及分层后比较单位：/ul组别均值±标准差小于5050-350大于350合计治疗组449.80±314.252（6.70%）12（40.0%）16（53.3%）30（100%）对照组394.27±274.791（3.30%）16（53.3%）13（43.3%）30（100%）合计3（5.00%）28（46.70%）29（48.3%）60（100%）注：组间比较采用独立样本t检验，t=0.729，P=0.469；分层后比较采用卡方检验，x2=1.215，P=0.545。外周血CD4+T淋巴细胞比较分析：治疗组患者外周血CD4+T淋巴细胞为449.80±314.25/ul，对照组为394.27±274.79/ul，组间比较未见明显差异。进一步分层分析治疗组CD4+T淋巴细胞小于50/ul者2例，占治疗组总数的6.70%；50/ul至350/ul之间者12例，占治疗组总数的40.0%；大于350/ul患者16例，占治疗组总数的53.3%。对照组CD4+T淋巴细胞小于50/ul者1例，占对照组总数的3.30%；50/ul至350/ul之间者16例，占对照组总数的53.3%；大于350/ul患者13例，占对照组总数的43.3%。14 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究3主要疗效指标比较结果3.1有效率课题入组患者共60例，治疗过程中脱落6例，其中治疗组2例，对照组4例，完成试验54人。按照疗效判定标准以治疗前后症状积分变化进行临床有效率判断。结果见表6。表6艾滋病腹泻患者治疗有效率比较组别例数治愈显效好转无效失访有效率治疗组3036118266.7%对照组3024713443.3%2注：x=60.000，P=0.0003.2治疗前后症状积分及体重变化治疗结束时体重比较使用协方差分析，将治疗前体重为协变量，结果组间比较差异无统计学意义，具体结果见表7。表7治疗结束时组间体重比较（单位：Kg）组别N均值F值P值治疗组2859.54±10.110.0810.777对照组2662.73±9.73参考既往研究，将腹泻次数、大便性状等症状分别赋予分值（按照病情轻重分别计0、2、4、6分，病情越重分值越高，具体见腹泻症状积分量表）。治疗前后症状积分变化结果见表8。表8腹泻症状积分比较组别治疗组对照组N2826时间腹泻次数大便性状腹泻次数大便性状0周3.79±1.574.50±1.032.62±0.944.15±0.541周2.71±1.353.21±1.252.23±0.653.23±1.142周2.29±1.182.64±1.342.15±0.543.23±1.273周1.79±0.992.01±1.541.92±1.052.77±1.704周1.57±1.372.00±1.881.92±1.542.38±2.04注：使用重复测量分析，将0周积分为协变量，腹泻次数组间比较F=3.372，P=0.041；治疗组组内前后比较t=2.321，P=0.024。大便性状组间比较F=2.324，P=0.134；治疗组组内治疗前后比较t=1.582，P=0.120。15 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究图1腹泻次数改变情况图2大便性状积分改变情况如表8所示，经治后腹泻患者大便次数均有减少，使用重复测量的方法以入组时腹泻次数积分为协变量，结果治疗组患者腹泻次数积分减少为1.57±1.37，对照组积分减少为1.92±1.54，组间比较F=3.372，P=0.041，差异有统计学意义。治疗组患者腹泻次数减少更为明显。经治疗艾滋病腹泻患者大便性状积分均有减轻，两组组间比较P=0.134，组间差异无统16 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究计学意义。但从大便性状改变情况图中可以看出治疗组大便性状积分减轻趋势更加明显。3.3治疗前后IL-17、IL-6等炎症细胞因子变化分析IL-17、IL-6等炎症细胞因子数据符合正态分布者比较组内采用配对T检验，组间采用协方差分析；不符合正态分布，组内采用配对样本Wilcoxon检验（秩和检验），组间采用Mann-WhitneyU检验分析治疗前后变化差异。表9治疗前后IL-17比较（单位：pg/ml）组别N治疗前治疗后t值P值治疗组281361.43±1676.571662.09±1964.34-2.0720.048IL-17对照组261097.50±1087.49794.19±727.542.4500.022治疗组2813.38±37.4199.09±113.13-4.2010.000IL-6对照组2612.42±13.609.68±9.201.1690.253治疗组2811.58±11.2466.10±41.12-7.1460.000IL-23对照组265.61±4.996.74±6.35-0.9520.350治疗组284.45±3.1211.75±28.08-1.3360.193TNF-α对照组265.52±3.974.21±2.611.7750.088注：采用协方差分析，IL-17组间比较F=10.350，P=0.002；IL-6组间比较F=17.004，P=0.000；IL-23组间比较F=41.786，P=0.000；TNF-α组间比较F=1.513，P=0.224。治疗组外周血IL-17经治疗呈上升趋势，由治疗前的（1361.43±1676.57）pg/ml上升为（1662.09±1964.34）pg/ml，治疗前后比较差异有统计学意义；而对照组经治疗IL-17呈下降趋势，由治疗前的（1097.50±1087.49）pg/ml下降为（794.19±727.54）pg/ml，前后比较差异有统计学意义。组间采用协方差分析，两组比较差异有统计学意义。治疗组艾滋病腹泻患者外周血IL-6上升明显，由治疗前的（13.38±37.41）pg/ml上升为（99.09±113.13）pg/ml，对照组由治疗前的（12.42±13.60）pg/ml下降为（9.68±9.20）pg/ml，治疗前后组间比较有统计学意义，差异显著。治疗组艾滋病腹泻患者外周血IL-23由治疗前的（11.58±11.24）pg/ml上升为（66.10±41.12）pg/ml，组内比较差异有统计学意义，对照组由治疗前的（5.61±4.99）pg/ml上升为（6.74±6.35）pg/ml，治疗前后组间比较有统计学意义，差异显著。治疗组外周血TNF-α经治疗呈上升趋势，由治疗前的（4.45±3.12）pg/ml上升为（11.75±28.08）pg/ml，治疗前后比较无差异显著；而对照组经治TNF-α略有下降，由治疗前的（5.52±3.97）pg/ml下降为（4.21±2.61）pg/ml，前后比较无显著性差异。组间采用协方差分析，两组比较差异无统计学意义。表10治疗后组间IL-21比较（单位：pg/ml）指标N秩均值秩和Z值P值2829.14816.00IL-21-1.1320.2582625.73669.0017 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究表11治疗前后组内IL-21比较（单位：pg/ml）百分位组别N治疗时间均值标准差Z值P值P25P50P7528疗前45.28239.580.000.000.00治疗组-2.3660.01828疗后125.65300.870.000.0018.7826疗前92.12412.6190.000.000.00对照组-0.3650.71526疗后22.10969.4030.000.000.00经治后治疗组有7例呈现升高，对照组2例下降，2例升高，余病人IL-21水平均低于检测下限。由于IL-21数据不符合正态分布，组内采用配对样本Wilcoxon检验（秩和检验），结果治疗组治疗前后p=0.018，差异有统计学意义，对照组治疗前后差异无统计学意义。组间采用Mann-WhitneyU检验，结果p=0.258，组间差异无统计学意义。18 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究讨论1艾滋病腹泻的中医辨证治疗艾滋病腹泻是艾滋病疾病过程中最常见的病症之一，严重的腹泻极易导致患者脱水、体重减轻、营养不良，是导致患者死亡的主要原因。中医药治疗艾滋病始于上世纪九十年代，经过数十年的治疗对艾滋病的病因病机、证候演变及用药规律积累了一定的认识，艾滋病腹泻是艾滋病疾病过程中出现的以腹泻为主要特征的病症总称，其病因病机既具有艾滋病的某些特点，又兼有中医“泄泻”病的临床特点。1.1病因病机研究艾滋病腹泻是艾滋病疾病过程中出现的以腹泻为主要临床症状的病症，因此其病因病机与艾滋病密切相关。中医认为艾滋病属“伏气温病”、“虚劳”等。杨凤珍等[6-8]认为艾滋病为一种由温疫(伏气温疫)致全身慢性进行性虚损性病变。“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚”，中医认为人体内环境达到“阴平阳秘”的稳定状态，邪不可侵，若这种平衡被打破则必会发生各种疾病。艾滋病的发生亦不外乎“正虚”，“邪盛”两个方面。各种原因引起的恣情纵欲，耗伤肾精或先天不足，禀赋虚弱，均使正气亏虚，或疫毒邪盛，客于肌肤，不能及时排除体外，邪蕴日久，脏腑功能紊乱，气血阴阳失调，发为本病，其病机为疫毒之邪肆虐、内侵气血、伤阴耗精，机体脏腑功能受损，产生痰、瘀、湿、毒等病理产物，日久则形成虚实夹杂、本虚标实之证。而赵淑珍[9]认为本病非单独“伏气温病”，而是一种正邪相恋、虚实错杂的复杂病变。当HIV感染发展至终末期艾滋病期，由于肾元虚衰，各种病邪纷至沓来，而呈现正虚邪恋、痰淤结聚、阴阳虚实寒热错杂病证。黄世敬、危剑安等人[10-12]指出艾滋病迁延不愈，邪毒亢盛，精气亏虚，一方面邪毒壅遏血脉，血行不畅而内阻，另一方面气虚无力推动血运，此外，疫毒之邪客居三焦上下，影响气机运化，导致痰饮、瘀血等形成更加阻碍气血运行，所以气虚血瘀是其主要病机。王健等[13]则认为要对元气虚衰有充分的认识，精气亏虚、元气不足是艾滋病发病的内因。目前多数学者[14-17]已形成较为统一的认识，即艾滋病多见脾虚证、气虚证，患者感染艾滋病病毒，通常情况下经过6～8年由无症状期发展至艾滋病期，在漫长的发病过程中艾滋病病毒客于胃肠（肠道淋巴结为艾滋病病毒在体内长期藏匿之处），阻碍中焦气机，运化失司；感染艾滋病后精神压力极大，长期忧思焦虑，气机升降失常；机体驱邪外出，正邪相争，损耗脾气；加之艾滋病期服用抗病毒药物更加损伤脾胃，气的生成不足、长期消耗，加之气机不畅造成了脾虚证存在于大多数的艾滋病患者，对艾滋病中医证候研究提示气虚证、脾虚证出现频率最高，气虚证、脾虚证是艾滋病的基本病机。也有观点提出[18]艾滋病发病过程中应重视“湿”与“热”的作用，认为HIV致病后的病情演变符合“湿邪”、“热邪”为病的特点，邪客三焦，阻碍气机，影响气化，导致正气虚弱及痰饮、淤血等病理产物形成，从而变证蜂起。19 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究并提出艾滋病属精气耗伤、肾不藏精、邪毒乘虚而入，伏于募原，发为温邪热毒之病机。同时艾滋病腹泻又可归为中医“泄泻”范畴，泄泻病主要病机是“脾虚湿盛”，“泄泻之本，无不由于脾胃”，脾主升清，脾气虚弱，无力升清，清气在下，则生泄泻。在临床实践基础上，不同医家对艾滋病腹泻中医病因病机进行了总结，主要观点如下：1.1.1重视中焦脾胃运化功能失调在艾滋病腹泻发病及病机演变中的作用。如河南省中医救治艾滋病专家组李发枝教授[19]等认为艾滋病侵袭人体首先使中气亏虚，中气虚则清气不升，浊气不降，运化失司，精微不能布散以濡养五脏，谷反为滞，水反为湿，加之邪气外侵、饮食失洁，则清浊不分，浊渍大肠而为泻痢。有学者[20]认为正气强盛与否，是患者病情发展变化及预后的决定性因素。艾滋病腹泻之所以易反复发作，关键在于机体正气亏耗，易感外邪，即“邪之所凑，其气必虚”。在无症状期，患者最早发现的征象多是脾胃功能减退，临床症状以腹泻、乏力为多见，艾滋病长期腹泻患者，多出现口苦、口干、口淡乏味，无食欲且常有恶心、呕吐等症，其消化功能严重受损，腹泻反复发作，迁延日久不愈。艾滋病腹泻应属于中医泄泻的范畴，而泄泻的关键是脾虚，因此研究艾滋病腹泻，应首先重视对脾作用的研究。多个研究报道[21-24]认为艾滋病腹泻是艾滋病毒侵犯脾胃，以致脾胃运化失司，湿浊内生，小肠无力分清泌浊，大肠无力传导变化，水反为湿，谷反为滞，合污而下，发为腹泻。艾滋病腹泻的基本证侯是脾虚，其他证侯都是在脾虚证的基础上产生的。进一步的临床证候研究[25]也证实“脾虚湿盛”是艾滋病腹泻的核心病机。艾滋病腹泻患者常见乏力（最常见症状，多伴劳累后诸症加重或不能从事体力劳动）、便溏或腹泻（少食生冷即可出现）、消瘦、易汗出、纳呆、脘腹胀满、脉细弱等症，脾主四肢肌肉，脾气虚，运化无力，气血化生乏源见乏力、消瘦等；脾主升清，脾虚清气不升见腹泻、便溏；脾虚卫外不固见汗出较多；脾气虚失于运化见纳呆、腹胀等。脾气虚，运化无力，水湿内停，形成内湿证，即“湿盛”，“湿盛”是“脾虚”的结果，“湿盛”又进一步加重了“脾虚”，两者互为因果，互相加重，以致艾滋病腹泻反复发作，迁延难愈[26]。1.1.2艾滋病腹泻主要病机在脾，同时涉及肾、肺等多脏腑。艾滋病腹泻以虚证为主，腹泻日久累及肾脏，出现脾肾阳虚证，或常兼夹湿盛、气滞等，常迁延难愈。邓鑫、张亚萍[27-29]等认为艾滋病腹泻是一种虚实夹杂的病症，以肺、脾、肾脏腑功能失调为主，病位虽在肠道，但主要病机在脾，以湿为主因，同时其认为腹泻的发生多有明显的诱发因素。宋娟[30]认为艾滋病腹泻患者以排便次数增多，粪质稀溏，体重下降明显为主症，其症有别于一般腹泻患者，病因病机主要责之于脾、肾，以脾虚为关键。脾虚进一步发展，累及肾脏，导致脾肾阳虚。崔敏[31]等认为艾滋病腹泻患者肺、脾、肾三脏功能失调，而又以“脾虚湿盛”为关键，各种原因以致肾精亏虚，命门火衰，火不生土，脾失温煦，运化失常，湿浊内生，发为泄泻，并认为艾滋病腹泻易反复发作。长期慢性腹泻又以气虚阳虚证为多，患者多晨起腹痛腹泻，畏寒怕冷，病程久或兼加有湿邪、寒邪，极易反复，艾滋病晚期顽固性腹泻多见滑脱症状。因此，对长期慢性艾滋病腹泻还应重视“肾阳不足、失于温煦”20 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究病机在疾病发生中的作用[32]，“肾为胃关之关”，若命门火衰，以致阴寒独盛，则令人洞泄不止。1.1.3不同感染途径的腹泻患者病机不同。丁洋[33]对艾滋病腹泻中西医文献及不同感染途径腹泻患者中医证候进行了研究，发现有偿采供血人群腹泻病人以虚证为主，且偏下焦肝肾气血亏虚，病位较深；而吸毒人群腹泻病人则以实证为主，湿热困于脾胃，病位偏中焦，病情相对较浅。两者的证候特点在本质上是相似的，但由于病程及其他因素干扰（如吸毒、采血等感染途径），其并发症状、证候的分布略有差异。董永新[34]通过对广州八院住院的艾滋病慢性腹泻病例进行回顾性调查及不同病人分组的横断面调查研究，认为艾滋病腹泻病因以疫毒侵袭为总因，与湿邪、房劳、精神、医过有关，病机以脾肾阳虚为主，伴气虚，或兼有湿邪阻滞，或兼有淤血内停。此外，部分患者因脾胃虚弱，运化失司，水湿内盛，加之久居潮湿之地，感受湿热外邪，湿从热化，形成湿热证，症见大便溏泄而恶臭，脘腹痞闷，呕恶厌食，肢体困重等。而“肺脾气虚证、肝郁乘脾证”等中医病机在艾滋病腹泻患者中亦有报道。1.2辨证治疗研究进展1.2.1健脾止泻，培补中虚艾滋病腹泻以“脾虚”为其发病基本病机，患者常见大便溏泄、神疲乏力、食少纳呆、舌质淡、脉弱等，即所谓“泄泻之本，无不由于脾胃”，脾主升清，脾虚升清无力，清气在下，发为飧泄。因此培补中虚应是贯穿治疗始终的原则。杨国红[35]以参苓白术散治疗艾滋病腹泻，参苓白术散不仅能渗湿止泻，且能健脾益气，培补中焦，标本兼治。中药在改善艾滋病腹泻患者临床症状，提高患者生活质量，改善远期疗效及减少疾病复发，改善精神状态等方面均优于西药组，并提出艾滋病腹泻应以健脾益气为切入点。田明等[36]以健脾止泻方治疗艾滋病腹泻96例，对照组以易蒙停治疗，疗程两周，研究结果显示，治疗前后患者的腹泻量表评分及每日大便总量有明显变化，中药治疗组明显优于对照组。临床研究证实，该方不仅能减轻腹泻，减少患者的临床症状，还能提高患者的生活质量，且价格低廉，安全无毒副作用，是治疗艾滋病相关性慢性腹泻较为理想的一种治疗方法。张亚萍等[28]也主张艾滋病腹泻的防治从脾、肾、肝入手，强调脾胃虚弱是艾滋病腹泻的一个最常见的类型，临床主要症状为久泻或腹泻反复发作，纳呆，乏力，或足跗浮肿，脉虚软，舌质淡，苔薄白。健脾益气是治疗艾滋病腹泻的根本大法。泄泻之本，无不由乎脾胃。脾主运化水湿，脾胃虚弱，运化乏力，则水湿内生，聚于肠道，从而引发泄泻。脾胃健运，运化功能正常，水湿无生，机体自然安康，健脾益气法治疗艾滋病腹泻疗效持久，且治疗后不易复发，这是中医药治疗艾滋病腹泻相较于西药最大的优势。1.2.2健脾益气，温肾止泻艾滋病腹泻病程长，迁延不愈，脾气亏虚，气虚无力推动温煦固摄，发为脾肾阳虚，且艾滋病患者多存在肾精暗耗等情况。因此，脾肾阳虚，失于温煦是艾滋病晚期相关腹泻21 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究的重要原因，临证时还应重视脾阳、肾阳，即所谓“命门火衰，阴寒独盛，令人洞泄不止”。脾肾阳虚证艾滋病腹泻多伴完谷不化、五更泻、腰膝冷痛、消瘦、舌质淡、苔白滑、脉细弱，治疗以温补脾肾、固涩止泻为主。李国勤等[37]在健脾益气基础上配合温肾止泻之法治疗艾滋病相关慢性腹泻41例，方选香砂六君子汤和四神汤加味，临床基本治愈率为29.27%、总有效率为73.17%，远远高于西医对照组（治愈率7.5%，总有效率40%），而病死率则远远低于西医组。陈明等[38]以参苓白术散合真人养脏汤治疗艾滋病腹泻患者40例，研究发现，参苓白术散合真人养脏汤可有效改善艾滋病腹泻患者临床症状，据此认为，参苓白术散合真人养脏汤对艾滋病腹泻患者在止泻、调理脾胃、恢复体力、保持患者体重方面疗效显著，并能充分体现了中医药扶正祛邪、标本兼顾、整体调节的特色。黄中玲等[39]认为艾滋病腹泻治疗应以健脾益气、温肾固涩止泻为主。临床以参苓白术散加减治疗艾滋病腹泻辨证属脾肾阳虚证者，或合用四神丸温补肾阳，或合用真人养脏汤涩肠固脱，参苓白术散健脾益气，还可以调养脾胃以资营卫、助宗气、化气血、和阴阳，与四神丸或真人养脏汤合用后，更可补肾涩精止泻，而腹泻自愈。梁健[40]认为艾滋病腹泻的发生，主要责之于脾虚湿盛，脾虚为脾气虚、脾阳虚，而脾阳根于肾阳，应重视培补元气艾滋病腹泻患者长期腹泻必然导致元气的耗损，肾为先天之本，脾胃后天相辅相成，人体水液之气化升腾都有赖于肾阳的推动。肾司开合，水液代谢正常与否，与肾之阳气能否正常蒸腾、推动，行升降出入之职密切相关。阳气不足，久病伤及肾阳，命门火衰，脾失温煦，运化失常则可以导致泄泻的发生。临床症见黎明五更泄泻，腹部冷痛，肠鸣泄泻，泻下清稀，甚如水样，完谷不化，泻后稍安，形寒肢冷，腰膝酸软，舌体淡胖，舌苔淡白，脉沉细无力。治疗以健脾温肾为主，认为培补元气可以帮助恢复脾胃功能，在改善腹泻症状，减少疾病复发方面起着重要作用，方选四神丸、附子理中汤、右归丸、真人养脏汤等。同时，艾灸关元、神阙、足三里等穴位治疗艾滋病腹泻也是这种思想的体现。田明等[41]采用多中心、对照的方法治疗艾滋病腹泻患者311例，将患者辨证分为脾虚湿盛证、脾肾阳虚证，在基础治疗同时分别予健脾止泻颗粒、泻痢康胶囊，对照组使用盐酸洛哌丁胺胶囊，治疗前后各组患者腹泻量表积分、大便频次变化和慢性腹泻临床有效率。治疗２周后，健脾祛湿治疗组、补肾固涩治疗组与对照组腹泻量表积分差异均有统计学意义；治疗１周后与治疗２周后各组大便频次均较治疗前下降。由此认为健脾祛湿、补肾固涩法治疗艾滋病相关性慢性腹泻可改善患者症状，减少每日大便频次，明显提高慢性腹泻临床有效率。1.2.3其它证候，辨证治疗目前对于艾滋病腹泻中医治疗主要以健脾益气、补肾温阳、分利湿热、收敛固涩为主，临床以其它方药治疗该病的报道也可散见。中医认为湿邪影响艾滋病的病因病机、证候分布，“湿盛则濡泄”，艾滋病腹泻常兼有它证，尤其应重视“湿邪”为患，“湿”是引起泄泻的重要病因，湿阻中焦滞是常见病机，脾为湿困，气机阻遏，清浊不分，发为濡泄。潘金丽[42]以升阳益胃汤治疗艾滋病腹泻伴发热，中医辨证属脾胃虚弱、湿热留滞者，有6例达22 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究到临床治愈，欲治其泄，必责之脾，治脾必先升发阳气，欲使阳气升发，尤当鼓旋化湿。而李杲创制的升阳益胃汤具有补中气，升脾阳，渗水湿之功，正契合艾滋病腹泻脾胃气虚、湿邪阻滞之病机，对于脾胃阳虚湿盛、阳气下陷之腹泻尤为适用。郭建设等[43]以半夏泻心汤治疗艾滋病腹泻，伴恶心呕吐甚者加姜竹茹、旋覆花、代赭石；腹胀甚者加炒莱菔子、槟榔、广木香、青皮；腹痛加炒白芍、醋延胡索；肛门灼热者加白头翁、马齿苋；大便稀如水样加炒薏苡仁、白术、苍术、茯苓；大便粘滞不爽加槟榔、木香。治疗2周，有效率达到87.1%，半夏泻心汤对寒热错杂型艾滋病腹泻具有良好疗效。但其文献报道中未显示纳入病例中医诊断标准，仅在讨论部分论述半夏泻心汤治疗的患者病机为邪在少阳，误用下法，脾胃升降失常，气机痞塞，脾气不升而致肠鸣下利，此证病人临床是否多见值得商榷。张亚萍等[28]认为肝主疏泄，土得木而达，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之，则水谷乃化。艾滋病患者，脾脏本虚，另外，易出现情志抑郁，导致肝气不畅，不能疏泄脾土，导致脾胃气机逆乱，脾胃不和或功能受损，从而致升清降浊功能失司，不能正常运化和输布水谷精微，水谷精微下流于肠道，合污而下，而致腹泻的发生。临床上常见腹痛泄泻，泄后痛减，舌质红，苔薄白，脉弦等症状，治疗以抑木扶土为主，方选痛泻要方，艾滋病腹泻可用调和肝脾法治疗。此外，对于艾滋病晚期出现顽固性腹泻患者，河南省中医药救治艾滋病专家组组长李发枝教授[44]认为艾滋病患者五脏气血阴阳俱虚，病至晚期发为阴竭阳脱，在此基础上，若见泄泻无度、纳呆、形神俱衰、消瘦、低热、乏力、脉细数、苔白腐，可予辛甘益阳合酸甘化阴之剂，若阳虚症状明显者可加大红参、制附子用量；若阴虚症状明显者以复脉汤加减伍用；若兼见下利稀水，滑脱不禁，加赤石脂、煨诃子，所谓“滑者涩之”，此时以涩肠固脱为第一要务。2泻痢康胶囊治疗艾滋病腹泻临床疗效2.1入组艾滋病腹泻患者基本信息分析艾滋病腹泻是HIV/AIDS人群中表现为以腹泻为主症状的一组病症的总称，是艾滋病疾病过程中最常见的病症之一，持续的慢性腹泻可导致患者体重丢失、营养吸收障碍，严重的腹泻是患者死亡的主要原因。对入组病人舌脉信息分析发现淡红舌33例，占总人数的55.0%；淡白舌15例，占总人数的25.0%；紫舌仅有6例，占总人数的10.0%。薄苔34例，占总人数的56.7%；厚苔17例，占总人数的28.3%；腻苔有8例，占总人数的13.3%。黄苔15例，占总人数的25.0%；白苔有45例，占总人数的75.0%。沉细脉24例，占总人数的40.0%；细弱脉21例，占总人数的35.0%；弦细脉6例，占总人数的10.0%。通过对入组患者舌、脉分析发现，脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者舌质多淡，呈淡红或淡白色，也有部分患者可见紫舌，提示兼有血瘀寒凝证。有56.7%的患者舌苔为薄苔，厚苔17例（28.3%），腻苔8例（13.3%），提示脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者由于感邪日久，常兼见湿邪、痰邪等致病因素，厚腻苔也较为常见。23 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究通过分析入组患者苔色信息发现脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者多见白苔，但也有约25%的患者可见黄苔，提示病变过程中或兼有热邪或存在化热的病机变化。这与现有对艾滋病腹泻病因病机的认识基本一致。艾滋病腹泻基本病机为脾虚、气虚，患者感染艾滋病病毒，通常情况下经过6～8年由无症状期发展至艾滋病期，在漫长的发病过程中艾滋病病毒客于胃肠（肠道淋巴结为艾滋病病毒在体内长期藏匿之处），阻碍中焦气机，运化失司；感染艾滋病后精神压力极大，长期忧思焦虑，气机升降失常；机体驱邪外出，正邪相争，损耗脾气；加之艾滋病期服用抗病毒药物更加损伤脾胃，气的生成不足、长期消耗，加之气机不畅均为“脾虚”成因，脾主升清，脾气虚弱，无力升清，清气不升，则生泄泻。长期慢性腹泻造成气虚加重，气损及阳，可见阳虚症状，如多晨起腹痛腹泻，畏寒怕冷，病程久或兼加有湿邪、寒邪，极易反复，艾滋病晚期顽固性腹泻多见滑脱症状。因此，命门火衰，肾阳不足，失于温煦以致阴寒独盛，令人洞泄不止。因此，脾肾阳虚证是艾滋病腹泻的重要病机。脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者多泄泻日久，因此从艾滋病腹泻病程分析，脾肾阳虚证腹泻患者均为慢性腹泻（按照腹泻病程大于2周以上计），病程在2周以内的急性腹泻0例。从西医学角度分析，急性腹泻多因感染性因素所致，随着HAART治疗的开展，HIV/AIDS患者免疫力逐渐恢复，机会性感染尤其是肠道机会性感染发生率明显下降，因此，有感染所致的急性腹泻临床少见。而艾滋病关系腹泻患者绝大多数均表现为长期慢性腹泻，病情容易反复，稍有不慎，即可复发。艾滋病患者慢性腹泻与HIV病毒直接导致的肠黏膜炎症损伤或间接参与的黏膜炎症损伤，肠道局部细菌过度生长以致肠道菌群紊乱以及肠道脂肪吸收障碍等因素相关。入组患者艾滋病腹泻发病诱因分析：因不节饮食、无明显诱因、服用抗病毒药物副作用诱发腹泻者分别为27例（45%）、18例（30%）、10例（16.7%）中医不节饮食包括：饮食不节和饮食不洁两方面，艾滋病腹泻不节饮食主要指：进食生冷、油腻之品或进食不卫生，其中多数腹泻患者存在少食生冷、油腻即可出现腹泻或便溏，平素可见怕冷、乏力、汗出、纳呆、脘腹胀满等症，这与艾滋病腹泻患者“脾气虚、肾阳虚”的基本病机相符合。此外约三分之一的脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者发病无明显诱因，此类患者多大便稀溏，每日2-3次，无腹痛，常伴排便急迫感，课题组认为其为艾滋病腹泻发病一个特点，对于此类患者的病因病机需要进一步深入研究。引起艾滋病相关腹泻的不可忽视的诱因为服用抗病毒药物尤其是服用包含LPV/rtv的二线抗病毒药物，此类患者可追溯到明确的病因，服用LPV/rtv引起腹泻的发生，停用LPV/rtv，腹泻症状好转，再次服用LPV/rtv，腹泻症状加重。患者由于一线方案治疗失败，不得不更换为二线药物治疗，而LPV/rtv是二线方案的固定组合，因此，LPV/rtv导致的艾滋病腹泻值得关注。另外，对入组艾滋病腹泻患者HAART方案分析发现多数患者使用二线方案（3TC/TDF/LPV），一线方案使用人数较少。这也从另一侧面反映出随着二线方案使用人群的扩大，其与艾滋病腹泻的发生具有相关性。24 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究对入组艾滋病腹泻患者外周血CD4+T淋巴细胞比较进行分析，结果脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者CD4+T淋巴细胞均值较高，其中治疗组CD4+T淋巴细胞在（449.80±314.25）/ul，对照组（394.27±274.79）/ul。对CD4+T淋巴细胞进一步分层分析发现：入组患者CD4+T淋巴细胞在50/ul至350/ul之间者28例（占总数的46.7%），CD4+T淋巴细胞大于350/ul患者29例，占总数的48.3%，其中治疗组16例，对照组13例，说明经HAART治疗后，艾滋病患者免疫力有所提升，且CD4+T淋巴细胞高者艾滋病腹泻的发生率并未明显降低。HAART治疗后病人免疫力得以提升，机会性感染发生率下降，但艾滋病腹泻发生率并未降低，HAART时代艾滋病相关腹泻多为非感染因素所致。本研究中CD4+T淋巴细胞小于50/ul患者3例，占总数的5.0%，其中治疗组2例，对照组1例，一般认为CD4+T淋巴细胞小于50/ul为艾滋病终末期，此期腹泻多顽固难愈，反复发生的腹泻造成患者严重营养不良、体重丢失、消瘦，是艾滋病晚期导致患者死亡的最主要原因。2.2艾滋病腹泻中医药治疗疗效的讨论本研究共纳入60例脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者，其中脱落6例，其中治疗组2例，对照组4例。按照症状改善积分进行疗效判定，结果治疗组有效患者20例（治愈+显效+好转），无效患者8例；对照组有效患者13例（治愈+显效+好转），无效患者13例。治疗组有效率治疗组为66.7%，对照组43.3%。组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），中药泻痢康胶囊治疗组疗效优于思密达颗粒对照组。对治疗后体重进行分析，治疗组体重均值为（59.54±10.11）Kg，对照组体重均值为（62.73±9.73）Kg，组间比较差异无统计学意义。按照腹泻症状积分量表对腹泻症状进行分析，将腹泻症状按照病情程度分别赋值为“0、2、4、6”分，症状积分越大，说明病情越重。以治疗前积分为协变量，使用重复测量方法对腹泻相关症状进行分析，结果：两组腹泻次数总积分均呈下降趋势，组内比较t=2.321，P=0.024；组间比较F=3.372，P=0.041<0.05，说明经治后治疗组患者腹泻次数总积分减少更为明显，差异有统计学意义；两组大便性状总积分亦呈现下降趋势，组内比较t=1.582，P=0.120；组间比较F=2.324，P=0.134，两组大便性状条目总积分均较治疗前减少，但差异无统计学意义。泻痢康胶囊较思密达颗粒可以明显减少脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者大便次数，但是对大便性状（如水样便、大便稀溏等）的改变不明显。此外，泻痢康胶囊和思密达颗粒均可减轻腹泻患者腹痛、神疲乏力、纳呆等伴随症状，但组间比较未显示明显差异。脾肾阳虚证患者多腹泻日久，泻痢康胶囊温肾收涩可以有效减轻脾肾阳虚证腹泻患者大便次数，但由于治疗时间较短，本研究未发现其在改善大便性状如减少水样便等方面的优势，同时其对改善腹痛、纳呆等腹泻伴随症状的治疗作用亦未较思密达颗粒更有效。泻痢康胶囊系河南省中医药治疗艾滋病项目用药，其由李发枝教授临床经验总结而成，主要由大蒜等组成，具有涩肠止泻、健脾补肾、杀虫通痢之功。主要用于湿邪困阻中焦导致的脘腹胀满，泄泻，水肿，风湿痹痛等。《本草从新》：“燥胃强脾……能升发胃中阳气，25 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究止吐泻”。《本草求原》：“止水泻飨泄”。《本草正》：“苍术，其性温散，故能发汗宽中，调胃进食，去心腹胀疼，霍乱呕吐，解诸郁结，逐山岚寒疫，散风眩头疼，消痰癖气块，水肿胀满。其性燥湿，故治冷痢冷泄滑泻，肠风，寒湿诸疮”。《本草正义》：“苍术，气味雄厚，较白术愈猛，能彻上彻下，燥湿而宣化痰饮，芳香辟秽，胜四时不正之气；故时疫之病多用之。最能驱除秽浊恶气……亦此意也。凡湿困脾阳，倦怠嗜卧，肢体酸软，胸膈满闷，甚至膜胀而舌浊厚腻者，非茅术芳香猛烈，不能开泄，而痰饮弥漫，亦非此不化。夏秋之交，暑湿交蒸，湿温病寒热头胀如裹，或胸痞呕恶，皆须茅术、藿香、佩兰叶等香燥醒脾，其应如响。而脾家郁湿，或为肿满……或为泻泄疟痢，或积滞而二便不利……但有舌浊不渴见证，茅术一味，最为必需之品。是合内外各病，皆有大用者”。朱震亨认为苍术治湿，上、中、下皆有可用。又能总解诸郁，痰、火、湿、食、气、血六郁，皆因传化失常，不得升降，病在中焦，故药必兼升降，将欲开之，必先降之，将欲降之，必先升之，故苍术为足阳明经药，气味辛烈，强胃健脾，发谷之气，能径入诸药，疏泄阳明之湿，通行敛涩，香附乃阴中快气之药，下气最速，一升一降，故郁散而平。李时珍认为其“治湿痰留饮……脾湿下流，浊沥带下，滑泄肠风”。李杲曰：“《本草》但言术，不分苍、白，而苍术别有雄壮上行之气，能除湿，下安太阴，使邪气不传入脾也”。认为其是“除湿发汗，健胃安脾”之要药。大蒜，味辛，性温。入脾、胃、肺经。功可行滞气，暖脾胃，解毒，杀虫止痢。可用于治疗饮食积滞，脘腹冷痛，水肿胀满，泄泻，痢疾，疟疾，痈疽肿毒，白秃癣疮，蛇虫咬伤等。《本草纲目》曰：其气熏烈，能通五脏，达诸窍，去寒湿，辟邪恶，消痈肿……日用之多助者也”。《本草经疏》：葫，大蒜也。辛温能辟恶散邪，故主除风邪，杀毒气。辛温走窜，无处不到……其功长于通达走窍，去寒湿，辟邪恶，散痈肿，化积聚，暖脾胃，行诸气”。《本草拾遗》：“去水恶瘴气，除风湿，破冷气，烂痃癖，伏邪恶；宣通温补，无以加之”。《日华子本草》：“健脾，治肾气，止霍乱转筋、腹痛，除邪辟温，疗劳疟、冷风、痃癖、温疫气，敷风损冷痛，蛇虫伤，并捣贴之”。泻痢康胶囊治疗艾滋病相关腹泻可“健补中焦脾气，温补下焦肾阳”，“收涩通肠合用，补益攻邪同施”，以泻痢康胶囊治疗艾滋病腹泻住院患者39例[19]，治疗2疗程后，显效19例，好转15例，无效5例，总有效率87.18%，临床泻痢康胶囊治疗艾滋病腹泻患者疗效确切。3泻痢康胶囊对细胞因子IL-17、IL-6等的影响作用HIV病毒即人类免疫缺陷病毒，主要破坏机体免疫力，AIDS患者CD4+T细胞明显下降，CD8+T细胞增多，HIV-RNA处于高水平复制状态，随HAART治疗的进行患者血液病毒复制水平迅速下降，CD4+T细胞逐渐上升。Th17细胞来源于初始CD4+T淋巴细胞，因其特征性的分泌IL-17而得名，其作用不同于Th1和Th2细胞。IL-17主要由Th17细胞分泌，可介导炎症反应，对宿主防御发挥重要作用。在IL-23、IL-6、IL-1、TGF-β等细胞因子共同作用下可以诱导初始CD4+T淋巴细胞向Th17细胞方向分化，细胞因子IL-2、IL-4、26 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究IL-10则抑制TH17细胞的成熟分化。图3初始CD4+T细胞的分化有研究[45]很早就观察到HIV感染者肠黏膜淋巴细胞耗竭等组织学改变，并指出这些组织学改变意味着在患者小肠结肠黏膜固有层发生了特殊的病理过程。研究发现[46]SIV感染个体Th17细胞减少，机体黏膜屏障破坏，局部免疫激活，病毒复制加速，局部持续的免疫损伤可引起全身性的持续性免疫激活，进一步导致CD4+T细胞减少，Th17细胞生成减少，形成恶性循环，并最终导致免疫系统彻底崩溃。针对HIV感染者也有同样的发现[47]：HAART治疗前外周血中Th17细胞较健康人显著降低，血清IL-17水平亦显著降低，随着HAART治疗时间的延长，外周血Th17细胞逐渐增多，Th17细胞变化与IL-17、CD4+T细胞变化呈正相关。HIV感染[48]可导致肠道生物环境完整性的破坏（肠道菌群数量质量的改变、肠道病原菌过度生长）；免疫屏障破坏（CD4+T细胞的减少，尤其是Th-17细胞减少，CD4+FOXP3+Tregs细胞增加，黏膜巨噬细胞吞噬能力降低，小肠炎症前环境增加）；机械屏障损伤（肠上皮细胞凋亡，紧密连接蛋白的破坏）。而这些肠道的特殊病理变化均与IL-17、IL-6、IL-23等Th17相关细胞因子的改变密切相关。IL-17主要由Th17细胞分泌，IL-17是与炎症密切相关的细胞因子，其广泛表达于上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞等，通过与细胞表面的IL-17R结合可以抵抗多种病原感染，机体感染早期，炎症刺激机体启动并产生大量的中性粒细胞阻止炎症损伤、组织坏死，IL-17可以诱导细胞分泌释放促炎症因子IL-6、TNF-α、IL-1β，生长因子粒细胞集落刺激因子27 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），趋化因子IL-8、CXC趋化因子配体-1（CXCL1）、CXCL10、CXCL6以及粘附因子和基质金属蛋白酶。介导中性粒细胞的动员过程，参与中性粒细胞的增殖、成熟和趋化，促进树突细胞的成熟，从而有效地介导了前炎症反应，促进炎症反应，引起组织细胞浸润和破坏。但随着研究的深入IL-17在机体免疫反应中的保护性作用也越来越为人们所认识。有研究[49]发现HIV感染后其外周血IL-17呈现逐渐降低，经HAART治疗后又逐渐升高的现象，并认为此现象可能与疾病进程中Th17细胞减少，Treg细胞增多有关，HAART治疗后随着Th17/Treg细胞失衡状态的恢复，IL-17又呈现逐渐升高现象，并认为此现象有利于抑制病毒复制及控制疾病进展。Th17细胞及其分泌的IL-17在调节肠黏膜免疫，抵御外来微生物侵袭方面发挥着重要作用，Th17细胞的大量丢失损害了肠黏膜对肠道病原体的免疫反应，导致病原体不能被有效清除及肠道微生物移位，此外肠黏膜局部Th17细胞减少还可以使黏膜内层渗透性增加，并导致肠道细菌、真菌感染率上升，导致黏膜局部免疫激活[50]。在对感染SIV恒河猴的研究发现[51]：SIV病毒载量与Th17等产生IL-17的细胞数量负相关，感染SIV后的几周内恒河猴肠黏膜Th17细胞就明显减少，且直至慢性感染期仍不能恢复至正常水平，但是SIV感染恒河猴的精英控制者（theelitecontroller）肠道Th17细胞确基本维持在正常水平，因此，维持Th17细胞至正常水平或许可以延缓SIV或HIV的疾病进程。一项早期对外周血、胃肠道及支气管灌洗液中Th17细胞的研究[52]显示：Th17细胞均对细菌及真菌（金黄色葡萄球菌、链球菌、白色念珠菌）抗原产生反应，而Th17细胞并不对病毒抗原如HIV、腺病毒、CMV、EB产生应答，认为在艾滋病机会性感染（细菌及真菌）患者中IL-17发挥着抗微生物感染作用。国内也有研究[53]发现，AIDS发生机会性感染者血清IL-17水平较未发生者明显增高[(92.53±158.45)pg/mlvs(10.21±19.17)pg/ml]，P<0.05，认为机体发生感染后Th17受异常激活分泌更多的IL-17，发挥着免疫抵抗的作用。IL-17还可诱导claudin蛋白的表达[50]，claudin蛋白是上皮细胞紧密连接的组成部分对维持黏膜完整性至关重要。IL-17还可以影响紧密连接的形成，并在极化的肠上皮细胞增加跨上皮细胞阻力，调节肠道上皮屏障的功能恢复。本研究发现：经治后泻痢康胶囊组患者外周血IL-17上升，治疗前后比较t=-2.072，P=0.048，差异有统计学意义；而思密达颗粒组患者IL-17呈下降趋势，前后比较t=2.450，P=0.022，差异有统计学意义。组间采用协方差分析，两组比较F=10.350，P=0.002，差异有统计学意义。说明泻痢康胶囊对脾肾阳虚证艾滋病患者不仅具有单纯的止泻作用，而且还可以影响其体内炎症因子水平，泻痢康胶囊治疗后患者外周血IL-17水平升高，结合治疗组患者症状积分改善明显高于对照组，故课题组认为泻痢康胶囊对腹泻患者的治疗作用与其对患者体内炎症因子IL-17的影响作用相关。IL-6主要由活化的单核细胞、巨噬细胞产生，IL-6作为急性炎症反应期的重要炎症递质具有广泛的生物学活性，是炎症反应的主要调节介质。IL-6是机体免疫防护的重要介质，28 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究也参与造成机体免疫损伤。IL-6在Th17细胞分化中起着重要作用，当IL-6缺乏时不能诱导初始T细胞向Th17细胞分化，而促使其向Treg细胞分化，IL-6含量是决定初始T细胞分化的关键因素之一。本研究中发现：治疗组患者外周血IL-6由治疗前的（13.38±37.41）pg/ml上升为（99.09±113.13）pg/ml，对照组由治疗前的（12.42±13.60）pg/ml下降为（9.68±9.20）pg/ml，治疗前后组间比较有统计学意义，差异显著。IL-6在炎症性肠病患者体内发挥重要促炎作用，但在脾肾阳虚证艾滋病相关腹泻患者体内其可能作为机体免疫防护的重要介质出现，IL-6的增多可以诱导初始T细胞向Th17细胞分化，分泌更多的IL-17，发挥减轻肠道免疫炎症反应，保护黏膜屏障的作用，从而减轻腹泻的发生。此外，IL-6可通过提高TNF-α介导的中性粒细胞呼吸爆发效应，使中性细胞产生更多的细胞因子和炎性介质。IL-6和TNF-α还可以协同作用于微血管系统，过度激活血管内皮细胞，使内皮细胞表面受体、细胞间黏附分子表达增加，造成微循环障碍[54]。本课题中发现TNF-α治疗前后组间及组内比较均无明显变化，进一步提示IL-6在艾滋病腹泻患者体内并未作为重要炎症递质，参与机体免疫损伤。本课题另一针对艾滋病相关腹泻的研究中未发现治疗前后IL-6具有明显差异，而在脾肾阳虚证艾滋病相关腹泻患者治疗前后体内IL-6却差异显著，IL-6对脾肾阳虚证艾滋病相关腹泻患者的作用需要进一步研究。IL-21是具有多种生物学活性的细胞因子，其主要由活化的CD4+T淋巴细胞产生，Th17细胞也可分泌IL-21。其受体广泛表达于各种淋巴组织（脾、胸腺、外周血单核细胞、淋巴结）的B细胞、T细胞、NK细胞及树突状细胞上。IL-21同时参与调节固有免疫应答和适应性免疫应答，参与炎症反应，在自身免疫性疾病中发挥着重要作用，是促先天性免疫应答向获得性免疫应答转变的关键因子之一。IL-21与细胞表面的IL-21受体结合后激活STAT-3通路，上调维A酸相关孤儿受体γT（retinoid-relatedorphanreceptorγT，RORγT），而RORγT可促进Th17细胞分泌相应的细胞因子IL-17，因此，IL-21对Th17细胞分化至关重要，RORγT表达上调可以激活记忆性T细胞分化为Th17细胞，分泌IL-17等炎症因子。同时IL-21可以增强CD8+T细胞及NK细胞的细胞毒作用，促进B细胞增殖、存活和分化为浆细胞、调节IgE分泌功能，同时其还可抑制DC细胞的抗原提呈功能。近年有研究[55]表明，IL-21在Th17的细胞分化过程中起着重要作用，而RORγt是Th17细胞分化的关键转录因子，其转录后也可诱导产生IL-21。有研究[56]证实IL-21可以上调Th17细胞上IL-23R的表达，并且能上调Th17细胞分化的关键转录因子RORyt的表达，因此IL-21在诱导Th17细胞的分化和促进IL-17产生过程中起着关键作用。以上研究表明IL-21可以作为一个独立的因素在调节Th17细胞的分化过程中起着重要作用。IL-21主要源于CD4+T细胞，研究[57]发现HIV感染者中约有41.18%未检测到CD4+IL-21+T细胞，推测其原因与HIV病毒直接杀伤CD4+T细胞或宿主CD4+T细胞分泌IL-21能力下降有关，同时高病毒载量亦可导致CD4+T细胞分泌IL-21能力的下降。IL-21浓度下降，其对免疫细胞的调节能力下降，免疫细胞抗病毒能力减弱，HIV病毒复制增加。HIV病毒的复制增加又使CD4+T29 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究细胞降低，从而形成恶性循环，加速HIV疾病进展。艾滋病病毒精英控制患者体内CD4+IL-21+T细胞水平较高从侧面印证了此观点。北美[58]及亚洲HIV感染者接受抗原刺激后CD4+T细胞、CD8+T细胞上IL-21R表达显著增加，随着CD4+T细胞的下降，IL-21R表达量亦下降明显。HIV感染中，IL-21+T细胞与IL-21R呈正相关。本研究中由于IL-21数据不符合正态分布，组内采用配对样本Wilcoxon检验（秩和检验），结果治疗组治疗前后p=0.018，差异有统计学意义，对照组治疗前后差异无统计学意义。组间采用Mann-WhitneyU检验，结果p=0.258，组间差异无统计学意义。本研究中60例入组患者治疗后仅有11例检测到IL-21，其余患者均低于检测下限，其检出率甚至低于文献报道的41.18%（HIV感染者中的检出率），此现象与脾肾阳虚证艾滋病相关腹泻患者感染HIV时间长，CD4+T细胞下降有关。治疗前后治疗组IL-21上升，差异有统计学意义。提示泻痢康胶囊可提高脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者体内IL-21水平。IL-23是属于IL-12细胞因子家族成员，主要由活化的树突细胞和巨噬细胞、单核细胞产生，是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁，在感染、炎症及免疫性疾病中发挥着重要作用。IL-23主要作用于Th17细胞，其可促进活化的Th17细胞的发育及增殖，能够维持Th17细胞分泌IL-17，在Th17细胞增殖与稳定中发挥重要作用，通过正反馈调节IL-6、IL-1β的表达，此外其可激活NK细胞，增强T细胞分化，增强B细胞产生抗体的能力。炎症性肠病研究中发现IL-23/IL-17轴在炎症性肠病发病机制中处于关键地位，IL-23引起炎症细胞因子级联反应，其通过诱导驱动Th17细胞产生IL-17、IL-6、TNF-α、IFN-γ，是导致肠道炎症细胞因子水平升高的主要因素。Th17细胞在正常肠黏膜中有维持上皮细胞屏障功能，而在慢性肠道炎症中，IL-23/IL-17轴可放大肠黏膜局部炎症。目前对艾滋病腹泻患者外周血IL-23的研究相对较少，本研究中发现经治患者外周血IL-23均有升高趋势，治疗组由治疗前的（11.58±11.24）pg/ml上升为（66.10±41.12）pg/ml，治疗前后比较有统计学意义，差异显著；对照组由治疗前的（5.61±4.99）pg/ml下降为（6.74±6.35）pg/ml，治疗前后差异无统计学意义，组间比较p=0.000，差异有统计学意义。因此，泻痢康胶囊可以通过提升体内IL-23水平，促进体内Th17细胞的发育及增殖，维持Th17细胞分泌IL-17，发挥其维黏膜上皮细胞屏障功能，减轻黏膜局部免疫反应。艾滋病患者在感染初期体内Th17细胞大量丢失，导致机会性感染的增加，而肠黏膜组织Th17细胞的丢失使黏膜防御功能降低，使黏膜内层渗透性增加，细菌更容易在肠道扩散，黏膜局部免疫激活，加速疾病进展。HAART治疗可使外周血CD4+T淋巴细胞恢复到较高水平，但肠道CD4+T淋巴细胞恢复不理想，虽然通过对空肠病理切片炎症反应的基因分析，HAART治疗可以使肠道Th17细胞增加，肠黏膜局部炎症反应减轻，但尽管坚持长期HAART治疗，胃肠道仍然有低水平的炎症反应持续存在。细胞因子为小分子蛋白质，其主要由免疫细胞分泌，在体内发挥广泛的生物学效应。白细胞介素家族具有促进胸腺细胞、T细胞活化、增殖和分化；增强细胞毒性T细胞及自然杀伤细胞的活性；参与炎症反应；促30 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究进免疫应答等功能。多种细胞因子共同组成复杂的网络系统，依据不同的外部条件发挥不同的生物学效应。现已明确IL-17可以诱导细胞分泌释放IL-6等，IL-6可诱导产生IL-21，而IL-21在诱导Th17细胞的分化和促进IL-17产生过程中起着关键作用，且可以上调Th17细胞上IL-23R的表达，IL-23能够维持Th17细胞分泌IL-17并正反馈调节IL-6的表达。本研究中治疗组患者经治后外周血IL-17、IL-6、IL-21、IL-23均呈上升趋势，且泻痢康胶囊治疗患者腹泻相关症状明显好转。因此，课题组认为泻痢康胶囊对脾肾阳虚证艾滋病腹泻的治疗作用是通过其影响患者体内炎症细胞因子IL-17、IL-6、IL-21、IL-23等的水平实现的，而IL-17、IL-6、IL-21、IL-23均为Th17细胞相关因子，因此Th17细胞在艾滋病腹泻患者肠道持续的免疫激活状态下发挥着保护性作用，通过提升IL-17、IL-6、IL-23、IL-21等细胞因子水平泻痢康胶囊可减轻患者肠道局部的免疫炎症损伤，保护肠黏膜屏障，改善临床症状。4存在问题及展望机体炎症细胞因子（前炎症因子与抑炎症因子）的动态平衡及其对炎症反应的调控过程极其复杂，目前研究虽已明确其基本功能，但其在艾滋病患者肠道持续炎症反应中的作用仍知之甚少，本研究仅对脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者围绕Th17相关细胞因子进行了初步研究，仅观察了中药干预前后IL-17等的变化情况，未对其通路机制进行深入研究。通过本研究证实泻痢康胶囊可以明显改善脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者临床症状，使腹泻患者外周血IL-17、IL-6、IL-23、IL-21上升。下一步研究可围绕泻痢康胶囊干预后Th17细胞及其相关细胞因子的变化及其相互影响作用机制及其对细胞信号通路的影响作用展开，通过试验研究进一步明确泻痢康胶囊的作用机制，为泻痢康胶囊的临床应用提供理论支持。同时，也为其它干预艾滋病中药研究提供思路。31 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究结论1脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者感邪日久，疾病过程中兼有寒湿、痰饮、瘀血等病因，也存在化热的病机转变。2脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者CD4+T淋巴细胞均值较高但其腹泻的发生率并未明显降低。3泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻疗效优于思密达颗粒。可明显减少腹泻患者大便次数。4泻痢康胶囊可提升脾肾阳虚证艾滋病患者外周血IL-17、IL-6、IL-23水平。诱导初始T细胞向Th17细胞分化，促进Th17细胞的发育及增殖，减轻肠道免疫炎症反应。脾肾阳虚证艾滋病患者IL-21检出率低，泻痢康胶囊可提升患者外周血IL-21水平。32 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究致谢本论文是在导师徐立然教授和指导小组的悉心指导下完成的，导师渊博的专业知识，严谨的治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，严以律己、宽以待人的崇高风范，朴实无华、平易近人的人格魅力对我影响深远。不仅使我树立了远大的学术目标、掌握了基本的研究方法，还使我明白了许多待人接物与为人处事的道理。本论文从选题到完成，每一步都是在导师的指导下完成的，倾注了导师大量的心血。在此，谨向导师表示崇高的敬意和衷心的感谢！本论文的顺利完成，离不开各位老师、同学和朋友的关心和帮助。在此感谢郭会军教授、李强医师、刘真老师的指导和帮助；感谢艾滋病临床研究中心的张晓伟、王丹妮等老师的指导和帮助；感谢河南中医药大学白娟、李志鹏老师的关心、支持和帮助；在三年的学习期间，得到李亮平等师兄和师弟妹的关心和帮助，在此表示深深的感谢。没有他们的帮助和支持是没有办法完成我的学位论文的，同窗之间的友谊长存。33 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究参考文献[1]UNAIDS.TogetherwewillendAIDS.2012.http://www.unaids.org/en/media/unaids/contentassets/documents/epidemiology/2012/20120718[2]ColebundersR,FrancisH,MannJM,etalPersistentdiarrhea,stronglyassociatedwithHIVinfectioninKinshasa,Zaire.AmJGastroenterol1987;82:859-64.[3]徐卓,杨小平,倪量,等.泻痢康胶囊治疗艾滋病相关慢性腹泻的临床研究[J].环球中医药,2011,4(3):197-200.[4]OlssonJ,PolesM,SpetzA,L,etal.HIVinfectionisassociatedwithsignificantmucosalinflammation,characterizedbyincreasedCCR5,CXCR4receptorandβchemokineexpression[J].InfectDis,2000,182(6):1625-1635.[5]张文君,杨贵波.肠黏膜Th17细胞在HIV/AIDS病理过程中的作用[J].国际病毒学杂志,2013,20(2):81-85[6]杨凤珍,烟建华,王健.艾滋病元气损伤病机的研究[J].中国中医基础医学杂志,2005,11(2):148[7]黄世敬.论“毒”与艾滋病的发病[J].中国中医基础医学杂志,2004,10(7):526[8]何颖.浅析艾滋病的病因病机[J].湖北中医杂志,2002,24(6):11[9]赵淑珍.艾滋病中医证治探讨[J].浙江中医杂志1989;24(10):435[10]孙利民,危剑安.从中医理论谈艾滋病的发病机制[J].中华中医杂志,2005,20(2):100[11]黄世敬,危剑安.中医辨证治疗艾滋病729例临床观察[J].中医杂志,2004,45(9):680[12]危剑安,孙利民.艾灵颗粒治疗HIV感染ARC期40例[J].中国中医药信息杂志,2001,8(7):62[13]杨凤珍,王健.《难经》命门元气三焦理论在HIV/AIDS中应用初探[J].中国中医基础医学杂志,2003,9(8):564[14]张晓伟,郭会军,蒋自强,等.37例艾滋病住院病人临床特点分析[J].中华中医药杂志,2012,27(10):2740-2742[15]关静.艾滋病常见中医证候的研究[D].北京:北京中医药大学博士学位论文,2007.[16]胡建华,李秀惠,刘翠娥,等.100例艾滋病患者中医辨证分型研究[J].北京中医,2007,26(2):97-98[17]谢世平,潘万旗,梁慕华.艾滋病中医基本证候文献分析.中华中医药学会防治艾滋病分会2005年防治艾滋病学术研讨会[C],2005[18]李崇忠.中医药治疗艾滋病理论的建立和临床应用[J].实用中医内科杂志,2002,16(2):62-63[19]李发枝,徐立然,张明利,等.泻痢康胶囊治疗艾滋病腹泻的临床小结[C].中华中医药学会防治艾滋病学术研讨会暨2006年年会论文集,2006:216[20]王翠芳,李峰,王玉光.艾滋病相关性腹泻从脾论治的探讨[J].中华中医药杂志,2012,27(6):1492[21]倪量,万钢,王玉光,等.311例艾滋病相关慢性腹泻的中医证候特点研究[J].北京中医药,2011,30(5):324.[22]王贺,张超群.健脾扶正治疗艾滋病脾虚腹泻的理论基础和临床价值[J].中国医药指南,2008,6(24):316[23]贾新亭,付芳玉,郭震,等.中药治疗艾滋病腹泻探讨[J].亚太传统医药,2007,3(7):60[24]苏美銮.中医药治疗艾滋病腹泻的研究概况[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志,2011,10(4):262.[25]田明,倪量,万钢,等.健脾止泻方治疗艾滋病相关慢性腹泻的临床研究[J].世界中医药,2011,6(3):195[26]张晓伟,杜磊,郭会军,等.艾滋病相关腹泻中医诊疗思路[J].中华中医药杂志,2013,28(7):2061-2062.[27]邓鑫,张亚萍,梁健,等.艾滋病相关性腹泻的中医药研究概况[J].北京中医药,2010,29(9):718.[28]张亚萍,邓鑫,李永亮.艾滋病相关性腹泻从“脾胃为后天之本”论治[J].辽宁中医杂志,2010,37(12):2344.34 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泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究附录2文献综述艾滋病腹泻中医病因病机及治疗研究进展一、概述艾滋病（AcquiredImmunodeficiencySyndrome,AIDS）即获得性免疫缺陷综合征，是因感染人类免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiencyVirus,HIV）而导致的以全身免疫系统进行性破坏为特征的传染性疾病。艾滋病相关腹泻是艾滋病疾病过程中最常见的病症之一，据统计，约有90%的艾滋病感染者或患者在疾病过程中会出现腹泻症状[1]。艾滋病相关腹泻极易导致患者脱水、体重减轻、营养不良，是导致患者死亡的主要原因。中医治疗艾滋病始于上世纪九十年代，随着中医药治疗艾滋病工作的开展，对该病的发生发展、病机演变及用药规律形成了一定认识，艾滋病相关腹泻疾病演变过程与艾滋病疾病本身密切相关，同时又具有中医“泄泻”病的一些特点，本文就艾滋病相关腹泻中医病因病机、治疗等研究进展进行总结。二、病因病机研究进展根据艾滋病的感染途径、发病特点、临床表现，多数医家将其归为“疫病”、“伏气温病”、“虚劳”等病证范畴，“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚”，中医认为人体内环境稳定，即“阴平阳秘”，则邪不可犯，若这种平衡被打破则必会发生各种疾病。艾滋病是一种由温疫（伏气温疫）致全身慢性进行性虚损性病变[2]，其发生及发展不外乎“正虚”、“邪盛”两端。由于种种恣情纵欲，耗伤肾精或因吸毒成瘾，毒品性质燥烈发散，耗伤阴精或先天不足，禀赋虚弱，均使正气亏虚，易为外邪所感[3]，或疫毒邪盛，客于肌肤，不能及时排除体外，邪蕴日久，脏腑功能紊乱，气血阴阳失调，发为本病[4]，其病机[5]为疫毒之邪肆虐、内侵气血、伤阴耗精，机体脏腑功能受损，产生痰、瘀、湿、毒等病理产物，日久则形成虚实夹杂、本虚标实之证。但是也有学者认为[6]本病既非单独“伏气温病”，又非单纯内伤虚劳，而是一种正邪相恋、虚实错杂的复杂病变。当HIV感染发展至终末期艾滋病期，由于肾元虚衰，各种病邪纷至沓来，而呈现正虚邪恋、痰淤结聚、阴阳虚实寒热错杂病证。疾病过程中要重视“湿”与“热”两种致病因素的作用，艾滋病的病情演变过程符合“湿邪”、“热邪”为病的特点[7]，邪客三焦，阻碍气机，影响气化，导致正气虚弱及痰饮、淤血等病理产物形成，从而变证蜂起。并提出艾滋病属精气耗伤、肾不藏精、邪毒乘虚而入，伏于募原，发为温邪热毒之病机。黄世敬、危剑安等人[8-10]指出应重视血瘀，艾滋病迁延不愈，邪毒亢盛，精气亏虚，一方面邪毒壅遏血脉，血行不畅而内阻，另一方面气虚无力推动血运，此外，疫毒之邪客居三焦上下，影响气机运化，导致痰饮、瘀血等形成更加阻碍气血运行，所以气虚血瘀是其主要病机。38 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究随着治疗工作的深入，多数医家[11-15]提出应重视元气虚衰，认为精气亏虚、元气不足是艾滋病发病的内因。艾滋病患者以脾虚证、气虚证最为多见，或疾病过程中兼加有脾虚、气虚症候，患者感染艾滋病病毒，通常情况下经过6～8年由无症状期发展至艾滋病期，在漫长的发病过程中艾滋病病毒客于胃肠（肠道淋巴结为艾滋病病毒在体内长期藏匿之处），阻碍中焦气机，运化失司；感染艾滋病后精神压力极大，长期忧思焦虑，气机升降失常；机体驱邪外出，正邪相争，损耗脾气；加之艾滋病期服用抗病毒药物更加损伤脾胃，气的生成不足、长期消耗，加之气机不畅造成了脾虚证存在于大多数的艾滋病患者，对艾滋病中医证候研究提示气虚证、脾虚证出现频率最高，气虚证、脾虚证是艾滋病的基本病机。艾滋病相关腹泻是艾滋病疾病过程中出现的以腹泻为主要症状的一组疾病的统称，其发病及病机演变与艾滋病病机密切相关，同时艾滋病相关腹泻属中医“泄泻”范畴，中医认为泄泻病主要病机是“脾虚湿盛”，《景岳全书·泄泻》：“泄泻之本，无不由于脾胃”，脾主升清，脾气虚弱，无力升清，清气不升，则生泄泻。艾滋病相关腹泻中医病因病机兼有艾滋病及泄泻病的某些特点，在临床实践基础上，不同医家对该病中医病因病机进行了总结，主要观点如下：河南省中医救治艾滋病专家组李发枝教授[16]等认为艾滋病侵袭人体首先使中气亏虚，中气虚则清气不升，浊气不降，运化失司，精微不能布散以濡养五脏，谷反为滞，水反为湿，加之邪气外侵、饮食失洁，则清浊不分，浊渍大肠而为泻痢。崔敏[17]等认为艾滋病腹泻患者肺、脾、肾三脏功能失调，而又以“脾虚湿盛”为关键，各种原因以致肾精亏虚，命门火衰，火不生土，脾失温煦，运化失常，湿浊内生，发为泄泻，并认为艾滋病相关腹泻易反复发作。王翠芳[18]等从临床实践中发现，虽然不同患者感染方式、感染时间相同，但体质壮实、营养良好的患者发病迟，较少发生机会性感染，甚至长期不发病，因此正气强盛与否，是患者病情发展变化及预后的决定性因素。艾滋病相关腹泻之所以易反复发作，关键在于机体正气亏耗，易感外邪，即“邪之所凑，其气必虚”。在无症状期，患者最早发现的征象多是脾胃功能减退，临床症状以腹泻、乏力为多见，艾滋病长期腹泻患者，多出现口苦、口干、口淡乏味，无食欲且常有恶心、呕吐等症，其消化功能严重受损，腹泻反复发作，迁延日久不愈。艾滋病相关性腹泻应属于中医泄泻的范畴，而泄泻的关键是脾虚，因此研究艾滋病相关性腹泻，应首先重视对脾作用的研究。邓鑫、张亚萍[19-21]等认为艾滋病相关腹泻是一种虚实夹杂的病症，以肺、脾、肾脏腑功能失调为主，病位虽在肠道，但主要病机在脾，以湿为主因，脾虚湿盛，水湿不化、清浊不分从肠道而下发为腹泻。并认为该病的发生多有明显的诱发因素。其后的多个文献报道[22-25]均提出了类似的观点，即艾滋病腹泻病机关键是脾虚，脾虚运化失司，湿浊内生，小肠无力分清泌浊，大肠无力传导变化，水反为湿，谷反为滞，合污而下，发为腹泻。也有学者[26-28]使用艾灸治疗艾滋病相关腹泻患者，通过治疗其认为艾滋病腹泻病人脾胃受损，运化失常，湿浊内生，其基本病机为脾虚湿盛，同时由于脾虚，患者肠道更易受外邪侵袭。39 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究艾滋病患者腹泻多缠绵难愈，患者晨起腹痛腹泻，或稍进生冷即可引起腹泻发生，粪质稀溏，形体消瘦，病因病机主要责之于脾、肾，以脾虚为关键，脾虚进一步发展，累及肾脏，导致脾肾阳虚，发为泄泻[29]，通过对艾滋病相关腹泻患者中医证候学调查发现[30]，该病中医证候以虚证为主，尤其脾虚、肾虚多见，兼夹湿盛、气滞等，常迁延难愈，脾虚湿盛是艾滋病腹泻的病机关键，腹泻日久累及肾脏，出现脾肾阳虚证。也有学者认为艾滋病疾病过程是邪气逐渐亢盛、正气逐渐衰败的过程，病人由脾虚日久可以累及肾阳，最终导致脾肾亏虚。此病主要责之于脾肾，关键在脾[31]。此外也有学者[32]根据其治疗艾滋病腹泻的经验提出艾滋病腹泻病机除脾虚不运，化生湿邪，脾虚湿盛外，还应注意他脏及脾，如肝木克脾，或肾阳火衰。通过对不同感染途径的艾滋病相关腹泻患者进行中医证候研究[33]，发现吸毒人群腹泻病人则以实证为主，湿热困于脾胃，病位偏中焦，病情相对较浅，而有偿采供血人群腹泻病人以虚证为主，且偏下焦肝肾气血亏虚，病位较深，其证候特点本质相似，但并发症状、证候的分布略有差异。而一项针对艾滋病慢性腹泻住院患者的横断面调查研究[34]，认为艾滋病腹泻病因以疫毒侵袭为总因，与湿邪、房劳、精神、医过有关，病机以脾肾阳虚为主，伴气虚，或兼有湿邪阻滞，或兼有淤血内停。综上所述，目前对于艾滋病相关腹泻中医病因病机的认识基本趋于一致，即艾滋病相关腹泻基本病机为“脾虚湿盛”，而又以“脾虚气虚证”为其基础[35]，艾滋病相关腹泻患者常见乏力（最常见症状，多伴劳累后诸症加重或不能从事体力劳动）、便溏或腹泻（少食生冷即可出现）、消瘦、易汗出、纳呆、脘腹胀满、脉细弱等症，脾主四肢肌肉，脾气虚，运化无力，气血化生乏源见乏力、消瘦等；脾主升清，脾虚清气不升见腹泻、便溏；脾虚卫外不固见汗出较多；脾气虚失于运化见纳呆、腹胀等。脾气虚，运化无力，水湿内停，形成内湿证，即“湿盛”，“湿盛”是“脾虚”的结果，“湿盛”又进一步加重了“脾虚”，两者互为因果，互相加重，以致艾滋病相关腹泻反复发作，迁延难愈。若腹泻迁延不愈，气损及阳又以气虚阳虚证为多见，患者多晨起腹痛腹泻，畏寒怕冷，“肾为胃关之关”，若命门火衰，以致阴寒独盛，则令人洞泄不止，肾阳不足、失于温煦是导致艾滋病相关腹泻的重要病机[36]。部分患者因脾胃虚弱，运化失司，水湿内盛，加之久居潮湿之地，感受湿热外邪，湿从热化，形成湿热证，症见大便溏泄而恶臭，脘腹痞闷，呕恶厌食，肢体困重等。此外“肺脾气虚证、肝郁乘脾证”等中医病机在艾滋病相关腹泻患者中亦有报道。三、辨证治疗研究进展艾滋病相关腹泻中医治疗以辨证论治为基础，临床辨证施治多用健脾、温肾、祛湿、止泻之法。1、脾胃虚弱证艾滋病相关腹泻以“脾虚”为其发病基本病机，患者常见大便溏泄、神疲乏力、食少纳呆、舌质淡、脉弱等，即所谓“泄泻之本，无不由于脾胃”，脾主升清，脾虚升清无力，清40 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究气在下，发为飧泄。因此培补中虚应是贯穿治疗始终的原则。有学者[37]以参苓白术散治疗艾滋病相关腹泻，认为参苓白术散不仅能渗湿止泻，且能健脾益气，培补中焦，标本兼治。中药在改善艾滋病相关腹泻患者临床症状，提高患者生活质量，改善远期疗效方面均优于西药，因此，健脾益气是治疗艾滋病相关腹泻的切入点。陈明等[38]以参苓白术散合真人养脏汤治疗艾滋病腹泻患者40例，研究发现，参苓白术散合真人养脏汤可有效改善艾滋病腹泻患者临床症状，据此认为，参苓白术散合真人养脏汤对艾滋病相关腹泻患者在止泻、调理脾胃、恢复体力、保持患者体重方面疗效显著，并能充分体现了中医药扶正祛邪、标本兼顾、整体调节的特色。田明等[25]以健脾止泻方治疗艾滋病相关腹泻，并与西药易蒙停进行对照，结果：治疗前后患者的腹泻量表评分及每日大便总量有明显变化，中药治疗组明显优于对照组。认为健脾止泻方不仅能减轻腹泻，减少患者的临床症状，还能提高患者的生活质量，且价格低廉，安全无毒副作用，是治疗艾滋病相关性慢性腹泻较为理想的一种治疗方法。张亚萍等[20]也认为艾滋病腹泻临床主要症状为久泻或腹泻反复发作，纳呆，乏力，或足跗浮肿，脉虚软，舌质淡，苔薄白。因此脾胃虚弱证是艾滋病相关腹泻的一个最常见的类型，主张艾滋病相关性腹泻的防治从脾、肾、肝入手，健脾益气是治疗艾滋病相关性腹泻的根本大法。泄泻之本，无不由乎脾胃。脾主运化水湿，脾胃虚弱，运化乏力，则水湿内生，聚于肠道，从而引发泄泻。脾胃健运，运化功能正常，水湿无生，机体自然安康，健脾益气法治疗艾滋病相关腹泻疗效持久，且治疗后不易复发，这是中医药治疗艾滋病相关腹泻相较于西药最大的优势。潘金丽[39]认为治疗应先升发脾胃阳气。张成太等[40]以益艾康胶囊合姜枣红糖茶治疗艾滋病慢性腹泻脾胃虚寒证患者，总有效率高于常规抗感染治疗。李发枝[16]以泻痢康胶囊治疗艾滋病腹泻住院患者39例，2疗程后，显效19例，好转15例，无效5例，总有效率87.18%。泻痢康胶囊具有健补中焦脾气，温补下焦肾阳之功，收涩通肠合用，补益攻邪同施，临床对艾滋病相关腹泻患者可推广应用。河南省中医药防治艾滋病专家组根据救治经验，将艾滋病相关腹泻分为湿邪困脾证，方选胃苓汤加减；脾虚肝郁兼湿热证，方选痛泻要方合葛根芩连汤加减；脾胃虚弱证，方选参苓白术散加减；中气下陷证，方选参苓白术散合补中益气汤加减；脾肾虚寒证，方选理中汤合四神丸加减；脾肾阳虚证，方选右归丸合真人养脏汤加减。经治发现患者腹泻次数明显减少，便质改善明显，体重变化呈稳定趋势，呕吐、腹胀等症状明显减轻2、脾肾阳虚证“脾虚是气虚，甚则阳虚”[41]，艾滋病相关腹泻病程长，迁延不愈，脾气亏虚，气虚无力推动、温煦、固摄，进一步发展致阳虚，且艾滋病患者多存在肾精暗耗等情况，脾肾阳虚失于温煦是艾滋病晚期相关腹泻的重要原因，即所谓“肾为胃关之关…命门火衰，阴寒独盛…令人洞泄不止也”。脾肾阳虚证艾滋病腹泻多伴完谷不化、五更泻、腰膝冷痛、消瘦、舌质淡、苔白滑、脉细弱，治疗以温补脾肾、固涩止泻为主。李国勤等[42]在健脾益气基础上配合温肾止泻之法治疗艾滋病相关慢性腹泻41例，方选香砂六君子汤和四神汤加味，临41 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究床基本治愈率为29.27%、总有效率为73.17%，远远高于西医对照组（治愈率7.5%，总有效率40%），而病死率则远远低于西医组。黄中玲等[31]认为艾滋病相关腹泻治疗应以健脾益气、温肾固涩止泻为主。临床以参苓白术散加减治疗艾滋病腹泻辨证属脾肾阳虚证者，或合用四神丸温补肾阳，或合用真人养脏汤涩肠固脱，参苓白术散健脾益气，还可以调养脾胃以资营卫、助宗气、化气血、和阴阳，与四神丸或真人养脏汤合用后，更可补肾涩精止泻，而腹泻自愈。梁健等[43]认为艾滋病相关腹泻临床症见黎明五更泄泻，腹部冷痛，肠鸣泄泻，泻下清稀，甚如水样，完谷不化，泻后稍安，形寒肢冷，腰膝酸软，舌体淡胖，舌苔淡白，脉沉细无力。患者长期腹泻必然导致元气的耗损，肾为先天之本，脾胃后天相辅相成，人体水液之气化升腾都有赖于肾阳的推动。肾司开合，水液代谢正常与否，与肾之阳气能否正常蒸腾、推动，行升降出入之职密切相关。阳气不足，久病伤及肾阳，命门火衰，脾失温煦，运化失常则可以导致泄泻的发生。该病主要责之于脾虚湿盛，脾虚为脾气虚、脾阳虚，而脾阳根于肾阳，培补元气不仅可以增强肾阳之蒸腾气化，增强机体免疫功能，提高机体抗病能力，且可温煦中焦脾胃，促进脾胃运化功能，改善脾气虚、脾阳虚状态，对改善腹泻症状以及减少腹泻复发次数等方面都有着重要的作用。广西中医学院（中西医）艾滋病研究中心以健脾培元扶正法为主治疗艾滋病相关腹泻患者40余例，结果显示此法可以提升CD4+细胞，降低患者中医临床症状积分，提高其生活质量，降低腹泻复发率。杨巧红[44]对艾滋病相关腹泻中医辨证属脾肾阳虚证患者，采用健脾益气、温肾止泻的方法，以理中汤合四神丸治疗，结果：治愈21例，有效12例，无效5例，总有效率86.3%。杨小平等[45]采用随机、双盲双模拟、对照的临床研究方法研究泻痢康胶囊治疗艾滋病相关慢性腹泻患者158例，在治疗的第7天、14天两组患者大便次数均减少，泻痢康胶囊组疗效优于对照组，由此认为温补固涩的泻痢康胶囊疗效优于盐酸洛哌丁胺。田明等[46]采用多中心、对照的方法治疗艾滋病相关腹泻患者311例，将患者辨证分为脾虚湿盛证、脾肾阳虚证，在基础治疗同时分别予健脾止泻颗粒、泻痢康胶囊，对照组使用盐酸洛哌丁胺胶囊，治疗前后各组患者腹泻量表积分、大便频次变化和慢性腹泻临床有效率。治疗２周后，健脾祛湿治疗组、补肾固涩治疗组与对照组腹泻量表积分差异均有统计学意义；治疗１周后与治疗２周后各组大便频次均较治疗前下降。由此认为健脾祛湿、补肾固涩法治疗艾滋病相关性慢性腹泻可改善患者症状，减少每日大便频次，明显提高慢性腹泻临床有效率。张奉学[47]等也认为认为艾滋病腹泻主要属于虚证，脾虚者应健脾益气，肾虚者应温肾固涩，并提出应以健脾益气固肾为切入点立法选方用药治疗艾滋病腹泻。3其它证候目前对于艾滋病相关腹泻中医治疗主要以健脾益气、补肾温阳、分利湿热、收敛固涩为主，临床以其它方药治疗该病的报道也可散见，如：郭建设等[48]以半夏泻心汤治疗艾滋病相关腹泻，伴恶心呕吐甚者加姜竹茹、旋覆花、代赭石；腹胀甚者加炒莱菔子、槟榔、广木香、青皮；腹痛加炒白芍、醋延胡索；肛门灼热者加白头翁、马齿苋；大便稀如水样42 泻痢康胶囊治疗脾肾阳虚证艾滋病腹泻及对IL-17等的影响研究加炒薏苡仁、白术、苍术、茯苓；大便粘滞不爽加槟榔、木香。治疗2周，有效率达到87.1%，半夏泻心汤对寒热错杂型艾滋病腹泻具有良好疗效。但其文献报道中未显示纳入病例中医诊断标准，仅在讨论部分论述半夏泻心汤治疗的患者病机为邪在少阳，误用下法，脾胃升降失常，气机痞塞，脾气不升而致肠鸣下利，此证病人临床是否多见值得商榷。张亚萍等[20]认为肝主疏泄，土得木而达，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之，则水谷乃化。艾滋病患者，脾脏本虚，另外，易出现情志抑郁，导致肝气不畅，不能疏泄脾土，导致脾胃气机逆乱，脾胃不和或功能受损，从而致升清降浊功能失司，不能正常运化和输布水谷精微，水谷精微下流于肠道，合污而下，而致腹泻的发生。临床上常见腹痛泄泻，泄后痛减，舌质红，苔薄白，脉弦等症状，治疗以抑木扶土为主，方选痛泻要方，艾滋病相关腹泻可用调和肝脾法治疗。艾滋病晚期患者免疫功能极度低下，若发生腹泻多为水样便，迁延难愈，李发枝教授[49]认为艾滋病本为五脏气血阴阳俱虚，此期发为阴竭阳脱证，若见泄泻无度、纳呆、形神俱衰、消瘦、低热、乏力、脉细数、苔白腐，可予辛甘益阳合酸甘化阴之剂，以涩肠固脱为第一要务。艾滋病相关腹泻病因病机复杂，艾滋病患者应强调有效的抗病毒治疗，若患者存在明确的肠道机会性感染可给予必要的抗感染及对症支持治疗，在此基础上的中医辨证论治可有效缓解腹泻相关症状，提高临床治疗有效率。参考文献：[1]PapeJW,VerdierRI,BoncyM,BoncyJ,JohnsonWD.CyclosporaInfectioninadultsinfectedwithHIV:Clinicalmanifestations,treatment,andprophylaxis.AnnalsofInternalMedicine1994;121:654-657.[2]杨凤珍,烟建华,王健.艾滋病元气损伤病机的研究[J].中国中医基础医学杂志,2005,11(2):148[3]薛伯寿.从中医理论谈对艾滋病的认识[J].中医杂志,1991,(1):20[4]黄世敬.论“毒”与艾滋病的发病[J].中国中医基础医学杂志,2004,10(7):526[5]何颖.浅析艾滋病的病因病机[J].湖北中医杂志,2002,24(6):11[6]赵淑珍.艾滋病中医证治探讨[J].浙江中医杂志1989;24(10):435[7]李崇忠.中医药治疗艾滋病理论的建立和临床应用[J].实用中医内科杂志,2002,16(2):62-63[8]孙利民,危剑安.从中医理论谈艾滋病的发病机制[J].中华中医杂志,2005,20(2):100[9]黄世敬,危剑安.中医辨证治疗艾滋病729例临床观察[J].中医杂志,2004,45(9):680[10]危剑安,孙利民.艾灵颗粒治疗HIV感染ARC期40例[J].中国中医药信息杂志,2001,8(7):62[11]杨凤珍,王健.《难经》命门元气三焦理论在HIV/AIDS中应用初探[J].中国中医基础医学杂志,2003,9(8):564[12]张晓伟,郭会军,蒋自强,等.37例艾滋病住院病人临床特点分析[J].中华中医药杂志,2012,27(10):2740-2742[13]关静.艾滋病常见中医证候的研究[D].北京:北京中医药大学博士学位论文,2007.[14]胡建华,李秀惠,刘翠娥,等.100例艾滋病患者中医辨证分型研究[J].北京中医,2007,26(2):97-98[15]谢世平,潘万旗,梁慕华.艾滋病中医基本证候文献分析.中华中医药学会防治艾滋病分会2005年防治艾滋病学术研讨会[C],2005[16]李发枝,徐立然,张明利,等.泻痢康胶囊治疗艾滋病腹泻的临床小结[C].中华中医药学会防治艾滋病学术研讨会暨2006年年会论文集,2006:216[17]崔敏.艾滋病相关性腹泻中医治疗研究进展[J].云南中医中药杂志,2007,28(5):49.[18]王翠芳,李峰,王玉光.艾滋病相关性腹泻从脾论治的探讨[J].中华中医药杂志,2012,27(6):1492[19]邓鑫,张亚萍,梁健,等.艾滋病相关性腹泻的中医药研究概况[J].北京中医药,2010,29(9):718.[20]张亚萍,邓鑫,李永亮.艾滋病相关性腹泻从“脾胃为后天之本”论治[J].辽宁中医杂志,2010,37(12):2344.[21]张亚萍,邓鑫,李永亮.艾滋病相关性腹泻中医综合疗法探析[J].辽宁中医杂志,2011,38(4):643.[22]王贺,张超群.健脾扶正治疗艾滋病脾虚腹泻的理论基础和临床价值[J].中国医药指南,2008,6(24):31643 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