资源描述：
《住院2型糖尿病患者的骨密度变化及其与代谢指标的相关性分析》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
分类号：密级：UDC：学号：416522613607南昌大学医学院硕士研究生学位论文住院2型糖尿病患者的骨密度变化及其与代谢指标的相关性分析Bonemineraldensitychangesofhospitalizedpatientswithtype2diabetesanditscorrelationwithmetabolicindices吴昀培养单位（院、系）：南昌大学第三附属医院指导教师姓名、职称：胡玲教授、主任医师申请学位的学科门类：临床医学学科专业名称：内科学（内分泌与代谢病）论文答辩日期：2016年5月答辩委员会主席：刘建英评阅人：刘精东甘华侠2016年5月 一、学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，论文中不包含。据我所知，除了文中特别加标注和致谢的地方外其他人己经发表或撰写过的研巧成果，也不包含为获得直置么堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料一同工作的同志对本研究所做的任何贡。与我献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。｜：学位论文作者签名（手写）：異骑签字日期２。＾年＾月去日二、学位论文版权使用授权书、本学位论文作者完全了解南昌大学有关保留使用学位论文的规定，同意学校有权保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南昌大学可＾苗将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可レッ采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编本学位论文。同时授权北京万方数据股份有限公司和中国学术期刊（光盘版）电子杂志社将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》和《中国优秀博硕±学位论文全丈数据库＂》中全文发表，并通过网络向社会公众提供信息服务，同意按章程＂规定享受相关权益。貧一－：学位论文作者签名（手写）：导师签名（手写）６＾签字日期：＾２，ｉｋ年＾月￡日签字日期：年月日论文還目住院２型糖尿病患者的骨密度变化及其与代谢指标的相关性分析姓名吴构学号４１６５２２６１３６０７絶文级别博±□硕±白院／系／所南昌大学医学院专业（内分泌与代谢病）ｍＩＩ内科学巨ａｉｌ—备注：＂＂ｄ公开□保密（向校学位办申请获批准为保密，，年＿月后公开） 摘要摘要目的：研究住院2型糖尿病（T2DM）患者的骨密度（BMD）变化及合并骨质疏松的相关因素，为糖尿病性骨质疏松（DOP）的早期诊断与防治提供依据。方法：将入选的733例住院2型糖尿病患者按照平均骨密度值分为骨量正常组（A组）、骨量减低组（B组）和骨质疏松组（C组），对比三组患者的性别、年龄、体重指数（BMI）、病程、空腹血糖（FPG）、餐后1h血糖（1hPG）、餐后2h血糖（2hPG）、空腹胰岛素（FINS）、餐后1h胰岛素（1hINS）、餐后2h胰岛素（2hINS）、胰岛素抵抗指数（Homa-IR）、胰岛素敏感指数（ISI）、糖化血红蛋白（HbA1c）、尿微量白蛋白定量、血脂、尿酸、甲状旁腺素（PTH）、血钙（Ca）、血磷（P）和骨碱性磷酸酶（BALP）等指标之间的差异，并进行相关性分析。结果：1、住院T2DM患者中骨量减少的检出率为49.7%，骨质疏松（OP）的检出率为12.4%，其中女性患者OP的检出率大于男性，有明显统计学差异（P<0.05）。2、在一般临床资料的对比中，C组的年龄和病程均明显大于A、B两组（P<0.05），且B组的年龄明显大于A组（P<0.05），但是病程在A、B两组间则无明显差异（P>0.05）；而A、B组的BMI均明显大于C组（P<0.05），A组的BMI明显大于B组。3、在血糖及胰岛素水平的比较中，C组的FPG、2hPG均明显大于A、B两组（P<0.05），且B组的2hPG明显大于A组（P<0.05），但是FPG在A、B两组间无统计学差异（P>0.05）；A组的Homa-IR明显小于B、C两组（P<0.05），A组的ISI明显大于B、C两组（P<0.05），但Homa-IR、ISI在B、C两组间均无统计学差异（P>0.05）；而1hPG、FINS、1hINS、2hINS、HbA1c在三组中均无统计学差异（P>0.05）。4、在代谢指标的对比中，C组的HDL-C水平明显高于A、B两组（P<0.05）；A、B组的尿酸水平明显高于C组（P<0.05），且A组的尿酸明显高于B组（P<0.05）；而尿微量白蛋白、TC、TG、LDL-C在三组间无明显差异（P>0.05）。5、在骨代谢指标及BMD值的对比中，A、B组的腰椎L1-L4及双侧股骨颈的BMD值均明显大于C组（P<0.05），II 摘要且A组各部位的BMD值均大于B组（P<0.05）；A、B组的BALP、PTH均明显小于C组（P<0.05），且A组的BALP明显小于B组（P<0.05），但PTH在A、B组间无统计学差异（P>0.05）；而血钙、磷在三组间无明显差异（P>0.05）。6、T2DM患者的BMI、FINS、ISI、尿酸与各部位BMD值呈正相关（P<0.05），年龄、FPG、2hPG、Homa-IR、HDL-C与各部位BMD值呈负相关（P<0.05）。7、进一步进行多元逐步回归分析后，年龄(β=-0.041,P=0.000)、BMI(β=0.063,P=0.005)、FPG(β=-0.236,P=0.000)、HDL-C(β=-0.649,P=0.005)、尿酸(β=0.002,P=0.047)仍与骨密度独立相关。结论：1、住院的50岁以上2型糖尿病患者中骨量减少及OP的发生率占60%以上，其中绝经后女性较男性更易患OP。2、高龄、低体重、糖尿病病程长、空腹血糖控制不佳、胰岛功能差、胰岛素抵抗、高高密度脂蛋白胆固醇、低尿酸均是2型糖尿病合并骨质疏松的高危因素。关键词：2型糖尿病；骨质疏松；骨密度；III AbstractABSTRACTObjective:Tostudythechangesofbonemineraldensity(BMD)inhospitalizedpatientswithtype2diabetesmellitus(T2DM),analyzethefactorsrelatedtoosteoporosiscomplicatedwithT2DM,andprovideevidenceforearlydiagnosisandpreventionofdiabeticosteoporosis(DOP).Methods:AccordingtotheiraverageBMDvalues,the733casesofhospitalizedpatientswithtype2diabetesweredividedintobonemassnormalgroup(groupA),reducedbonemassgroup(groupB)andosteoporosisgroup(groupC),thenwecomparedthedifferencesamongthesethreegroupsintermsofgender,age,bodymassindex(BMI),duration,fastingplasmaglucose(FPG),onehourpostprandialbloodglucose(1hPG),twohourpostprandialbloodglucose(2hPG),fastinginsulin(FINS),onehourpostprandialinsulin(1hINS),twohourpostprandialinsulin(2hINS),insulinresistance(HomaIR)andinsulinsensitivityindex(ISI),glycosylatedhemoglobin(HbA1c),quantitativeofurinaryalbumin,bloodlipid,uricacid,parathyroidhormone(PTH),serumcalcium(Ca),phosphorus(P)andbonealkalinephosphatase(BALP).Basedonthesecomparisonsweconductedacorrelationanalysis.Results:1,ThedetectionrateofLowbonemineraldensityamonghospitalizedpatientswithT2DMwas49.7%,whilethedetectionrateofosteoporosis(OP)was12.4%.ThedetectionrateoffemalepatientswithOPwashigherthanthatofmalepatients,andthisdifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).2,Accordingtotheclinicaldata,theageanddurationofgroupCweresignificantlyhigherthangroupA,andgroupB(P<0.05),andtheageofgroupBwassignificantlyolderthanthatofgroupA(P<0.05),buttherewasnosignificantdifferencebetweengroupAandBintheduration(P>0.05);andtheBMIofgroupCwassignificantlyhigherthanthoseofgroupAandB(P<0.05),meanwhiletheBMIofgroupBwassignificantlygreaterthanthatofgroupA(P<0.05).3,Inthecomparisonofbloodglucoseandinsulinlevels,theFPGand2hPGofgroupCweresignificantlyhigherthanthoseofgroupAandgroupB(P<0.05),andthe2hPGofgroupBwassignificantlygreaterthanthatofIV AbstractgroupA(P<0.05),buttherewasnosignificantdifferencebetweengroupAandgroupBintheFPGlevel(P>0.05);theHoma-IRofgroupAissignificantlylessthanthoseofgroupBandgroupC(P<0.05),theISIofgroupAwassignificantlygreaterthanthoseofgroupBandgroupC(P<0.05),buttherewasnosignificantdifferencebetweengroupBandgroupCinHoma-IR,ISI(P>0.05);for1hPG,FINS,1hINS,2hINS,HbA1c,wedidnotobservesignificantdifferenceamongthethreegroups(P>0.05).4,inthecomparisonofmetabolicindices,HDL-ClevelsingroupCwassignificantlyhigherthantheseofgroupAandgroupB(P<0.05);theuricacidlevelsofgroupAandgroupBweresignificantlyhigherthanthatofgroupC(P<0.05),anduricacidingroupAwassignificantlyhigherthanthatofgroupB(P<0.05);anditshowednosignificantdifferenceamongthesethreegroupsintermsofmicroalbuminuria,TC,TG,andLDL-C(P>0.05).5,InthecomparisonofbonemetabolicmarkersandBMDvalues,thelumbarspine(L1-L4)andfemoralneckBMDvaluesofgroupAandgroupBweresignificantlyhigherthanthoseofgroupC(P<0.05),while,alltheBMDvaluesofgroupAwasgreaterthanthoseofgroupB(P<0.05);theBALPandPTHofgroupAandBweresignificantlylowerthanthoseofgroupC(P<0.05),andtheBALPofgroupAwassignificantlylowerthanthatofgroupB(P<0.05),buttherewasnosignificantdifferencebetweengroupAandBinPTH(P>0.05);butthebloodcalciumandphosphorusamongthethreegroupshadnosignificantdifference(P>0.05).6,T2DMpatientswithBMI,FINS,ISIanduricacidpositivelycorrelatetovariouspartsoftheBMDvalues(P<0.05),theage,FPG,2hPG,Homa-IR,andHDL-CnegativelycorrelatetovariouspartsoftheBMDvalues(P<0.05).7,Aftermultiplefurtherregressionanalyses,wehaveseenthatage(β=-0.041,P=0.000),BMI(β=0.063,P=0.005),FPG(β=-0.236,P=0.000),HDL-C(β=-0.649,P=0.005),uricacid(β=0.002,P=0.047)remaineindependenttoBMD.Conclusions:1,Morethan60%ofthetype2diabetespatientswhoseagesareover50willhavebonelossandOP,andcomparedwithmen,thepostmenopausalwomenaremorelikelytosufferfromtheOP.2,olderage,lowweight,longdurationofdiabetes,poorfastingbloodsugarcontrol,poorfunctionofinsulin,insulinresistance,lowhighdensitylipoproteincholesterol,uricacidwereriskfactorsoftypeV Abstract2diabetesmellitusandosteoporosis.Keywords:type2diabetes,osteoporosis,bonemineraldensity..VI 目录目录第1章引言.......................................................................................................................1第2章材料与方法...........................................................................................................32.1研究对象..............................................................................................................32.1.1研究对象的诊断标准.............................................................................32.1.2研究对象的排除标准..............................................................................32.2研究方法..............................................................................................................32.2.1研究分组..................................................................................................42.2.2观察指标..................................................................................................42.3统计学分析..........................................................................................................4第3章结果.......................................................................................................................63.1研究对象骨质疏松的发病情况........................................................................63.2按骨量分组后三组临床资料的对比................................................................73.3按骨量分组后三组血糖及胰岛素水平的对比...............................................83.4按骨量分组后三组代谢指标的对比...............................................................113.5按骨量分组后三组骨代谢指标及各部位BMD值的比较..........................123.6T2DM合并OP的相关危险因素分析...........................................................143.7T2DM患者的平均BMD值与多变量间的多元逐步回归分析.................16第4章讨论.....................................................................................................................194.1T2DM合并OP的发病情况............................................................................194.2T2DM与OP的相关性分析............................................................................194.2.1患者年龄、BMI与骨密度的关系.....................................................194.2.2DM病程、尿微量蛋白与骨密度的关系...........................................204.2.3血糖控制情况与骨密度的关系..........................................................214.2.4胰岛素抵抗与骨密度的关系..............................................................214.2.5代谢指标的变化与骨密度的关系......................................................214.2.6骨代谢指标的变化与骨密度的关系..................................................22VII 目录4.3其他因素对骨密度的影响..............................................................................234.4总结....................................................................................................................24第5章结论与展望.........................................................................................................255.1结论....................................................................................................................255.2不足之处与展望...............................................................................................25致谢..................................................................................................................................26参考文献............................................................................................................................27攻读学位期间的研究成果..............................................................................................31综述................................................................................................................................32VIII 缩略词表缩略词表英文缩写英文全名中文全名DMDiabetesMellitus糖尿病T2DMtype2diabetesmellitus2型糖尿病OPOsteoporosis骨质疏松BMDBoneMineralDensity骨密度BMIBodymassindex体重指数OGTTOralGlucoseToleranceTest口服葡萄糖耐量试验IRTInsulinReleaseTest胰岛素释放试验BMIBodyMassIndex体重指数Homa-IRHomeostasisassessmentinsulin稳态模型评价胰岛素抵抗指数resistanceindexISIInsulinSensitivityIndex胰岛素敏感指数FPGFastingPlasmaGlucose空腹血糖1hPG1-hourPostprandialGlucose餐后1小时血糖2hPG2-hourPostprandialGlucose餐后2小时血糖FINSFastingSerumInsulin空腹胰岛素1hINS1-hourPostprandialInsulin餐后1小时胰岛素2hINS2-hourPostprandialInsulin餐后2小时胰岛素HbA1cGlycosylatedhaemoglobin糖化血红蛋白CACalcium血钙PPhosphorus血磷BALPBonealkalinephosphatase骨碱性磷酸酶PTHParathyroidhormone甲状旁腺素TGTriglycerides甘油三酯TCTotalCholesterol总胆固醇LDL-CLow-densitylipoproteincholesterol低密度脂蛋白胆固醇HDL-CHigh-densitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白胆固醇IRInsulinResistance胰岛素抵抗HIHyperinsulinemia高胰岛素血症IX 第1章引言第1章引言随着生活方式的改变和人口的老龄化，糖尿病(Diabetesmellitus，DM)的患病率在全球范围内呈逐年增高趋势。据2012年世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）更新的数据显示：全球糖尿病患者已达3.47亿，其中约90%为2型糖尿病（Type2diabetesmellitus，T2DM）。我国成人DM的患病率也已从2007年的9.7%上升至11.6%[1]。糖尿病因长期的血糖升高可导致机体各系统器官的急慢性并发症而严重危害患者的健康。其中2型糖尿病因起病隐匿，发病机制复杂，部分患者临床症状不典型，诊断治疗不及时，使得多数患者一经确诊已合并多种慢性并发症，诸如肾病、眼底病变、周围神经病变在内的微血管疾病，和以急性冠脉综合征、中风等为主的大血管病变，同时还影响着机体的糖、脂代谢，甚至引起骨代谢的异常。自Albright和Reifenstein于1948年初次提出长期血糖控制欠佳的DM患者易发生骨质疏松（Osteoporosis，OP）以来，围绕两者之间关系的研究就越来越多。目前关于1型糖尿病（Type1diabetesmellitus，T1DM）与OP的关系已基本明确，大部分流行病学研究显示T1DM患者的骨密度（bonemineraldenity，BMD）是减低的[2,3]，骨质疏松和骨折风险是增加的[2]。而T2DM和OP之间的关系仍存在争议，国内学者普遍认为T2DM患者的骨量是减少的[4,5]，但是国外文献关于骨密度增高、降低或无改变的结果均可见报道[6]。尽管T2DM对BMD的影响不尽相同，但大量研究显示即使部分T2DM患者的BMD相对较高，但其骨折风险仍是增加的[7,8]。因此，我们可以认为无论1型或是2型DM患者的骨折风险都是高于正常人群的。其中T2DM较T1DM而言，发病年龄相对更大、发病机制更为复杂且常常合并心脑血管疾病，使得T2DM合并OP后往往致残率更高、愈后更差，所以明确T2DM合并OP的发生机制显得尤为重要，围绕二者相关性的研究也逐渐成为新的热点。基于以上研究现况，本研究将通过测定733例住院T2DM患者的腰椎（L1-L4）及双侧股骨颈的BMD变化，并对其与年龄、DM病程、BMI、FPG、1hPG、2hPG、FINS、1hINS、2hINS、Homa-IR、ISI、HbA1c、尿微量蛋白定量、血钙、血磷、PTH、血清BALP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、尿酸的关系进行多因素相关分析，从而进一步探讨T2DM患者骨密度的改变情况及合并OP的危险因素，为今1 第1章引言后DOP的发病机制的探讨和临床上的防治提供一定的参考。2 第2章材料与方法第2章材料与方法2.1研究对象本研究纳入2014年8月～2015年8月于南昌大学第三附属医院内分泌代谢科住院治疗的50岁以上（含50岁）的2型糖尿病患者733例，其中男性373例，女性（均为绝经后）360例，年龄为（63.88±7.79）岁，病程为（7.79±6.16）年，入选病例在住院期间均已完成腰椎（L1-L4）及双侧股骨颈（Neck）的骨密度（BMD）的测定。以上病例均在本院病案室进行检索，采用回顾性方法查阅，所有病例均信息完整可靠、诊疗经过详细。2.1.1研究对象的诊断标准1）2型糖尿病的诊断标准：全部病例都符合1999年WHO推荐的DM诊断及分型标准：有典型“三多一少”症状（多饮、多尿、多食和消瘦）+随机血糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.0mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验（OralGlucoseToleranceTest，OGTT）后2小时血糖≥11.1mmol/L；无典型症状者，需另选他日重复OGTT试验证实。2）骨质疏松的诊断标准：计算所有患者的腰椎（L1-L4）及双侧股骨颈（Neck）的平均BMD值，根据2003年WHO推荐的骨质疏松的诊断标准，以平均BMD值低于同种族、同性别健康成人的骨峰值1个标准差（SD）之内（T≥-1）为骨量正常，低于1至2.5个SD（-2.50.05)。表3.3三组年龄、病程、BMI的比较组别例数中位数年龄（岁）中位数病程（岁）BMI（Kg/m2）A组27860（55，68）7（3，10）25.46±3.07B组36464（58，71）*7（2，11）24.43±3.20*C组9170（65，75）**,△9（4，12）*,△23.31±4.09**,△△注：与A组比较：*P<0.05，**P<0.05。C组与B组比较：P<0.05。注：与A组比较：★P<0.05，▲P<0.05。C组与B组比较：◆P<0.05。图3.1三组年龄的比较7 第3章结果注：C组与A组比较：▲P<0.05，C组与B组比较：◆P<0.05。图3.2三组病程的比较注：与A组比较：★P<0.05，▲P<0.05。C组与B组比较：◆P<0.05。图3.4三组BMI的比较3.3按骨量分组后三组血糖及胰岛素水平的对比（见表3.4）从表3.4的数据对比中我们观察到，A组的FPG、2hPG、Homa-IR均明显小于C组(P<0.05)，而ISI明显高于C组（P<0.05）；B组的FPG、2hPG均明8 第3章结果显小于C组(P<0.05)；A组的2hPG、Homa-IR均明显小于B组(P<0.05)，而ISI则明显高于B组（P<0.05），以上差异均有统计学意义。但是HbA1c、FINS、1hINS、2hINS在三组间的对比中差异无统计学意义(P>0.05)。表3.4三组血糖及胰岛素水平的比较（x±s）组别A组B组C组FPG（mmol/L）7.31±1.717.63±1.988.50±2.58**,△1hPG（mmol/L）15.11±3.7015.47±4.2315.85±4.712hPG（mmol/L）14.73±4.0916.42±4.77*18.28±4.55**,△HbA1c(%)7.92±1.628.21±1.858.34±2.04FINS(mIU/L)16.92±5.8015.26±7.4714.10±4.321hINS(mIU/L)47.52±25.4344.21±28.0637.58±22.392hINS(mIU/L)68.35±35.3561.91±43.9159.16±27.22Homa-IR4.22±1.354.93±2.00*5.30±1.40**ISI0.012±0.0040.010±0.004*0.009±0.003**△注：与A组比较：*P<0.05，**P<0.05。C组与B组比较：P<0.05。注：与A组比较：★P<0.05，▲P<0.05。C组与B组比较：◆P<0.05。图3.5三组血糖控制情况的对比9 第3章结果图3.6三组胰岛素水平的对比图3.7三组HbA1c水平的对比注：与A组比较：★P<0.05，▲P<0.05。C组与B组比较：◆P<0.05。图3.8三组Homa-IR的对比注：与A组比较：★P<0.05，▲P<0.05。C组与B组比较：◆P<0.05。图3.9三组ISI的对比10 第3章结果3.4按骨量分组后三组代谢指标的对比（见表3.5）通过对三组间代谢指标的对比中我们发现，C组的HDL-C明显高于A、B两组(P<0.05)，但A、B两组间HDL-C水平无统计学差异P>0.05)；而C组的尿酸水平则明显低于其他两组（P<0.05）；且B组尿酸明显低于A组(P<0.05)。但是尿微量白蛋白、TC、TG、LDL-C在三组间的对比均无统计学差异(P>0.05)。表3.5三组生化指标的比较组别A组B组C组尿微量白蛋白11.20（5.49，35.63）12.15（7.82，34.90）14.45（6.79，31.28）（mmol/L）TC（mmol/L）4.49±1.124.56±1.154.64±1.13TG（mmol/L）1.17（0.87，1.98）1.30（0.92，1.76）1.23（0.95，1.63）LDL-C（mmol/L）3.08±0.973.17±1.063.17±1.09HDL-C（mmol/L）1.03±0.341.09±0.321.19±0.36**,△尿酸（umol/L）345.54±88.89327.31±97.46*302.29±83.71**,△△注：与A组比较：*P<0.05，**P<0.05。C组与B组比较：P<0.05。11 第3章结果注：C组与A组比较：▲P<0.05。C组与B组比较：◆P<0.05。图3.11三组血脂水平的对比注：与A组比较：★P<0.05，▲P<0.05。C组与B组比较：◆P<0.05。图3.12三组尿酸水平的对比3.5按骨量分组后三组骨代谢指标及各部位BMD值的比较（见表3.6）在通过对三组间骨代谢指标的对比观察中我们发现，C组的PTH、BALP是明显大于A、B两组的(P<0.05)，且A组的BALP低于B组(P<0.05)，比较有显著差异；而PTH则在A、B两组间无明显统计学差异(P>0.05)。血钙、磷在三组12 第3章结果间比较均无统计学差异(P>0.05)。三组各部位的BMD值经过对比分析显示，C组各部位的BMD值均明显低于A、B两组(P<0.05)，且B组各部位的BMD值均低于A组(P<0.05)，对比有显著性差异。表3.6三组骨代谢指标及各部位BMD值的对比（x±s）组别A组B组C组Ca（mmol/L）2.18±0.122.18±0.132.20±0.14P（mmol/L）1.12±0.191.13±0.201.10±0.19PTH（pmol/L）4.31±2.464.15±2.725.31±2.99**,△BALP（U/L）113.27±20.99116.16±21.20*119.74±22.88**,△腰椎L1-L4-0.15±1.33-2.11±0.92*-3.73±0.90**,△左股骨颈-0.17±0.73-1.44±0.57*-2.95±0.64**,△右股骨颈-0.15±0.82-1.43±0.60*-2.84±0.65**,△△P<0.05。注：与A组比较：*P<0.05，**P<0.05。C组与B组比较：注：C组与A组比较：▲P<0.05。C组与B组比较：◆P<0.05。图3.13三组血钙、磷、PTH的对比13 第3章结果注：与A组比较：★P<0.05，▲P<0.05。C组与B组比较：◆P<0.05。图3.13三组BALP的对比注：与A组比较：★P<0.05，▲P<0.05。C组与B组比较：◆P<0.05。图3.14三组腰椎L1-L4及双侧股骨颈骨密度的对比3.6T2DM合并OP的相关危险因素分析（见表3.7）Pearson相关分析显示：（1）腰椎L1-L4的骨量分别与BMI、FINS、INS、尿酸呈正相关，与年龄、FPG、1hPG、2hPG、HbA1c、Homa-IR、BALP、TC、HDL-C呈负相关，差异均有统计学意义；与其他指标无显著相关性。（2）左侧股骨颈的骨量分别与BMI、FINS、INS、尿酸呈正相关，与年龄、病程、FPG、2hPG、Homa-IR、PTH、HDL-C呈负相关，差异均有统计学意义；与其他指标14 第3章结果无显著相关性。（3）右股骨颈的骨量分别与BMI、FINS、INS、尿酸呈正相关，与年龄、病程、FPG、2hPG、Homa-IR、PTH、HDL-C、尿微量蛋白呈负相关，差异均有统计学意义；（4）平均骨量分别与BMI、FINS、INS、尿酸呈正相关，与年龄、FPG、1hPG、2hPG、HbA1c、Homa-IR、PTH、BALP、HDL-C呈负相关，差异均有统计学意义；与其他指标无显著相关性。（分别见以下散点图）表3.7T2DM合并OP的相关危险因素分析腰椎L1-L4左股骨颈右股骨颈平均BMD值部位rprprprp年龄-0.1250.001*-0.3270.000*-0.3290.000*-0.2690.000*病程0.0260.499-0.0940.013*-0.1130.003*-0.0530.163BMI0.2100.000*0.2680.000*0.2300.000*0.2640.000*FPG-0.1760.000*-0.1380.000*-0.1400.000*-0.1750.000*1hPG-0.1060.007*-0.0480.226-0.0470.241-0.0810.040*2hPG-0.2170.000*-0.2010.000*-0.2310.000*-0.2440.000*HbA1c-0.0880.027*-0.0480.229-0.0640.107-0.0790.048*FIns0.1680.009*0.1520.018*0.1400.030*0.1750.007*1hFIns0.0430.5230.0980.1480.0830.2220.0790.2472hFIns0.0680.3090.1120.0950.1280.0560.1090.102Homa-IR-0.1910.000*-0.1430.000*-0.1510.017*-0.1890.003*ISI0.1680.008*0.1520.016*0.1400.028*0.1770.005*Ca-0.0180.6390.0290.4550.0290.4620.0090.808P-0.0420.2950.0660.0970.0670.0930.0230.563PTH0.0240.547-0.1420.000*-0.1610.000*-0.0880.029*BALP-0.0820.042*-0.0760.058-0.0780.053-0.0900.025*TC-0.0890.020*-0.0300.430-0.0460.236-0.0680.078TG-0.0180.6390.0130.7370.0060.885-0.0050.903LDL-C-0.0680.076-0.0220.572-0.0310.414-0.0500.192HDL-C-0.1620.000*-0.1220.002*-0.1180.002*-0.1560.000*尿微量蛋白-0.0290.493-0.0720.090-0.0870.041*-0.0720.091尿酸0.2120.000*0.0800.049*0.0900.027*0.1570.000*注：*P<0.0515 第3章结果图3.15平均BMD与年龄的散点图图3.16平均BMD与BMI的散点图图3.17平均BMD与FPG的散点图图3.18平均BMD与2hPG的散点图图3.19平均BMD与Homa-IR的散点图图3.20平均BMD与ISI的散点图16 第3章结果图3.21平均BMD与HDL-C的散点图图3.22平均BMD与尿酸的散点图图3.23平均BMD与FIns的散点图3.7T2DM患者的平均BMD值与多变量间的多元逐步回归分析（见表3.8）以平均骨密度值为因变量，年龄、BMI、FPG、2hPG、FINS、Homa-IR、ISI、HDl-C、尿酸为自变量，进行多元逐步回归分析后显示：年龄(β=-0.041,P=0.000)、BMI(β=0.063,P=0.005)、FPG(β=-0.236,P=0.000)、HDL-C(β=-0.649,P=0.005)、尿酸(β=0.002,P=0.047)分别与骨密度独立相关,而2hPG、FIns、Homa-IR、INS则与其无独立相关性。17 第3章结果表3.8BMD和多变量之间的多元逐步回归分析BMD年龄BMIFPG2hPGFInsHoma-IRINSHDL-C尿酸β-0.0410.063-0.2360.026-0.025-0.0220.029-0.6490.002P0.000*0.005*0.000*0.7480.7090.7090.6320.005*0.047*注：*P<0.0518 第4章讨论第4章讨论T2DM是一种全身内分泌代谢性疾病，因长期的血糖升高可引起机体各个系统器官的急慢性并发症，甚至可能出现糖、脂代谢紊乱及骨代谢异常。OP是一种多因素作用下以骨量的下降，骨微结构的破坏为特点，导致骨脆性增加，易发生骨折的全身性疾病[9]，分为原发性和继发性，DM所引起的OP又称为糖尿病性骨质疏松（diabeticOsteoporosis，DOP）属于继发性骨质疏松。T2DM合并的骨质疏松多起病隐匿，发病机制复杂，初期症状常不典型，常常导致临床中诊断治疗的不及时，往往发现时已出现严重的疼痛甚至脆性骨折，而此时再进行干预及治疗对患者而言受益甚微，且增加了医疗负担。4.1T2DM合并OP的发病情况目前在全球范围内OP的发病率已位于常见多发疾病的第7位[10]，一项来自我国的回顾性研究显示在中国大陆地区40岁以上的人群中OP的发病率达19.74%[11]。来自Keminik等的一项临床研究表明：T2DM患者中出现骨量减少和OP的发生率以及脆性骨折的危险性均明显高于同年龄、同性别的普通人群[12]，Schwartz等针对老年非黄种人的临床观察中发现DM合并OP的发生率可达20-60%[13]。从本研究结果中我们观察到住院T2DM患者中骨量减少和OP的发生率占入选病例的3/5以上，其中女性患者骨量减少和OP的发生率明显高于男性患者，这与近年来我国有些研究认为T2DM易导致骨量减少及OP的发生的结果相一致[5]。但因本研究未设立健康对照组，不能认为住院T2DM患者较正常人群更易出现骨量减少甚至OP。4.2T2DM与OP的相关性分析4.2.1患者年龄、BMI与骨密度的关系我们知道在普通人群中OP的发生与多因素有关，如年龄、性别、BMI、绝经因素、吸烟、饮酒等，而这些影响因素在T2DM患者中同样存在。本研究结果表明：50岁以上患者随着年龄的增长，骨密度下降，骨质流失增加，易发生骨19 第4章讨论质疏松，与目前所知的骨质疏松发病情况吻合。近年来多项研究认为肥胖是骨量的保护因子，增加体重可降低OP的发生风险[14,15]。本研究结果也认为BMI与BMD呈正相关，BMI是BMD的独立相关因素。但是临床中肥胖同时还是DM、高血压、冠心病和高脂血症的高危因素，且在T2DM患者的干预治疗中我们常常通过控制体重来降低患者代谢紊乱和心脑血管疾病的发生风险。因此针对T2DM患者我们不能单纯靠增加体重来提高骨量、降低OP的风险，但是对于BMI偏低的患者我们可以适当地恢复其正常体重水平来减少骨质的流失和骨折的风险。4.2.2DM病程、尿微量蛋白与骨密度的关系Koh等研究认为T2DM患者脊椎和髋部骨折的发生风险比正常人群高1.7-2.2倍，且随病程的延长风险逐渐增加，当病程达至15年以上患者骨折的风险可增加到2.0-3.4倍[16]。这与本研究的结果相一致，伴随T2DM病程的延长，骨密度将逐渐降低，随之OP的发生风险也将增加。这一结果的产生可能与病程延长伴随的患者血糖控制逐渐变差，慢性并发症（尤其是糖尿病肾病）逐渐进展有关。随着病程延长，血糖控制不佳，血液中过量的糖与体内多种蛋白结合并沉积在胶原组织中形成糖基化终末产物（AGEs），AGEs在体内的大量蓄积导致骨胶原糖基化，同时通过多种方式促使成骨作用受损，使骨形成减少；并通过与破骨细胞表面的非酶糖化终产物受体结合，从而刺激破骨细胞的分化成熟及活性增加，破骨作用增强，使骨吸收增加；还可以影响肾小球基底膜的通透性，使蛋白的漏出和尿钙、磷的丢失加重，导致骨密度下降，OP的发生。在本研究中我们发现三组间的尿微量白蛋白水平并不存在明显差异，且尿微量白蛋白与BMD间无相关性。这与部分国内外的研究结果相似，也认为微量白蛋白尿组与正常白蛋白尿组的骨密度并无显著性差异，T2DM患者是否发生OP也与微量白蛋白尿的程度没有明显相关性[17,18]。但是国内的一项针对男性T2DM患者的临床研究显示DOP的发生率与患者肾脏受损程度是呈正相关的[19]。T2DM患者在微量蛋白尿期时，体内1-α羟化酶的活性已经降低，使得1,25-（OH）2-D3和骨钙素的合成减少，从而导致钙的吸收障碍；伴随病程的延长，当后期持续大量蛋白尿的出现甚至肾功能异常时尿钙、磷的排出增多，导致血清钙不足，代偿性引起骨钙入血，致骨量减少。因此出现结果的不一致可能与本研究中所有病例均肾功能正常有关。因为2型糖尿病患者肾功能正常即使出现微量白蛋白尿时，PTH升高和1-α羟化酶活性下降对其的影响较轻，所以患者未必会出现钙、20 第4章讨论磷的代谢紊乱，故BMD也不一定会受到影响。故在临床的预防中当患者出现微量蛋白尿时我们应该更加严格控制其血糖、血压、血脂的水平,避免其白蛋白尿的加重及肾功能的受损，从而减少骨质的丢失，预防OP的发生。4.2.3血糖控制情况与骨密度的关系Oei等的研究表明DM中血糖控制不佳患者的骨折风险较血糖控制良好及非DM患者增高47-62%[20]。从本研究中我们也不难看出：FPG、2hPG与BMD呈负相关，且FPG是其独立相关因素，血糖控制不佳会引起BMD的下降，OP的发生率增加。其中的原因可能是：1）长期的高浓度血糖水平可以抑制体内成骨细胞的分化，促进破骨细胞的形成，使骨吸收大于骨形成，导致骨量的减少。2）并且如前文提到的通过使AGEs在体内大量蓄积而引起BMD和骨强度的下降。在糖尿病小鼠的体内实验中也已证实AGEs的增加与BMD和骨强度是成负相关的[21,22]。3）还可以促使机体出现渗透性利尿，使尿中钙、磷、镁等的排出增加，并阻碍肾小管对钙、磷、镁的重吸收，使得血钙、磷水平下降。随着病程的延长，血钙浓度的降低可以刺激PTH的分泌，使骨钙动员，增加骨质中的钙入血，溶骨作用增强，骨质脱钙，骨密度下降[6]。因此我们可认为长期的血糖控制不佳会导致骨量的下降，增加OP的发生风险。故在临床中强化治疗，严格控制血糖水平是降低OP发生风险的重要措施之一，尤其是控制空腹血糖水平。4.2.4胰岛素抵抗与骨密度的关系胰岛素对骨质有保护作用，能防止骨质的丢失。T1DM患者因早期就出现胰岛素（INS）分泌绝对不足，故均表现为BMD下降，易发生OP。而T2DM患者以胰岛素抵抗（IR）或其受体缺乏为特征，但多数T2DM患者存在IR的同时也合并INS分泌不足。T2DM患者在早期以IR为主，高胰岛素血症使骨形成大于骨吸收，故BMD升高[23]；但在后期，INS分泌不足加重，导致体内IGF-1水平降低，使骨形成减少，成骨速度小于破骨速度，故BMD减低[24]。在本研究中我们看到，骨量正常组患者的Homa-IR指数明显低于其他两组，ISI指数则明显高于另外两组，且各部位的BMD值与Home-IR呈负相关，与ISI呈正相关；而FINS、IhINS、2hINS在三组中无明显差异。这与2014年吕燕等的研究结果相一致[25]。因此我们可以认为IR是导致T2DM骨密度下降的主要病理生理基础之一。4.2.5代谢指标的变化与骨密度的关系21 第4章讨论对于脂代谢紊乱与OP的关系，大多数临床报道显示血脂的各种成分与BMD都存在一定相关性，但研究结果不完全一致。Tarakida等的研究表明绝经后妇女高胆固醇血症可加速骨量的丢失[26]。但本研究结果发现血脂中仅HDL-C的水平与各部位BMD值的是呈负相关的，且是平均BMD值的独立相关因素；而TC、TG、LDL-C在三组中无明显统计学差异，且未见明显相关性。这与近年来国内外有些研究认为T2DM患者中HDL-C与骨密度负相关，HDL-C越高，骨密度越低的结论相一致[27-29]。通过进一步分析发现HDL-C与骨密度负相关涉及到骨代谢的异［30］常，与BAP、NTX有密切的关系。但也有二者正相关或无相关的报道，如Hernández等对289例西班牙白种男性的研究发现伴有高胆固醇血症患者的HDL-C明显增高，但PINP、CTX较对照组下降不明显，且未发现HDL-C与骨转［31］换指标间有显著相关性。从目前国内外关于HDL-C与骨密度相关性的研究看尚未有统一定论，这或许与研究对象的种族、年龄、性别、基础疾病的情况以及研究方法的不同有关。本研究通过对三组间血尿酸水平的对比分析后发现，尿酸与各部位BMD值呈现正相关，OP组的尿酸水平明显低于另外两组，且骨量减少组的尿酸也明显低于正常组，但三组尿酸水平均处于正常范围内，这与国内外大部分的研究结果一致［32,33］。虽然尿酸水平在正常范围内相对偏高有利于骨量的保持，但是异常的尿酸升高可在关节处形成结晶，使骨破坏增加[34]，引起疼痛、行动困难不适，从而影响患者日常生活。因此在2型糖尿病患者骨质疏松的临床防治中我们不应盲目降低尿酸，应密切监测血尿酸并将其控制在适当水平。4.2.6骨代谢指标的变化与骨密度的关系通过分析比较我们发现三组之间的血钙、磷水平未见显著性差异；骨量正常和减少组的甲状旁腺素均高于OP组，但是在骨量正常和减少两组之间却无明显差异，PTH与各部位的骨密度值也无见显著相关性。而BALP在骨质疏松组更高，且BALP与BMD呈弱负相关，但不是其独立相关因素。所以我们总结得出钙、磷及PTH的水平与BMD无相关性，而BALP或许与BMD存在着一定的相关性。但是由于BALP是成骨细胞的表型标志物之一，能够直接反应成骨细胞的活性或功能状况，当骨质中钙盐沉积不足时分泌增加，充足时分泌减少，因此BALP水平增高也可能只是提示骨质中钙盐沉积不足，并不能直接反映是否出现骨质的丢失。22 第4章讨论4.3其他因素对骨密度的影响通过对住院T2DM患者的骨密度变化及其相关性的研究分析，不难看出住院T2DM中发生骨量减少甚至OP的比例占多数，高龄、糖尿病病程长、低BMI、血糖控制不佳、胰岛功能差、胰岛素敏感指数低、高HDL-C、低尿酸、高BALP是T2DM并发OP的高危因素。此外，我们还在其他相关临床研究中发现：微血管并发症的情况、不同降糖药物的使用以及体内其他激素水平均有可能影响BMD，增加骨折风险。但是因为本研究是一项回顾性研究，在设计中有其他因素的干扰，且部分指标在住院2型糖尿病患者中并未常规进行测定，所以未将上述因素纳入研究观察指标中，下面我们将基于他人的研究基础上作简要分析。其他因素的影响机制可能是：（1）微血管并发症的情况：除了前文分析的糖尿病肾病会影响BMD、促使OP的发生，其他的微血管并发症可能也会导致骨质的丢失。随着病程的延长，DM患者或多或少地存在着不同程度的微血管病变，其中骨组织的微血管病变可以通过影响骨的血流分布，使毛细血管通透性增加，微血管壁基膜增厚，导致骨组织的供血不足、营养障碍，从而影响骨的重建，导致OP的发生；有糖尿病视网膜病变的患者可能因视力的减退甚至失明导致活动受限，使得骨骼的负重机会减少，增加诱发跌倒和骨折的风险[35]；而糖尿病周围神经病变则会导致感觉及运动神经的破坏，引起调节关节运动的反射障碍[36]，当机体负重时，关节和韧带不能平衡重力负荷，在机械压力作用下骨组织出现细微骨折，压迫骨内微血管，影响骨营养，导致OP[37]；还有临床研究发现：随着DM患者下肢血管病变的加重，腰椎、髋部等部位的BMD会出现相应下降[38]。（2）不同降糖药物的使用：在临床中有相当数量的研究显示，某些降糖药物在调节血糖的同时也影响着骨代谢，研究较为清楚的包括：噻唑烷二酮类（TZDs）、磺脲类、双胍类、外源性胰岛素、二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物。在这六类药物中TZDs和磺脲类对骨组织起负性作用，TZDs可能通过抑制骨形成导致DM患者骨量减少及骨折风险增加，尤其在女性患者中[39]。有人认为女性T2DM患者尤其是绝经后女性应避免使用TZD[40]。另外磺脲类药物可能通过降低成骨细胞的分化功能来抑制骨形成而增加骨折风险，UK-DRPD的数据显示：在DM患者中磺脲类药物的使用会增加其发生骨折的风险[41]。而双胍类、外源性胰岛素、DPP-4抑制剂和GLP-1类似物则能对骨组织其保护作用，可能机制是：以二甲双胍为代表的双胍类药物，能对抗骨量的丢失，促使成骨细胞的分化，从而降低OP及骨折的风险；前文已阐明胰岛素对骨组织23 第4章讨论有保护作用，国内已有研究提示使用外源性胰岛素治疗对T2DM的骨代谢有保护作用[42]；国外已有研究发现DPP-4抑制剂可能通过增加肠促胰岛素浓度来降低骨折风险[43,44]；而GLP-1类似物目前认为则可能同时具有促进骨形成及抑制骨吸收的作用[45]，因此其对骨质的影响还不能单一的认为是促进或是抑制。（3）体内其他激素水平：性激素对骨代谢的影响较为明确，普遍认为其对骨组织是有保护作用的。女性DM患者随着绝经年限的延长体内雌激素的水平逐渐下降，而BMD随之相应下降；而在男性DM患者中因DM可能会导致曲细精管管壁出现纤维性硬化，使间隙细胞功能受损，体内睾酮的合成和分泌减少，而睾酮水平的降低会导致成骨细胞的功能受到抑制，而破骨细胞的作用增强，造成骨量的减少，易发生OP[46]。国内外已有大量临床试验证实，女性DM患者的年龄与绝经年限与BMD呈正相关[47,48]，而血清睾酮水平与BMD呈正相关[49]。而瘦素（LP）常见于肥胖及DM个体，其水平的升高与胰岛素抵抗有关，但其对骨代谢的影响机制尚不明确。目前国外有研究发现在成骨细胞和骨髓间充质干细胞中存在着LP受体，并有学者进一步证实LP有促进皮质骨形成，促进成骨细胞分化，抑制破骨细胞功能的作用[50]。因此有学者提出LP或许可能成为DOP的治疗药物[51]。4.4总结综述所述，糖尿病人群较糖代谢正常人群更易并发骨代谢异常、出现骨质疏松甚至骨折，所以在今后的临床治疗中我们应对DM患者普及骨密度的筛查及健康教育，尤其对合并高龄、病程长、低BMI、血糖控制不佳、有微血管并发症的患者尽早地、积极地进行骨质疏松的健康教育及防治工作，合理膳食，维持理想体重，严格控制血糖，适当补充蛋白质、钙剂及维生素D的摄入，适当的户外有氧运动增加日晒，对易发生OP的高危人群避免使用可能导致OP的药物，及时抗OP治疗，并定期进行骨密度测定，做到早发现、早预防、早治疗，降低骨折的发生风险。24 第5章结论与展望第5章结论与展望5.1结论5.1.1住院的50岁以上T2DM中骨量减少及OP的发生率占60%以上，其中绝经后女性比男性更易患OP。5.1.2高龄、低体重、糖尿病病程长、空腹血糖控制不佳、胰岛功能差、胰岛素抵抗、高高密度脂蛋白胆固醇、低尿酸均是2型糖尿病合并骨质疏松的高危因素。5.2不足之处与展望本研究只针对了住院的2型糖尿病患者，并未设立糖代谢正常的人群作为空白对照组进行比较观察；且研究中限定了患者的年龄范围，故无法观察在小于50岁的T2DM患者与OP的相关性；因骨质疏松组中男性患者比例较少，未能进一步比较骨质疏松组中不同性别间各观察指标的差异；因研究对象中已排除肾功能异常的患者，故不足以看出糖尿病肾病对OP的影响；因本研究为回顾性研究，而其他激素水平在住院病人中并未作为常规检测项目，故无法比较这些因素对骨代谢的影响；因入院病例中降糖药物的使用较为复杂，未将降糖药物纳入观察指标中，故尚不能看出降糖药物对骨代谢的影响。虽然本研究存在上述不足，但是因本研究样本量较大，且观察指标较多，我们对住院2型糖尿病患者的骨密度变化及相关性分析已得到了初步的研究进展，总体而言我们的研究结果对进一步进行临床证实以及相关基础研究具有一定的参考价值。在今后我们可以继续收集相关病例在以上不足的基础上对观察指标优化后进行更加深入地分析，为临床中T2DM患者合并OP的防治工作提供理论依据。25 致谢致谢光阴荏苒，岁月如梭，转眼间三年的研究生学习生涯即将结束，慕然回首，不禁感慨良多。三年的研究生生涯让我由一个对内分泌科知之甚少的学生，逐渐成长为一名未来的内分泌科医师，这都离不开导师、各位老师及同学们的支持和陪伴。值此毕业论文完成之际，本人谨向所有关心、爱护、教导、帮助我的人们致以最真挚的感谢和最美好的祝愿。本研究及学位论文从选题、文献调研、研究方法、具体操作到论文写作都是在导师胡玲教授的悉心指导下完成的。导师三年来在学习、生活上给予了我无微不至的关怀，对我的成长倾注了大量的心血，使我在专业水平、做人处事等各方面都有了长足的进步。师恩如山，永生难忘。导师严谨求实的治学态度、忘我的工作精神、精湛的医术以及正直善良的人品都使我受益匪浅，也必将激励我在今后的人生历程中不断奋进。在此我谨以最崇高的敬意和最诚挚的感谢献给导师胡玲教授。衷心感谢参加我论文评审和答辩的各位专家和评委老师。衷心感谢陆君主任医师，江芳芳副主任医师，秦淑兰副主任医师，曾立主治医师，朱艳主治医师，邹艺主治医师，邓波主治医师，盛霞、熊琪辉、胡瑛等医师及内分泌全体医护人员在临床工作中给予我的指导和帮助。衷心感谢南昌大学医学院,感谢南昌大学第三附属医院给我学习深造的平台。最后，衷心感谢身后支持和帮助我的家人和亲友们。吴昀2016年6月26 参考文献参考文献[1]XuY,WangL,HeJ,etal.PrevalanceandcontrolofdiabetesinChineseadults[J].JAMA,2013,310(9):948-959.[2]HofbauerLC,BrueckCC,SinghSK,eral.Osteoporosisinpatientswithdiabetesmellitus[J].JBoneMinerRes,2007,22(9):1317-1328.[3]HamiltonEJ,RAkicV,DavisWA,etal.PrevalenceandpredictorsofosteopeniaandosteoporosisinadultswithType1diabetes[J].DiabetMed,2009,26(1):45-52.[4]林兵，谢海定，赵晶晶，等.2型糖尿病患者双能X线骨密度测定[J].中国骨质疏松杂志，2005.11(2):218-220.[5]李泽禄，朱秀英，于卫刚.老年2型糖尿病对骨代谢的影响[J].中国骨质疏松杂志，2011.17(1):11-12.[6]AbdulameerSA,SulaimanSA,HassaliMA,etal.Osteoporosisandtype2diabetesmellitus:whatdoweknow,andwhatwecando?[J].PatientPreferAdherence,2012,27(5):319-332.[7]IackuliakP,PayerJ.Osteoporosis,fractures,anddiabetes[J].IntJEndocrinol,2014,2014:820615.[8]MaL,OeiL,JiangL,etal.Associationbetweenbonemineraldensityandtype2diabetesmellitus:amate-analysisofobservationalstudies[J].EurJEpidemiol,2012,27(5):319-332.[9]中华医学院骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松诊治指南[J].2011，中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2011,4:2-7.[10]VlimkiMJ,FarreronsMinguellaJ,HalseJ,etal.Effectsofrisedronate5mg/donbonemineraldensityandboneturnovermakersinlate-postmenopausalwomenwithOsteopenia:amultinational,24-month,randomized,double-blind,placebo-controlled,parallel-group,phaseIIItrial[J].ClinTHer,2007,29(9):1937–1949.[11]张智海，刘忠厚，石少辉，等.中国大陆地区以-2.5SD为诊断的骨质疏松发病率文献回顾性研究[J].中国骨质疏松杂志，2005.11(2):218-220.[12]KeminikSA,HermusAR,SwinkelsLM,etal.Osteopeiaininsulin-dependentdiabetesmellitus:prevalanceandaspectsofpathoghysiology[J].JEndocrinolInvest,2000,23:295-303.[13]SchwartzAV,SellmeyerDE,StrotmeyerES,etal.Diabetesandbonelossatthehipinolderblackandwhiteadults[J].JBoneMinerRes,2005,20(4):596-603.[14]ShanPeng-Fei,WuXian-Ping,ZhangHong,etal.Bonemineraldensityanditsrelationshipwithbodymassindexinpostmenopausalwomenwithtype2diabetesmellitusinmainlandChina[J].BoneMinerMetab,2009,27(2):190-197.[15]梁敏，廖二元.体重、体重指数对健康绝经后女性骨密度的影响[J].中国老年学杂志，2006.26(1):28-30.[16]KohWP,WangR,ANgLW,etal.DiabetesandRiskofHipFractureintheSingapore27 参考文献ChineseHealthStudy[J].DiabetesCare,2010,33(8):1766-1770.[17]José-LuisPérez-Castrillón,DanielDeLuis,JuanCarlosManín-Escudero,etal.Non-insulin-dependentdiabetes,bonemineraldensity,andcardiovascularriskfactors[J].JournalofDiabetesandItsComplications,2004,18:317-321.[18]YaoBin,HuGuo-liang,XiaoHaipeng.Relationshipbetweenurinealbuminexcretionrateandbonedensityinpatientswithdiabetesmellitus[J].ChineseJournalofDiabetes,2000,6(3):27-30.[19]冯正辛，孟龙，陈岳，等.男性2型糖尿病患者肾脏损害与骨质疏松关系的研究[J].中国骨质疏松杂志，2003.9(4):338-356.[20]OeiL,ZillikensMC,DehghanA,etal.Highbonemineraldensityandfractureriskintype2diabetesasskeletalcomplicationsofinadequateglucosecontrol:theRotterdamStudy[J].DiabetesCare,2013,36(6):1619-1628.[21]YamagishiSi.Roleodadvancedglycationendproducts(AGEs)inosteoporosisindiabetes[J].CurrDrugTargets,2011.[22]YamatotoM.Diabetesmellitusandosteoposis.Predicitivecandidatemarkersforfractureriskindiabeticpatients[J].ClinCalcium,2012,22:1359-1365.[23]Sauque-ReynaL,Salcedo-ParraMA,Sanchez-VargasPR,etal.Bonemineraldensityinpatientswithtype2diabetes[J].RevInvestClin,2011,63:162-169.[24]KorogluBK,KirisF,ErsoyIH,etal.Relationoflepyin,adiponectinandinsulinresistancetobonemineraldensityintype2diabeticpostmenopausalwomen[J].EndokrynolPol,2011,62:429-435.[25]吕燕，黄昶荃.胰岛素抵抗在2型糖尿病是血清维生素D3和骨密度变化中的意义[J].中国骨质疏松杂志，2014,20(4):372-374.[26]TarakidaA,IinoK,AbeK,etal.Hypercholesterolemiaacceleratesbonelossinpostmenopausalwomen[J].Climacteric,201l,14(1):105-11．[27]ParkKK,KimSJ,MoonES.AssociationbetweenbonemineraldensityandmetabolicsyndromeinpostmenopausalKoreanwomen[J].GynecolObstetInvestObstetGynecol,2010,69(3):145-52.[28]ReedRM,WiseRA,DobsAS,etal.ElevatedHDLcholesterollevelsareassociatedwithosteoporosisinlungtransplantcandidateswithchronicobstructivepulmonarydisease[J],RespirMed,2010,104(12):1943-1950.[29]JeongJK,ChoSW,KimSW,etal.Lipidprofilesandbonemineraldensityinpre-andpostmenopausalwomeninKorea[J].CalcifTissueInt,2010,87(6):507-512.[30]MajimaT,ShimatsuA,KomatsuY,etal.Increasedboneturnoverinpatientswithhypercholesterolemia[J].EndocrJ,2008,55(1):143-51.[31]HemandezJL,OlmosJM,RamosC,etal.Lipidprofilesandbonemineraldensityinpre-andpostmenopausalwomeninKorea[J].CalcifTissueInt,2010,87(6):507-512.[32]崔晶，杨乃龙，朱晓琳.老年2型糖尿病患者血尿酸与骨密度关系的研究[J].中国骨质疏松杂志，2011,17(12):1052-1055.28 参考文献[33]MakoveyJ,MacaraM,ChenJS,etal.Serumuricacidplaysaplaysaprotetiveroleforbonelossinperi-andpostmenopausalwomen:alongitudinalstudy[J].Bone,2013,52(1):400-406.[34]AllaeysI,RusuD,PicardS,etal.Osteoblastretractioninducedbyadberentneutrophilspromotesosteoclastboneresorption:implicationforalteredboneremodelinginchronicgout[J].LabInvest,2011,91(6):905-920．[35]WeiboXia.OsteoporosisrelatedtoEndocrineandmatebolicdiseases[J].JournalofClinicalInternalMedicine,2009,26(3):149-151.[36]樊一刚，贺普荣，董艳艳.糖尿病骨折62例分析[J].中国误诊学杂志，2002.2(12):1870-1871.[37]齐振熙，喻灿明，王明千.糖尿病引发股骨头缺血性坏死骨代谢的变化[J].中国中医骨伤科杂志，2005,13(4):16-19.[38]HongYang,XuemianLu,AijuLin,etal.Therelationshipbetweenlowerlimbsvasculardiseaseandosteoporosisinelderlymalepatientswithtype2diabetes.ChineseJournalofArteriosclerosis[J].2010,18(1):75.[39]Lecka-CzernikB.Boneasatargetoftype2diabetestreatment[J].CurrOpinInvestigDrugs,2009,10:1085-1090.[40]SKurraES.Diabetesandbonehealth:therelationshipbetweendiabetesandosteoporosis-associatedfratures[J].DiabetesMetasResRev,2011,27(5):430-435.[41]MeierC,KraenzlinME,BodmerM,etal.Useofthiazolidinedionesandfracturerisk[J].ArchInternMed,2008,168:820-825.[42]朱江，孙伟．外源性胰岛素对2型糖尿病的骨密度和骨代谢指标的影响[J]．中国临床保健杂志，2011,14(5):502-504.[43]MonamiM,DicembriniI,ANtenoreA,etal.Dipeptidylpeptidase-4inhibitorsamdbonefratures:ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials[J].DiabetesCare,2011,34(11):2474-2476.[44]HayakawaN,SuzukiA.Diabetesmellitusandosteoposis.Effectofantidiabeticmedicineonosteoporticfracture[J].ClinCalcium,2012,22(9):1383-1390.[45]MaX,MengJ,JiaM,eta1.Exendin-4,aGLP-1receptoragonist,preventsosteopniabypromotingboneformationandsuppressingboneresorptioninagedovariectomizedrats[J].JBoneMinerRes,2013,28(7):1641-1652.[46]余玲玲，彭晓松，陈治卿，等.老年男性骨质疏松与同型半胱氨酸、甲状旁腺素、睾酮水平的相关研究[J]．中国骨质疏松杂志，2010,16(3):183-185.[47]HuiMo,ShipingLiu,ZhiguangZhou,etal.Theinfluencefactorsofbonemineraldensityandosteoporosisprevalenceinpostmenopausalpatientswithtype2diabetes[J].ChineseJournalofGerontology,2008,28(19):1921-1924.[48]DelaneyMF.Strategiesforthepreventionandtreatmentofosteoporosisduringearlypostmenopause[J].AmericanJournalofGerontology,2006,194(2):S12.[49]YingxiongCheng,YiwenLuo,BinWang.Corrlationstudyonmaleosteoporosisandserum29 参考文献testosteronelevel[J].ClinicalJournalofTraditionalChineseMedicine,2010,22(2):165-166.[50]KawaiM,DevlinMJ,RosenCJ.Fattargetsforskeletalhealth[J].NatRevRheumatol.2009,5(7):365-372.[51]HedbackerK,BirsoyK,WysockiRW,etal.AntidiabeticeffectsofIGFBP2,aleptin-regulatedgene[J].CellMetabol.2010,1(1):11-22.30 攻读学位期间的研究成果攻读学位期间的研究成果参加会议：[1]2014年10月25日至10月27日参加江西省第十三届内分泌暨糖尿病学术学会。参加科技成果鉴定：[1]2015年《多囊卵巢综合症伴胰岛素抵抗临床治疗的前瞻性研究》的科技成果鉴定，并参与各类材料的书写。31 综述综述糖尿病与骨质疏松相关性的研究进展吴昀（综述）胡玲（审校）（南昌大学第三附属医院内分泌科，南昌，330000）摘要：随着糖尿病在全球范围内发病率的逐年增高，糖尿病性骨质疏松因其起病隐匿、致残致死率高日益受到重视，糖尿病和骨质疏松之间的关系也逐渐成为新的研究热点，但对二者相关性的研究存在很大争议。目前认为高糖毒性、胰岛素缺乏、胰岛素抵抗、降糖药物的副作用以及瘦素等，都可能是导致糖尿病性骨质疏松的重要因素。因此更加深入地了解其发病机制，明确糖尿病与骨质疏松之间的关系，对糖尿病骨质疏松的预防和治疗有重要意义。本文将从发病情况及发病机制方面阐述糖尿病对骨质疏松的影响。关键词：糖尿病；骨质疏松；发病情况；发病机制随着人们生活水平的提高及生活方式的改变，糖尿病（diabetesmellitus，DM）的发生在全球范围内呈增高趋势，因长期的血糖升高所引起全身各系统器官的急、慢性并发症严重危害着患者的健康。自1948年Albright和Reifenstein首次提出长期血糖控制不佳的糖尿病患者易发生骨质疏松（osteoporosis，OP）以来，围绕DM与OP的相关性的研究也越来越多。目前普遍认为骨质疏松是糖尿病的慢性并发症之一，DM能够加重甚至引起OP[1]，然而二者相关性的研究并未得到广泛共识。DM对骨的影响可表现为骨量减少、骨质疏松、骨折发生率增加及可能的骨折不愈合[2]，高致残致死率使得患者的治疗及康复更为困难，并加重了经济负担。因此，加深糖尿病与骨质疏松关系的研究，明确二者的相关性，对今后的预防和治疗有重要意义。本文将对糖尿病骨质疏松的发病情况及发病机制的研究进展做一综述。32 综述一、糖尿病与骨质疏松的发病情况1、1型糖尿病与骨质疏松目前关于1型糖尿病（type1diabetesmellitus，T1DM）与骨质疏松的关系已基本明确。大部分流行病学研究显示T1DM患者的骨密度（bonemineraldensity，BMD）是减低的[3,4]，骨质疏松和骨折的发生风险是增加的，并认为病程越长减少越严重。Hofabauerd等[3]的流行病学研究也表明，T1DM患者髋部和其他部位骨折的风险增加，绝经后女性T1DM患者髋部骨折风险是非T1DM人群的12倍。2、2型糖尿病与骨质疏松对于T2DM患者，其与BMD之间的关系目前尚存在争议，BMD增高、降低或没有改变的结果国内外文献均可见报道。Abdulameer等[5]分析了1950至2010年间国外关于T2DM与BMD的相关性研究得出，大多数（26篇）文献认为T2DM可以引起BMD升高，13篇提出BMD降低，另外有8篇显示BMD正常或与对照组无明显变化。尽管T2DM对BMD的影响不尽相同，但大量研究表明即使部分T2DM患者的BMD相对较高，但其骨折风险仍是增加的[6,7]。并且DM中血糖控制不佳的患者骨折风险较血糖控制良患者好及非DM患者增高47%～62%[8]。Koh等[9]研究也显示T2DM患者与正常人相比脊椎和髋部骨折的发生风险增加1.7～2.2倍，且随着病程延长风险增加，病程达到或超过15年的患者风险可增加至2.0～3.4倍。虽然T1DM和T2DM对BMD影响不完全相同，但一项mate分析结果示，不论1型还是2型糖尿病患者的髋部骨折风险均较正常人群明显升高[10]。因此，我们认为不论1型或是2型DM患者的骨质疏松患病率和骨质疏松性骨折的发生率均较正常人显著增加。二、糖尿病性骨质疏松的发病机制在生理状态下，骨代谢是一个由成骨细胞（osteoblast，OB）和破骨细胞（osteoclast，OC）共同参与维持的骨形成与骨吸收动态平衡的过程。当骨形成和骨吸收失衡后，出现骨吸收大于骨形成，则导致骨量减少，甚至骨质疏松、骨折。糖尿病引起的骨质疏松我们称之为糖尿病性骨质疏松（Diabetesosteoporosis，DOP），其发病机制复杂，除了性别、年龄、体重、种族、营养状况等外，还可能包括高糖毒性、胰岛素相对或绝对缺乏、胰岛素抵抗（IR）、33 综述降糖药物的副作用及瘦素（LP）等。1、高葡萄糖毒性作用1.1糖基化终末产物（AGEs）增多：长期高血糖使AGEs在体内大量蓄积[11],导致骨胶原糖基化，阻碍生长因子的粘附，影响骨形成；同时通过调节细胞外信号[12]、诱导活性氧（ROS）形成[13,14]、及抑制间充质干细胞增殖[15]等多种方式抑制OB增殖分化，成骨作用受损；同时通过与OC表面的非酶糖化终产物受体结合，产生过多的骨吸收因子，刺激OC分化成熟及活性增加，破骨作用增强；还可以增加肾小球基底膜的通透性，使尿钙、磷丢失加重；改变骨结构，使骨强度下降[11]。在TIDM和T2DM小鼠的体内实验均已证实AGEs增加与BMD和骨强度成负相关[16,17]。1.2对OB功能的影响：一项体外研究[18]表明，高血糖能够显著抑制成骨细胞样MG-63细胞的生长、骨矿化及表达多种OB相关标记物，从而降低MG-63对甲状旁腺素（PTH）和1,25-（OH）-维生素D3的反应性；并且可以刺激脂源性因子的表达[19]，造成骨髓由OB优势性到脂肪细胞优势性的转化，使体内分化成熟的OB数量减少，影响骨形成。1.3对OC功能的影响：研究发现在STZ（链脲佐菌素）诱导的DM大鼠体内发现OC数量及破骨趋向性调节因子[20,21]的表达显著升高,促进骨吸收；同时脂源性因子mRNA表达上调导致骨髓脂肪细胞数量增多，诱导骨髓脂肪聚集[22,23]，使骨形成减少；从而导致骨量减少。2、胰岛素（INS）相对或绝对缺乏2.1对OB功能的影响：胰岛素与OB表面的胰岛素受体结合，刺激OB合成核酸，促进OB分泌骨基质和合成骨钙素（BGP），使BMD增加。随着病程的发展，患者胰岛功能逐渐下降，胰岛素不足使OB数目减少，BGP及I型胶原蛋白合成减少，OB中骨基质成熟和转化减少，骨基质分解大于合成，骨矿物质丢失，BMD下降，终至OP的发生。2.2对钙、磷的影响：胰岛素缺乏时，引起肾小管对钙、磷重吸收减少，尿中钙、磷的过度丢失，骨钙动员增加。骨基质和矿物质均丢失，骨吸收加速，骨形成减少，BMD下降。34 综述3、胰岛素抵抗（IR）T1DM患者早期就出现胰岛素绝对不足，故BMD降低，易发生OP。而T2DM以IR或其受体缺陷为主要表现，但多数T2DM患者存在IR的同时也合并INS分泌不足。在早期以IR为主，因OB对INS敏感性无改变，故高INS血症使骨形成速度大于骨吸收，导致BMD升高[24]；但后期，INS分泌不足加重，成骨速度小于破骨速度，最终致BMD降低[25]。4、降糖药物的副作用在临床治疗中，我们观察到噻唑烷二酮类（TZDs）药物可造成DM患者骨量减少及骨折风险增加，尤其在DM女性患者中[26]。其作用机制可能是促使骨髓中骨髓间充质干细胞（BMSC）向脂肪细胞分化增多，抑制向OB的分化，从而影响骨形成。Schwartz[27]等人的研究中还发现：TZDs导致骨量下降的程度与其使用时间有关。因此，有学者提出女性T2DM患者尤其是绝经后女性应避免使用TZDs[28]。另外磺脲类药物对DM患者的骨量也存在影响。UK-DRPD数据显示，使用磺脲类药物的患者，其骨折风险是增加的[29]。这类药物可能通过增加cAMP干扰磷酸酯酶催化剂的降解，竞争性抑制酶的活性，使钙丢失加重。但是，也有部分降糖药能对骨组织起保护作用，如：双胍类、二肽基肽酶（Dipeptidylpeptidase-4，DDP-4）抑制剂。二甲双胍作为双胍类的代表药物，其对OP的影响与TZDs完全相反，表现为对抗骨量丢失，促使BMSC向OB分化,从而有效降低DM患者的OP及骨折风险。而DDP-4抑制剂则通过增加肠促胰岛素浓度，降低骨折风险[30,31]。5、瘦素瘦素（LP）是肥胖基因的编码产物，常见于肥胖及DM患者，LP水平升高与胰岛素抵抗有关。目前有研究发现在OB和骨髓间充质干细胞中存在瘦素受体。随后有进一步的研究认为LP有促进皮质骨形成的作用，并能诱导骨髓间充质干细胞向OB分化，同时抑制骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化[32]。此外还可以通过RANKL/RANK/OPG系统抑制OC的功能，从而抑制骨吸收。因此，有学者认为LP或许可能成为DOP的治疗药物[33]。综上所述，糖尿病患者发生骨质疏松症的风险极高，因其较高的发病率及致残率而得到越来越多的关注。因此临床上在治疗DM的同时，一定不能忽略35 综述糖尿病性骨病的预防及治疗。DM患者应在积极控制血糖的基础上，预防糖尿病性骨质疏松的发生，适当补充钙剂和维生素D，及时给予抗骨质疏松治疗。同时健康的生活方式干预也尤为重要，如戒烟限酒，积极参加体育运动，加强肌肉强度和平衡训练等，不仅可以减少摔倒，降低骨折风险，还可以提高生活质量。目前糖尿病和骨质疏松的关系和发病机制复杂多样，通过对糖尿病性骨质疏松的更加深入研究，将有助于在DM治疗中对其及时、适当、有效的采取干预及治疗措施。参考文献[1]Garcia-HernandezA,ArzateH,Gil-ChacarriaI,etal.Highglucoseconcentrarionsalterthebiomineralizationprocessinhumanosteoblasticcells[J].Bone,2012,50:276-341.[2]KayalRA,AlblowiJ,McKenzieE,etal.Diabetescausestheacceleratedlossofcartilageduringfracturerepairwhichisreversedbyinsulintreatment[J].Bone,2009,44(2):357-363.[3]HofbauerLC,BrueckCC,SinghSK,eral.Osteoporosisinpatientswithdiabetesmellitus[J].JBoneMinerRes,2007,22(9):1317-1328.[4]HamiltonEJ,RAkicV,DavisWA,etal.PrevalenceandpredictorsofosteopeniaandosteoporosisinadultswithType1diabetes[J].DiabetMed,2009,26(1):45-52.[5]AbdulameerSA,SulaimanSA,HassaliMA,etal.Osteoporosisandtype2diabetesmellitus:whatdoweknow,andwhatwecando?[J].PatientPreferAdherence,2012,27(5):319-332.[6]IackuliakP,PayerJ.Osteoporosis,fractures,anddiabetes[J].IntJEndocrinol,2014,2014:820615.[7]MaL,OeiL,JiangL,etal.Associationbetweenbonemineraldensityandtype2diabetesmellitus:amate-analysisofobservationalstudies[J].EurJEpidemiol,2012,27(5):319-332.[8]OeiL,ZillikensMC,DehghanA,etal.Highbonemineraldensityandfractureriskintype2diabetesasskeletalcomplicationsofinadequateglucosecontrol:theRotterdamStudy[J].DiabetesCare,2013,36(6):1619-1628.[9]KohWP,WangR,ANgLW,etal.DiabetesandRiskofHipFractureintheSingaporeChineseHealthStudy[J].DiabetesCare,2010,33(8):1766-1770.[10]VestergaardP.Discrepamciesinbonemineraldensityandfractureriskinpatienrswithtype1andtype2diabetes-ameta-analysis[J].PsteoporosInt,2007,18:427-444.[11]SaitoM,MarumoK.Collagencross-linksasadeterminantofbonequality:apossibleexplanationforbonefragilityinaging,osteoporosis,anddiabetesmellitus[J],OsteoporosInt,2010,21(2):195-214.[12]SanguinetiR,StoraceD,MonacelliF,etal.Pentosidineeffectsonhumanosteoblastsinvitro[J].AnnNYAcadSci,2008,1126:166-172.[13]StolzingA,SellersD,LlewelynO,etal.Diabetesinducedchangeinratmesenchymalstem36 综述cells[J].CellsTissuesOrgans,2010,191(6):453-465.[14]YangK,WangXQ,HeYS,etal.Advancedglycationendproductsinducechenmokine/cytokineproductionviaactivationofp38pathwayandinhibitproliferationandmigrationofbonemarrowmesenchymalstemcells[J].CardiovascDiabetol,2010,9:66.[15]OkazakiK,YamaguchiT,TanakaK,etal.Advancedglycationendproducts(AGEs),butnothighglucose,inhibittheosteoblasticdifferentiationofmousestromalST2cellsthroughthesuppressionofosterixexpression,andinhibitcellgrowthandincreasingcellapoptosis[J].CalcifTissueInt,2012,91(4):286-296.[16]YamagishiSi.Roleodadvancedglycationendproducts(AGEs)inosteoporosisindiabetes[J].CurrDrugTargets,2011.[17]YamatotoM.Diabetesmellitusandosteoposis.Predicitivecandidatemarkersforfractureriskindiabeticpatients[J].ClinCalcium,2012,22:1359-1365.[18]WangW,ZhangX,ZhengJ,etal.HighglucosestimulatesadipogenicandinhibitsosteogenicdifferentiationinMG-63cellsthroughcAMP/proteinkinaseA/extracellularsignal-regulatedkinasepathway[J].MolCellBiochem,2010,338:115-122.[19]KawaiM,RosenCJ.PPARgamma:acircadiantrascruptionfactorinadipogenesisandosteogenesis[J].NatRevEndocrinol,2010,629-636.[20]GonzalezY,HerreraMT,SoldevilaG,etal.HighglucoseconcentrationsinduceTNF-alphaproductionthroughthedownregulationofCD33inprimaryhumanmonocytes[J].BMCImmunol,2012,13:19.[21]ShanmugarajanS,HAycraftCJ,ReddySV,etal.NIP45negativelyregulatesRANKligandinducedosteclastdifferentiation[J].JCellBiochem,2012,113:1274-1281.[22]RoyB.Biomolecularbasisoftheroleofdiabetesmellitusinosteoporoeieandbonefrature[J].WorldJDiabetes,2013,4:101-113.[23]IndoY,TakeshitaS,IshiiKA,etal.Metabolicregulationofosteoalastdifferentiationandfunction[J].JBoneMinerRes,2013.[24]Sauque-ReynaL,Salcedo-ParraMA,Sanchez-VargasPR,etal.Bonemineraldensityinpatientswithtype2diabetes[J].RevInvestClin,2011,63:162-169.[25]KorogluBK,KirisF,ErsoyIH,etal.Relationoflepyin,adiponectinandinsulinresistancetobonemineraldensityintype2diabeticpostmenopausalwomen[J].EndokrynolPol,2011,62:429-435.[26]Lecka-CzernikB.Boneasatargetoftype2diabetestreatment[J].CurrOpinInvestigDrugs,2009,10:1085-1090.[27]SchwartzAV,SellmyerDE,VittinghoffE,etal.Thiazolidinedioneuseandbonelossinolderdiabeticadults[J].JClinEndocriolMetab,2006,91(9):3349-3354.[28]SKurraES.Diabetesandbonehealth:therelationshipbetweendiabetesandosteoporosis-associatedfratures[J].DiabetesMetasResRev,2011,27(5):430-435.[29]MeierC,KraenzlinME,BodmerM,etal.Useofthiazolidinedionesandfracturerisk[J].ArchInternMed,2008,168:820-825.37 综述[30]MonamiM,DicembriniI,ANtenoreA,etal.Dipeptidylpeptidase-4inhibitorsamdbonefratures:ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials[J].DiabetesCare,2011,34(11):2474-2476.[31]HayakawaN,SuzukiA.Diabetesmellitusandosteoposis.Effectofantidiabeticmedicineonosteoporticfracture[J].ClinCalcium,2012,22(9):1383-1390.[32]ZhangJ,LiT,XuL,et.al.Leptinpromotesossificationthroughmultiplewaysofbonemetabolisminosteoblast:apilotstudy[J].GynecolEndocrinol,2013,29:758-762.[33]HedbackerK,BirsoyK,WysockiRW,etal.AntidiabeticeffectsofIGFBP2,aleptin-regulatedgene[J].CellMetabol.2010,1(1):11-22.38
