2型糖尿病患者合并骨质疏松的影响因素分析

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学校代码10459学号或申请号201622444023641密级公开专业硕士学位论文2型糖尿病患者合并骨质疏松的影响因素分析作者姓名：张路遥导师姓名：张会娟教授专业学位名称：内科学（内分泌与代谢病学）培养院系：郑州大学第一附属医院完成时间：2018年5月 AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterInfluencingfactorsanalysisoftype2diabeticpatientswithosteoporosisByLuyaoZhangSupervisor:Prof.HuijuanZhangDepartmentofEndocrinologyandMetabolismTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityMay,2018 原创性声明，，独立进本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师的指导下行研宄所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。木声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：日期：Ｕ年ｙ月２日丨＆＾学位论文使用授权声明。本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅：本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索、，可以采用影印缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文、使用学。本人离校后发表一位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第署名单位仍然为郑州大学。。保密论文在解密后应遵守此规定学位论文作者：备曰期：年ｆ月１曰 2型糖尿病患者合并骨质疏松的影响因素分析研究生张路遥导师张会娟郑州大学第一附属医院内分泌科河南郑州450000摘要背景目前2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）与骨质疏松（osteoporosis，OP）及骨折的相关性日益受到重视，愈来愈多的研究证实两者之间存在紧密联系，众多因素影响糖尿病性骨质疏松（diabeticosteoporosis，DOP）的发生发展。目的探究T2DM患者合并OP的影响因素并分析其与骨密度（bonemineraldensity，BMD）的关系，为预防及控制DOP的发生和发展提供临床依据。方法记录422例临床确诊的T2DM患者（男性均≥50岁，女性均已绝经）的性别、年龄、女性绝经年限、糖尿病病程、吸烟史、饮酒史等，测量身高、体重，计算体重指数（bodymassindex，BMI）；收集所有患者血钙、血磷、血尿酸、总胆固醇（totalcholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（highdensitylipoproteincholesterol，HDL-C）、空腹血糖（fastingbloodglucose，FBG）、餐后2小时血糖（postprandialbloodglucose，PPG）、糖化血红蛋白A1c（hemoglobinA1c，HbA1c）等生化指标的检测结果；共333例患者检测空I 腹C肽（fastingC-peptide，FCP）、餐后2小时C肽（2hourspostprandialC-peptide，PCP），并借助HOMA2计算器计算新稳态模型评估的胰岛β细胞功能（homeostasisassessment2isletβ-cellfunction，HOMA2-%B）、新稳态模型评估的胰岛素敏感指数（homeostasisassessment2insulinsensitivityindex，HOMA2-%IS）、新稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（homeostasisassessment2insulinresistanceindex，HOMA2-%IR），并取其自然对数值；共350例患者检测血清促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH），共179例男性患者和166例女性患者检测促卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）、促黄体生成素（luteinizinghormone，LH）、睾酮（testosterone，T）、雌二醇（estradiol，E2）、性激素结合球蛋白（sexhormonebindingglobulin，SHBG），并应用公式计算游离睾酮（freetestosterone，FT）和游离雌二醇（freeestradiol，FE2），共346例患者检测24小时尿游离皮质醇（24-hoururinefreecortisol，UFC）、甲状旁腺素（parathyroidhormone，PTH）、I型前胶原分子N-端前肽（amino-terminalprocollagenoftypeIcollagen，PINP）、25-羟基维生素D3[25-hydroxyvitaminD3，25-(OH)D3]、N端骨钙素（N-telopeptideosteocalcin，NMID）、I型胶原交联C-末端肽β特殊序列（crosslinkedC-telopeptideβspecialsequenceoftypeIcollagen，βCTX）。应用双能X线骨密度仪测量正位第1-4腰椎、左侧髋关节、股骨颈BMD。依据OP诊断标准将所有入选患者分为3组：N1组（骨量正常，154例），N2组（骨量减少，151例），N3组（骨质疏松，117例）。男性和女性患者分别按照BMD水平分为3组，男性分为A1组（骨量正常，98例），A2组（骨量减少，71例），A3组（骨质疏松，50例），女性分为B1组（骨量正常，56例），B2组（骨量减少，80例），B3组（骨质疏松，67例）。对其中346例患者进行焦虑抑郁倾向评估。应用SPSS17.0统计学软件，采用单因素方差分析、秩和检验、卡方检验、Pearson和Spearman相关性分析、Logistic回归分析对数据进行统计学处理。P＜0.05为差异有统计学意义。结果（1）T2DM患者OP的发生情况：T2DM合并骨量正常者、骨量减少者和OP者分别占所有入选患者总数量的36.49%、35.78%和27.73%。女性骨量减少及OP的发生率明显高于男性（P＜0.01）。II （2）不同骨量状态组间HbA1c、血钙、血磷、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FCP、2hPCP、lnHOMA2-%IS、lnHOMA2-%IR、TSH、PTH、25-(OH)D3、吸烟史、饮酒史比较均无统计学差异（P＞0.05）。N1组年龄、女性绝经年限、24hUFC、βCTX均明显低于N3组（P＜0.05），PINP、NMID、lnHOMA2-%B水平均明显高于N3组（P＜0.05），但N1与N2组、N2与N3组上述指标比较均无统计学差异（P＞0.05）。N1、N2组FBG、PPG水平及存在焦虑抑郁倾向者的比例均明显低于N3组（P＜0.05），但N1、N2组上述指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。N1组糖尿病病程明显低于N2、N3组（P＜0.05），BMI、血尿酸及各部位BMD水平均明显高于N2、N3组（P＜0.05），除N2组各部位BMD显著高于N3组外（P＜0.01），上述其余指标在N2、N3组间比较均无统计学差异（P＞0.05）。（3）按照不同性别将T2DM患者分为不同骨量状态的3组。在男性患者中，3组间LH、E2水平比较无统计学差异（P＞0.05）。A1、A2组FSH水平显著低于A3组（P＜0.01），T水平显著高于A3组（P＜0.01），但A1、A2组上述指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。A1组FT水平显著高于A2、A3组（P＜0.01），但A2、A3组FT水平比较无统计学差异（P＞0.05）。A1组FE2水平明显高于A3组（P＜0.05），但A1与A2组、A2与A3组FE2水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。在女性患者中，3组间LH、T、FT水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。B1组FSH水平明显低于B3组（P＜0.05），但B1与B2组、B2与B3组FSH水平比较无统计学差异（P＞0.05）。B1组E2、FE2水平均显著高于B2、B3组（P＜0.01），但B2、B3组上述指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。（4）相关性分析结果显示，各部位BMD与吸烟史、饮酒史均无明显相关（P＞0.05），与年龄、女性绝经年限、糖尿病病程、FBG、PPG、24hUFC均呈明显负相关（P＜0.05），与血尿酸、lnHOMA2-%B、PINP、男性FT、女性FE2均呈明显正相关（P＜0.05）。腰椎BMD与BMI、男性T、男性FE2、女性E2均呈明显正相关（P＜0.05），与男性FSH、女性FSH、存在焦虑抑郁倾向呈明显负相关（P＜0.05）。髋关节BMD与BMI、NMID、男性FE2均呈明显正相关（P＜0.05）。股骨颈BMD与βCTX、女性FSH、存在焦虑抑郁倾向呈明显负相关（P＜0.05），与男性T呈明显正相关（P＜0.05）。（5）相关性分析结果显示，骨形成标志物PINP、NMID及骨吸收标志物III βCTX与FBG、PPG、24hUFC、TSH均无明显相关（P＞0.05）。（6）Logistic回归分析结果显示，女性性别、年龄、女性绝经年限、糖尿病病程、PPG、24hUFC、男性及女性FSH、焦虑抑郁倾向是促使T2DM患者发生OP的危险因素，而BMI、血尿酸、lnHOMA2-%B、男性T、FT、FE2及女性E2、FE2则是抑制OP发生的保护因素。结论在T2DM患者中，年龄大、绝经期女性、绝经时间长、糖尿病病程长、体重偏低、餐后血糖高、血尿酸正常偏低水平、胰岛β细胞功能差、雄激素及雌激素低水平、皮质醇高水平、存在焦虑抑郁倾向均是OP的危险因素。关键词：糖尿病，2型；骨质疏松；影响因素IV Influencingfactorsanalysisoftype2diabeticpatientswithosteoporosisPostgraduate:LuyaoZhangSupervisor:Prof.HuijuanZhangDepartmentofEndocrinologyandMetabolismTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityZhengzhou450000,ChinaAbstractBackground:Atpresent,therelationshipbetweentype2diabetesmellitus（T2DM）andosteoporosis（OP）andfractureisincreasinglyappreciated.Moreandmorestudieshaveconfirmedthatthereisacloserelationshipbetweenthebothsides,andmanyfactorsaffecttheoccurrenceanddevelopmentofdiabeticosteoporosis（DOP）.Object:ToexploretheinfluencingfactorsofT2DMpatientswithOPandanalyzetheircorrelationwithbonemineraldensity（BMD）,andprovideclinicalbasisforpreventingandcontrollingtheoccurrenceanddevelopmentofDOP.Method:Thegeneralclinicaldateof422casesofclinicallydiagnosedT2DM（menareover50yearsold,womenareallpostmenopausal）wererecorded,forinstancethegender,age,famalemenopauseduration,diabetesduration,smokinghistory,drinkinghistory,etc.Measureheightandweight,calculatethebodymassindex（BMI）ofallpatients.Laboratoryexaminationssuchasserumcalcium,serumphosphorus,serumV uricacid,totalcholesterol（TC）,triglycerides（TG）,lowdensitylipoproteincholesterol（LDL-C）,highdensitylipoproteincholesterol（HDL-C）,fastingbloodglucose（FBG）,postprandialbloodglucose（PPG）,hemoglobinA1c（HbA1c）inallpatientsweremeasured.Atotalof333patientstestedfastingC-peptide（FCP）,2hourspostprandialC-peptide（2hPCP）,andcalculatethehomeostasisassessment2isletβ-cellfunction（HOMA2-%B）,homeostasisassessment2insulinsensitivityindex（HOMA2-%IS）,homeostasisassessment2insulinresistanceindex（HOMA2-%IR）withHOMA2calculator.Atotalof350patientstestedtheserumlevelsofthyroidstimulatinghormone（TSH）.Atotalof179malepatientsand166femalepatentstestedfollicle-stimulatinghormone（FSH）,luteinizinghormone（LH）,estradiol（E2）,testosterone（T）,sexhormonebindingglobulin（SHBG）,andapplyformulastocalculatefreetestosterone（FT）andfreeestradiol（FE2）.Atotalof346patientstested24-hoururinefreecortisol（24hUFC）,parathyroidhormone（PTH）,amino-terminalprocollagenoftypeIcollagen（PINP）,25-hydroxyvitaminD3[25-(OH)D3],N-telopeptideosteocalcin（NMID）,crosslinkedC-telopeptideβspecialsequenceoftypeIcollagen（βCTX）.Dual-energyX-rayabsorptiometrywasusedtomeasuretheBMDofthepositivelumbarspine1to4,thelefthipandthefemoralneck.Patientsweredividedinto3groupsaccrodingtotheOPdiagnosticcriteria:groupN1（normalbonemass,154cases）,groupN2（decreasedbonemass,151cases）,groupN3（osteoporosis,117cases）.Maleandfemalepatientsweredividedinto3groupsaccordingtoBMDlevels.MalesweredividedintogroupA1（normalbonemass,98cases）,groupA2（decreasedboneloss,71cases）,groupA3（osteoporosis,50cases）,femalesweredividedintogroupB1（normalbonemass,56cases）,groupB2（decreasedbonemass,80cases）,groupB3（osteoporosis,67cases）.And346patientswereevaluatedforthepropensityofanxietyanddepression.DatawereanalyzedusingSPSS17.0statisticalsoftware,includingsinglefactoranalysisofvariance,chi-squaretest,ranksumtest,Pearsoncorrelationanalysis,SpearmancorrelationanalysisandLogisticregressionanalysis.P＜0.05wasconsideredstatisticallysignificant.VI Results:(1)TheoccurrenceofOPinpatientswithT2DM:thepatientswithnormalbonemass,bonemassloss,andOPrespectivelyaccountedfor36.49%,35.78%and27.73%ofthetotalquantityofpatientsenrolled.TheincidenceofbonemasslossandOPinfemalepatientsweresignificantlyhigherthanmale(P<0.01).(2)TherewerenostatisticaldifferencesbetweenHbA1c,serumcalcium,serumphosphorus,TC,TG,LDL-C,HDL-C,FCP,2hPCP,lnHOMA2-%IS,lnHOMA2-%IR,TSH,PTH,25-(OH)D3,smokinghistory,drinkinghistoryindifferentbonestatusgroups(P>0.05).Theage,femalemenopauseduration,24hUFC,βCTXingroupN1wereallobviouslylowerthanthoseingroupN3(P<0.05),andthePINP,NMID,lnHOMA2-%BwereobviouslyhigherthanthoseingroupN3(P<0.05),buttherewerenoobviouslydifferencesbetweengroupN1andN2,groupN2andN3(P>0.05).TheFBG,PPGandproportionofpatientswithanxietyanddepressioningroupN1andN2wereobviouslylowerthanthoseingroupN3(P<0.05),butnostatisticaldifferencesbetweengroupN1andN2(P>0.05).ThediabetesdurationingroupN1wasobviouslylowerthanthatingroupN2andN3(P<0.05),andtheBMI,serumuricacidandvariouspartsofBMDwereobviouslyhigherthanthoseingroupN2andN3(P<0.05),exceptfortheallpartsBMDingroupN2weresignificantlyhigherthanthoseingroupN3(P<0.01),therewerenoobviouslydifferencesoftheotheraboveindicatorsbetweengroupN2andN3(P>0.05).(3)Accordingtodifferentgenders,patientsweredividedinto3groupswithdifferentbonemassstatus.Inmalepatients,therewerenostatisticaldifferencesinLH,E2levelsamongthethreegroups(P>0.05).TheFSHlevelingroupA1andA2wassignificantlylowerthanthatingroupA3(P<0.01),theTlevelwassignificantlyhigherthanthatingroupA3(P<0.01),butnostatisticaldifferencesbetweengroupA1andA2(P>0.05).TheFTlevelingroupA1wasobviouslyhigherthanthatingroupA2andA3(P<0.05),butnostatisticaldifferencesbetweengroupA2andA3.TheFE2levelingroupA1wasobviouslyhigherthanthatingroupA3(P<0.05),butnostatisticaldifferencesbetweengroupA1andA2,groupA2andA3(P>0.05).InVII femalepatients,therewerenostatisticaldifferencesinLH,T,FTlevelsbetweenthethreegroups(P>0.05).TheFSHlevelingroupB1wassignificantlylowerthanthatingroupB3(P<0.01),buttherewerenostatisticaldifferencesbetweengroupB1andB2,groupB2andB3(P>0.05).TheE2,FE2levelingroupB1weresignificantlyhigherthanthatingroupB2andB3(P<0.01),buttherewerenostatisticaldifferencebetweengroupB2andB3(P>0.05).(4)CorrelationanalysisshowedthatallpartsBMDwereobviouslynegativelycorrelatedwithage,femalemenopauseduration,diabetesduration,FBG,PPGand24hUFC(P<0.05),andwereobviouslypositivelycorrelatedwithblooduricacidthe,lnHOMA2-%B,PINP,theFTofmalepatientsandtheFE2offemalepatients(P<0.05),butnocorrelationswithsmokinghistoryanddrinkinghistory(P>0.05).TheBMDinlumbarspinewasobviouslypositivelycorrelatedwithBMI,theT,FE2ofmalepatients(P<0.05),andobviouslynegativelycorrelatedwiththeFSHofmaleandfemalepatients,thetendencyofanxietyanddepression(P<0.05).ThehipBMDwasobviouslypositivelycorrelatedwithBMI,NMIDandtheFE2ofmalepatients(P<0.05).TheBMDinfemoralneckwasobviouslynegativelycorrelatedwithβCTX,theFSHoffemalepatients,thetendencyofanxietyanddepression(P<0.05),andobviouslypositivelycorrelatedwiththeTofmalepatients(P<0.05).(5)CorrelationanalysisshowedthatboneformationmarkersPINP,NMIDandboneresorptionmarkerβCTXwerenotobviouslycorrelatedwithFBG,PPG,24hUFCandTSH(P>0.05).(6)Logisticregressionanalysisshowedthatgender,age,femalemenopauseduration,diabetesduration,PPG,24hUFC,theFSHofmaleandfemalepatients,thetendencyofanxietyanddepressionwereriskfactorsofOPinpatientswithT2DM,whileBMI,serumuricacid,lnHOMA2-%B,theT、FTandFE2ofmalepatients,theE2andFE2offemalepatientsweretheprotectivefactorsthatinhibittheoccurrenceofOP.Conclusion:AmongT2DMpatients,olderage,menopausalwomen,longermenopauseVIII duration,longerdiabetesduration,lowerbodyweight,higherpostprandialbloodglucose,lowerserumuricacidlevelwithinnormalrange,poorisletβ-cellfunction,lowerandrogenandestrogenlevel,highercortisollevel,thetendencyofanxietyanddepressionwereallriskfactorsofOP.Keywords:Diabetesmellitus,type2;Osteoporosis;InfluencingfactorsIX 目录正文部分中英文缩略词对照表............................................................................................I2型糖尿病患者合并骨质疏松的影响因素分析.................................................1引言....................................................................................................................1资料及方法............................................................................................................2结果....................................................................................................................6讨论..................................................................................................................14结论..................................................................................................................21参考文献..............................................................................................................22综述部分糖尿病与骨质疏松的相关性研究进展..............................................................27参考文献..............................................................................................................39附录部分个人简历及攻读硕士学位期间发表论文..........................................................46致谢..................................................................................................................47 中英文缩略词对照表T2DMtype2diabetesmellitus2型糖尿病OPosteoporosis骨质疏松T1DMtype1diabetesmellitus1型糖尿病BMDbonemineraldensity骨密度DOPdiabeticosteoporosis糖尿病性骨质疏松WHOworldhealthorganization世界卫生组织OGTToralglucosetolerancetest口服葡萄糖耐量试验BMIbodymassindex体重指数TCtotalcholesterol总胆固醇TGtriglycerides甘油三酯LDL-Clowdensitylipoproteincholesterol低密度脂蛋白胆固HDL-Chighdensitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白胆固醇FBGfastingbloodglucose空腹血糖PPGpostprandialbloodglucose餐后2小时血糖HbA1chemoglobinA1c糖化血红蛋白A1cFCPfastingC-peptide空腹C肽PCP2hourspostprandialC-peptide餐后2小时C肽TSHthyroidstimulatinghormone促甲状腺激素FTfreetestosterone游离睾酮PTHparathyroidhormone甲状旁腺素25-(OH)D325-hydroxyvitaminD325-羟基维生素D3NMIDN-telopeptideosteocalcinN端骨钙素FSHfollicle-stimulatinghormone促卵泡刺激素LHluteinizinghormone促黄体生成素E2estradiol雌二醇Ttestosterone睾酮UFC24-hoururinefreecortisol24小时尿游离皮质醇IGF-1insulin-likegrowthfactor-1胰岛素样生长因子-1I FTfreetestosterone游离睾酮FE2freeestradiol游离雌二醇SHBGsexhormonebindingglobulin性激素结合球蛋白ADanxietydisorder焦虑症MDDmajordepressivedisorder重度抑郁障碍HPAhypothalamus-pituitary-adrenal下丘脑-垂体-肾上腺GCglucocorticoid糖皮质激素1,25-(OH)2D31,25-dihydroxyvitaminD31,25-二羟基维生素D3DKAdiabeticketoacidosis糖尿病酮症酸中毒HHShyperglycemichyperosmolarstate高血糖高渗状态LAlacticacidosis乳酸性酸中毒ALPalkalinephosphatase碱性磷酸酶OCNosteocalcin骨钙素OHPhydroxyproline尿羟脯氨酸TRACPtartrate-resistantacidphosphatase抗酒石酸酸性磷酸酶DLX-5distal-lesshomeobox-5同源转录因子-5Runx-2runt-relatedtranscriptionfactor2Runx相关转录因子-2Sclsclerostin硬骨素OPGosteoprotegerin骨保护素TBStrabecularbonescore小梁骨分数AGEsadvancedglycationendproducts糖基化终末产物ROSreactiveoxygenspecies活性氧SHBGsexhormonebindingglobulin性激素结合球蛋白Lleptin瘦素IL-1interleukin-1白介素-1TGF-βtransforminggrowthfactor-β转化生长因子βPTHrPparathyroidhormonerelatedprotein甲状旁腺激素相关蛋白PGE2prostaglandin前列腺素E2IL-6interleukin-6白介素-6TZDthiazolidinedione噻唑烷二酮GLP-1glucagon-likepeptide1胰高血糖素样肽1II DPP-4dipeptidylpeptidase-4二肽基肽酶-4PFproosteoclastogenicfactors促破骨细胞生成因子AFantiosteoclastogenicfactors刺激抗破骨细胞生成因子GAD-7generalizedanxietydisorder-77项目广泛性焦虑障碍自评量表PHQ-9patientshealthquestionnaire-99项目患者健康问卷PINPamino-terminalprocollagenofI型前胶原分子N-端前肽typeIcollagenβCTXcrosslinkedC-telopeptideβI型胶原交联C-末端肽β特殊序列specialsequenceoftypeIcollagenRANKLreceptoractivatorofnuclear核因子κB配体的受体激活剂factorkappa-BligandMCSFmacrophagecolony巨噬细胞集落刺激因子的受体激stimulatingfactor活剂HOMA2-%Bhomeostasisassessment2新稳态模型评估的胰岛β细胞功isletβ-cellfunction能HOMA2-%IShomeostasisassessment2新稳态模型评估的胰岛素敏感指insulinsensitivityindex数HOMA2-%IRhomeostasisassessment2新稳态模型评估的胰岛素抵抗指insulinresistanceindex数III 2型糖尿病患者合并骨质疏松的影响因素分析研究生张路遥导师张会娟郑州大学第一附属医院内分泌科河南郑州450000引言OP是临床上常见且严重威胁人类健康、影响生活质量的骨代谢性疾病，主要是以单位体积内骨量减少、骨微结构改变为特征，多见于绝经后妇女和老年男性。OP的严重后果为发生骨质疏松性骨折（脆性骨折），即在受到轻微创伤或者日常活动中即可发生的骨折，以脊柱、髋部和前臂为好发部位。骨折会使OP患者的病残率和死亡率明显增加。OP重在早期预防，这比治疗更加现实和重要。目前，已有大量基础和临床研究证实糖尿病与OP之间存在紧密联系，并将OP作为糖尿病的慢性并发症之一。糖尿病引发的OP又被称为DOP。研究发现，T1DM患者BMD是降低的[1]，但关于T2DM患者BMD的报道并不一致，BMD升高[2]、减低[3-4]、无变化[5-6]的现象均存在，尽管如此，其骨折风险仍高于非糖尿病患者[7]。现已证实，糖尿病是OP及其骨折的独立危险因素[8]。T2DM较T1DM影响因素多、发病机制复杂，其与OP的关系也较T1DM复杂。因此，明确T2DM合并OP的影响因素并探究其发生机制对治疗和预防DOP将有积极作用。本研究拟通过研究T2DM患者的一般资料、常规生化指标、血糖水平、胰岛功能、甲状腺激素、性腺激素、肾上腺糖皮质激素、骨代谢指标与BMD之间的关系，以探讨DOP的影响因素，为预防及控制DOP的发生和发展提供临床依据。1 资料及方法1研究对象1.1研究对象及分组共筛选422例于2017年1月至2018年4月至郑州大学第一附属医院内分泌科住院诊治的T2DM患者，其中男性219例（均≥50岁），女性203例（均已绝经）。依据OP的诊断标准，将所有入选患者分为3组：骨量正常组（N1组）154例，其中男性98例，女性56例；骨量减少组（N2组）151例，其中男性71例，女性80例；骨质疏松组（N3组）117例，其中男性50例，女性67例。同时按照性别分为不同骨量状态组：其中男性骨量正常组（A1组）98例，骨量减少组（A2组）71例，骨质疏松组（A3组）50例；女性骨量正常组（B1组）56例；骨量减少组（B2组）80例；骨质疏松组（B3组）67例。1.2诊断标准（1）T2DM诊断标准：全部患者均符合1999年世界卫生组织（worldhealthorganization，WHO）提出的T2DM诊断标准，即空腹血糖≥7.0mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验（oralglucosetolerancetest，OGTT）2小时血糖≥11.1mmol/L，或有典型“多饮、多尿、多食、体重下降”症状，同时随机血糖≥11.1mmol/L。（2）OP诊断标准：全部患者均符合1994年WHO提出的OP诊断标准，即测量得到的BMD值与同种族、同性别、同地区峰值BMD值相比较，如BMD在骨峰值1个标准差（SD）之内，即T值＞-1.0SD为骨量正常；BMD低于骨峰值1至2.5个SD，即-2.5SD＜T值≤-1.0SD为骨量减少；BMD低于骨峰值2.5个SD，即T值≤-2.5SD为骨质疏松。1.3排除标准所有研究对象均已排除以下情况：（1）1型糖尿病、妊娠期糖尿病、特殊类型糖尿病；（2）T2DM急性并发症者、严重心肝肾功能损伤者、近期存在严重感染、手术、创伤等应激状态者；（3）存在影响骨代谢的内分泌疾病（肾上腺、甲状腺、甲状旁腺、性腺等疾病）、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、先天性2 和获得性骨代谢疾病、影响钙磷代谢的消化道和肾脏疾病者；（4）服用影响骨代谢药物及食物者；（5）既往有脆性骨折史者。2研究方法2.1一般资料收集记录患者的性别、年龄、女性绝经年限、糖尿病病程、应用口服降糖药物及胰岛素情况、吸烟史、饮酒史等一般资料信息。依据吸烟[9]、饮酒[10]的评定标准，即每天吸烟2支以上且超过3年，每天饮酒酒精量40g以上且超过3年，评定患者有无吸烟史及饮酒史。酒精量(g)=酒精度数(%)×饮酒量(mL)×0.8。按照《人体测量法》[11]规定的方法，使用人体测高仪对所有入选患者进行身高测量，要求被测量者脱鞋、摘帽、保持直立位站立于测量仪底板上，枕部、两肩胛间脊部、骶部三点应贴于测量仪立柱上，共测量3次取平均值。每位患者于第二日晨保持空腹状态，排空大、小便，使用体重仪测量体重，共测量322次取平均值。计算BMI=体重（kg）/身高（m）。2.2一般生化指标测定全部患者均于入院第二日晨空腹平静状态下抽取静脉血，应用日本日立公司7600-020全自动生化分析仪检测血清钙、磷、尿酸、TC、TG、LDL-C、HDL-C等生化指标，采用葡萄糖氧化酶法检测FBG、PPG,采用高压液相离子交换层析法检测血清HbA1c。2.3胰岛功能指标测定共有333例患者检测血清FCP、2hPCP，均采用放射免疫法进行测定。借助Wallace[12]等人编写的HOMA2计算器，利用FBG和FCP值计算HOMA2-%B、HOMA2-%IS、HOMA2-%IR，并取其自然对数值。2.4甲状腺、性腺、肾上腺功能指标测定共有350例患者检测血清TSH，共有179例男性患者和166例女性患者检测血清FSH、LH、T、E[13]2及SHBG，并依据FT的计算公式计算FT=（T-23.43FT）/[SHBG-(T-23.43FT)]×10-9mol/L，依据FE[14]2的计算公式计算FE2=E2/[36.82+0.683 SHBG/(1+0.68FE2)]mol/L。共有346例患者检测24小时尿UFC，嘱患者正常饮水，正常活动，留尿当天晨5点排空膀胱后至次日晨5点24小时内全部尿液均保留并收集于洁净容器中，记录尿量混匀后取2ml尿标本送检。以上检测指标均应用Bayer公司ACS-180全自动分析仪，采用电化学发光免疫分析法进行测定。2.5骨代谢指标测定共有346例患者检测血清PTH、PINP、25-(OH)D3、NMID、βCTX等骨代谢指标，以上检测指标均应用德国罗氏cobase411全自动免疫分析仪，采用电化学发光法进行测定。2.6BMD测定国际临床骨密度测量学会要求，诊断OP需测量腰椎1-4、全髋部和股骨颈BMD值。据此，本研究应用美国Hologic双能X线骨密度仪（DEXA）测量每位患者正位第1-4腰椎（L21-L4）、左侧髋关节、股骨颈BMD,单位以g/cm表示，软件自动分析得出T值及Z值，50岁以上男性及绝经后女性参考T值。所有患者的BMD测定均由骨密度室固定专业技术人员测定，每日测定前对仪器进行质量控制。2.7焦虑抑郁倾向评估采用7项目广泛性焦虑障碍自评量表（generalizedanxietydisorder-7，GAD-7）及9项目患者健康问卷（patientshealthquestionnaire-9，PHQ-9）评估患者焦虑抑郁倾向，共有346例患者于住院期间独立或在家属及医务人员帮助下完成量表的填写。GAD-7量表共包含7个项目，PHQ-9问卷共包含9个项目，每项目分值均从0分（从没有）到3分（几乎每天）共四个级别，总分≥5分即可判定患者存在焦虑抑郁倾向，分值越高，焦虑抑郁障碍越严重。参与评估的患者均已排除以下情况：（1）除焦虑抑郁外其他类型的精神性疾病史及家族史者；（2）特殊事件引发的暂时性焦虑抑郁障碍者；（3）认知障碍及沟通障碍者。3统计学处理应用SPSS17.0统计学软件对所有数据进行处理。符合正态分布的计量资料4 以均值±标准差（x±s）表示，多组间均数比较采用单因素方差分析（方差齐者应用LSD法，方差不齐者应用DunnettT3法）；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，多组间均数比较采用秩和检验。计数资料以例数/百分比（n/%）表示，分类变量比较采用卡方检验。两个变量的相关性采用Pearson或Spearman相关性分析。OP的危险因素分析采用Logistic回归分析法。P＜0.05为差异有统计学意义。5 结果1T2DM患者OP的发生情况本研究统计发现在所有入选的T2DM患者中，骨量正常者、骨量减少者和OP者分别占全部患者总数量的36.49%、35.78%和27.73%，同时发现不同性别的骨量状态存在显著统计学差异（P＜0.01），即女性骨量减少及OP的发生率明显高于男性（见表1）。表1骨质疏松的发病情况组别例数（%）合计P男女N1组98（23.22%）56（13.27%）154（36.49%）0.001N2组71（16.82%）80（18.96%）151（35.78%）N3组50（11.85%）67（15.88%）117（27.73%）合计219（51.89%）203（48.11%）422（100%）注：N1组：骨量正常组，N2组：骨量减少组，N3组：骨质疏松组2各组研究对象的一般资料、代谢指标及骨密度的比较各组间HbA1c、血钙、血磷、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FCP、2hPCP、lnHOMA2-%IS、lnHOMA2-%IR、TSH、PTH、25-(OH)D3、吸烟史、饮酒史等资料比较均无统计学差异（P＞0.05）。N1组年龄、女性绝经年限、24hUFC、βCTX均明显低于N3组（P＜0.05），PINP、NMID、lnHOMA2-%B水平均明显高于N3组（P＜0.05），但N1与N2组、N2与N3组上述指标比较均无统计学差异（P＞0.05）。N1、N2组FBG、2hPPG水平及存在焦虑抑郁倾向者的比例均明显低于N3组（P＜0.05），但N1、N2组上述指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。N1组糖尿病病程明显低于N2、N3组（P＜0.05），BMI、血尿酸及各部位BMD水平均明显高于N2、N3组（P＜0.05），除N2组各部位BMD显著高于N3组外（P＜0.01），上述其余指标在N2、N3组间比较均无统计学差异（P＞0.05）（见表2.1-2.4）。6 表2.1各组研究对象的一般资料、生化指标及BMD的比较项目N1组N2组N3组F/X2P例数（例）154151117--年龄（岁）58.00（53.00-65.00）△60.33（53.00-69.00）△63.00（54.00-68.50）a△11.0540.004女性绝经年限（年）7.00（4.00-13.75）△11.00（5.00-18.75）△16.00（9.00-22.00）a△17.7390.000糖尿病病程（年）6.00（3.21-10.00）△8.00（2.00-12.00）a△10.00（3.50-14.97）a△7.6900.021BMI（kg/m2）26.05（23.29-28.34）△24.60（22.76-26.58）a△24.61（22.86-26.42）a△12.4480.020FBG（mmol/L）7.00（6.10-8.20）△7.40（5.90-8.20）b△8.10（6.30-9.40）a△16.3590.0002hPPG（mmol/L）15.75（12.40-18.70）△15.63（12.90-19.20）b△16.52（15.50-21.30）a△20.6600.000HbA1c（%）8.40（7.10-10.10）△8.60（7.50-9.90）△9.10（6.75-10.70）△0.3830.826血钙（mmol/L）2.27（2.21-2.33）△2.27（2.18-2.34）△2.25（2.16-2.38）△4.1300.127血磷（mmol/L）1.18（1.01-1.33）△1.14（1.02-1.32）△1.16（1.00-1.27）△2.4320.296血尿酸（μmol/L）281.00（213.25-332.25）△243.00（203.00-300.00）a△239.00（191.00-281.00）a△15.6550.000TC（mmol/L）3.93（3.51-4.69）△4.01（3.36-4.99）△4.27（3.41-5.09）△1.7780.411TG（mmol/L）1.57（1.08-2.61）△1.53（1.19-2.80）△1.56（1.04-2.17）△3.9610.138LDL-C（mmol/L）2.39（2.12-2.90）△2.51（1.92-3.53）△2.61（1.70-3.17）△2.2090.331HDL-C（mmol/L）1.04（0.90-1.32）△1.09（0.82-1.37）△1.18（0.94-1.31）△3.7570.153L2）1.13（1.06-1.24）△0.95（0.89-1.00）ab△0.74（0.67-0.81）a△302.8870.0001-4BMD（g/cm髋关节BMD（g/cm2）1.01（0.95-1.10）△0.85（0.77-0.91）ab△0.63（0.57-0.70）a△285.5650.000股骨颈BMD（g/cm2）0.90（0.86-0.99）△0.75（0.69-0.78）ab△0.56（0.52-0.66）a△293.9890.000吸烟史[例（%）]41（26.62%）43（28.48%）40（34.19%）1.9270.382饮酒史[例（%）]32（20.78%）37（24.5%）36（30.77%）3.5680.168注：BMI：体重指数，FBG：空腹血糖，2hPPG：餐后2小时血糖，HbA1c：糖化血红蛋白A1c，TC：总胆固醇，TG：甘油三酯，LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇，L1-4：第1-4腰椎，BMD：骨密度，N1组：骨量正常组，N2组：骨量减少组，N3组：骨质疏松组，△非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，与N1组比较aP＜0.05，与N3组比较bP＜0.057 表2.2各组研究对象的胰岛功能、胰岛素敏感和抵抗指数的比较项目N1组N2组N3组F/X2P例数（例）11012598--FCP（ng/mL）1.44（0.86-2.15）△1.15（0.91-1.72）△1.24（0.87-1.70）△2.8920.2352hPCP（ng/mL）4.07（2.31-6.21）△3.42（2.52-4.92）△2.94（2.44-4.49）△2.3000.317lnHOMA2-%B3.88（3.59-4.24）△3.83（3.40-4.25）△3.63（3.24-4.14）a△8.6170.013lnHOMA2-%IS4.49（4.08-4.94）△4.65（4.27-4.91）△4.54（4.25-4.89）△2.2010.333lnHOMA2-%IR0.44（0.21-0.62）△0.33（0.16-0.64）△0.36（0.17-0.65）△2.4940.287注：FCP：空腹C肽，2hPCP：餐后2小时C肽，HOMA2-%B：新稳态模型评估的胰岛β细胞功能，HOMA2-%IS：新稳态模型评估的胰岛素敏感指数，HOMA2-%IR：新稳态模型评估的胰岛素抵抗指数，ln：自然对数，N1组：骨量正常组，N2组：骨量减少组，N3组：骨质疏松组，△非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，与N1组比较aP＜0.05表2.3各组研究对象的TSH的比较项目N1组N2组N3组F/X2P例数（例）12713093--TSH（μIU/mL）1.83（1.34-2.92）△1.68（1.16-2.27）△1.65（1.10-3.06）△4.7850.091注：TSH：促甲状腺激素，N1组：骨量正常组，N2组：骨量减少组，N3组：骨质疏松组，△非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示表2.4各组研究对象的24hUFC、骨代谢指标及焦虑抑郁倾向的比较项目N1组N2组N3组F/X2P例数（例）12013690--24hUFC（nmol/d）240.49（181.36-335.31）△284.12（198.00-335.75）△303.36（239.75-383.00）a△11.6720.003PTH（pg/mL）29.41（23.53-40.30）△29.80（22.78-40.53）△32.95（25.08-39.38）△3.7220.156PINP（ng/mL）42.05（32.05-56.08）△40.80（27.71-50.98）△36.62（24.70-44.46）a△11.5350.00325-(OH)D△20.01（17.60-23.48）△19.86（17.77-21.68）△2.6440.2673（ng/mg）20.57（18.00-25.04）NMID（ng/mL）13.68（11.58-17.97）△13.18（8.96-18.45）△12.42（9.69-17.44））a△6.3760.041βCTX（ng/mL）0.27（0.16-0.36）△0.29（0.19-0.42）△0.31（0.20-0.46）a△7.4560.024焦虑抑郁倾向[例（%）]50（41.67%）60（44.12%）b55（61.11%）a8.9390.011注：24hUFC：24小时尿游离皮质醇，PTH：甲状旁腺素，PINP：I型前胶原分子N-端前肽，25-(OH)D3：25-羟基维生素D3，NMID：N端骨钙素，βCTX：I型胶原交联C-末端肽β特殊序列，N1组：骨量正常组，N2组：骨量减少组，N3组：骨质疏松组，△非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，与N1组比较aP＜0.05，与N3组比较bP＜0.058 3不同性别T2DM患者在不同骨量状态下性激素指标的比较在T2DM男性患者中，各组间LH、E2水平比较无统计学差异（P＞0.05）。A1、A2组FSH水平显著低于A3组（P＜0.01），T水平显著高于A3组（P＜0.01），但A1、A2组上述指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。A1组FT水平显著高于A2、A3组（P＜0.01），但A2、A3组FT水平比较无统计学差异（P＞0.05）。A1组FE2水平明显高于A3组（P＜0.05），但A1与A2组、A2与A3组FE2水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）（见表3.1）。在T2DM女性患者中，各组间LH、T、FT水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。B1组FSH水平明显低于B3组（P＜0.05），但B1与B2组、B2与B3组FSH水平比较无统计学差异（P＞0.05）。B1组E2、FE2水平均显著高于B2、B3组（P＜0.01），但B2、B3组上述指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）（见表3.2）。表3.1男性患者在不同骨量状态下性激素指标的比较男性F/X2P项目/组别A1组A2组A3组例数（例）805544--FSH（mIU/mL）5.71（4.47-8.34）△6.86（5.38-9.14）b△8.23（5.66-11.67）a△10.9110.004LH（mIU/mL）4.83（3.49-6.48）△5.08（4.46-8.54）△5.60（4.38-6.59）△5.8790.053T（ng/mL）4.68（3.80-5.50）△5.10（3.22-6.55）b△3.99（2.47-5.38）a△11.8340.003FT（nmol/L）0.29（0.17-0.35）△0.19（0.09-0.30）a△0.12（0.08-0.28）a△18.7370.000E△△△2（pg/mL）28.00（23.25-35.75）27.00（23.00-35.00）25.50（20.00-33.00）4.2520.119FE△0.84（0.75-1.06）△0.80（0.51-0.94）a△9.0520.0112（pmol/L）0.94（0.77-1.16）注：FSH：促卵泡刺激素，LH：促黄体生成素，T：睾酮，FT：游离睾酮，E2：雌二醇，FE2：游离雌二醇，A1组：骨量正常组，A2组：骨量减少组，A3组：骨质疏松组，△非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，与A1组比较aP＜0.05，与A3组比较bP＜0.059 表3.2女性患者在不同骨量状态下性激素指标的比较女性F/X2P项目/组别B1组B2组B3组例数（例）467050--FSH（mIU/mL）39.76（33.24-48.59）△45.86（33.32-51.13）△47.50（40.16-56.11）a△8.5590.014LH（mIU/mL）19.78（14.76-22.32）△21.22（16.20-25.03）△21.72（16.06-25.06）△3.9490.139T（ng/mL）0.23（0.17-0.32）△0.21（0.13-0.27）△0.19（0.15-0.26）△4.9020.086FT（nmol/L）0.12（0.08-0.14）△0.09（0.07-0.13）△0.09（0.06-0.11）△5.5630.062E△a△a△2（pg/mL）17.00（10.00-20.00）12.50（10.00-17.00）11.00（10.00-13.25）11.0210.004FE△0.95（0.83-1.08）a△0.86（0.76-1.13）a△13.7000.0012（pmol/L）1.20（0.91-1.35）注：FSH：促卵泡刺激素，LH：促黄体生成素，T：睾酮，FT：游离睾酮，E2：雌二醇，FE2：游离雌二醇，B1组：骨量正常组，B2组：骨量减少组，B3组：骨质疏松组，△非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，与B1组比较aP＜0.054各部位BMD与各变量的相关性分析各部位BMD与吸烟史、饮酒史均无明显相关（P＞0.05），除此之外对3组骨量状态组间存在统计学差异的因素进行相关性分析结果显示，各部位BMD与年龄、女性绝经年限、糖尿病病程、FBG、2hPPG、24hUFC均呈明显负相关（P＜0.05），与血尿酸、lnHOMA2-%B、PINP、男性FT、女性FE2均呈明显正相关（P＜0.05）。腰椎BMD与BMI、男性T、男性FE2、女性E2均呈明显正相关（P＜0.05），与男性FSH、女性FSH、存在焦虑抑郁倾向呈明显负相关（P＜0.05）。髋关节BMD与BMI、NMID、男性FE2均呈明显正相关（P＜0.05）。股骨颈BMD与βCTX、女性FSH、存在焦虑抑郁倾向呈明显负相关（P＜0.05），与男性T呈明显正相关（P＜0.05）（见表4）。10 表4各部位骨密度与各变量的相关性分析相关因素腰椎1-4BMD髋关节BMD股骨颈BMDrPrPrP年龄-0.1310.007-0.1400.004-0.1440.003女性绝经年限-0.2440.000-0.2950.000-0.2650.000糖尿病病程-0.1410.004-0.1060.030-0.1370.005BMI0.1160.0170.1370.0050.0880.071FBG-0.1390.004-0.1490.002-0.1310.0072hPPG-0.2110.000-0.1600.001-0.1730.000血尿酸0.1330.0060.1580.0010.1930.000lnHOMA2-%B0.1270.0210.1330.0150.1230.02524hUFC-0.1990.000-0.1730.001-0.1910.000PINP0.1480.0060.1410.0090.1060.048NMID0.0590.2730.1090.0420.0460.398βCTX-0.1010.059-0.1010.060-0.1820.001男性FSH-0.1740.020-0.1240.098-0.1060.160男性T0.2190.0030.1170.1180.1480.048男性FT0.2360.0010.2700.0000.2320.002男性FE20.1670.0260.1740.0200.1460.051女性FSH-0.2020.009-0.1470.059-0.1710.028女性E20.1990.0100.1310.0930.1420.068女性FE20.1610.0380.2320.0030.2010.009焦虑抑郁倾向-0.1540.011-0.0830.182-0.1470.018吸烟史-0.0610.325-0.0030.958-0.0270.666饮酒史-0.1080.085-0.0290.638-0.0540.391注：BMI：体重指数，FBG：空腹血糖，2hPPG：餐后2小时血糖，HOMA2-%B：新稳态模型评估的胰岛β细胞功能，ln：自然对数，24hUFC：24小时尿游离皮质醇，PINP：I型前胶原分子N-端前肽，NMID：N端骨钙素，βCTX：I型胶原交联C-末端肽β特殊序列，FSH：促卵泡刺激素，T：睾酮，FT：游离睾酮，E2：雌二醇，FE2：游离雌二醇，BMD：骨密度11 5骨代谢指标与血糖、24hUFC、TSH的相关性分析相关性分析结果显示，骨形成标志物PINP、NMID与FBG、2hPPG、24hUFC、TSH均无明显相关（P＞0.05），骨吸收标志物βCTX与FBG、2hPPG、24hUFC、TSH亦均无明显相关（P＞0.05）（见表5）。表5骨代谢指标与各变量的相关性分析PINPNMIDβCTX相关因素rPrPrPFBG-0.0720.182-0.0360.5050.0090.8612hPPG-0.0390.464-0.0350.512-0.0030.95124hUFC-0.0050.9230.0360.5090.0830.123TSH0.0370.4940.0690.207-0.0340.537注：FBG：空腹血糖，2hPPG：餐后2小时血糖，24hUFC：24小时尿游离皮质醇，TSH：促甲状腺激素，PINP：I型前胶原分子N-端前肽，NMID：N端骨钙素，βCTX：I型胶原交联C-末端肽β特殊序列6T2DM患者合并OP的影响因素分析以是否合并OP为因变量，以性别、年龄、女性绝经年限、糖尿病病程、BMI、FBG、2hPPG、HbA1c、血钙、血磷、血尿酸、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FCP、2hPCP、lnHOMA2-%B、lnHOMA2-%IS、lnHOMA2-%IR、TSH、24hUFC、PTH、PINP、25-(OH)D3、NMID、βCTX、男性FSH、LH、T、FT、E2、FE2及女性FSH、LH、T、FT、E2、FE2、吸烟史、饮酒史、焦虑抑郁倾向等因素为自变量进行Logistic回归分析，结果显示，女性性别、年龄、女性绝经年限、糖尿病病程、2hPPG、24hUFC、男性及女性FSH、焦虑抑郁倾向是促使T2DM患者发生OP的危险因素，而BMI、血尿酸、lnHOMA2-%B、男性T、FT、FE2及女性E2、FE2则是抑制OP发生的保护因素（见表6）。12 表6骨质疏松危险因素的Logistic回归分析因素回归系数OR95%CIP性别0.5101.6651.083-2.5600.020年龄0.0361.0371.012-1.0620.003女性绝经年限0.0601.0611.025-1.0990.001糖尿病病程0.0471.0481.012-1.0860.009BMI-0.0840.9190.867-0.9740.004血尿酸-0.0050.9950.992-0.9990.0042hPPG0.0821.0851.032-1.1410.001lnHOMA2-%B-0.5330.5870.389-0.8840.01124hUFC0.0031.0031.001-1.0050.006男性FSH0.1151.1221.025-1.2280.012男性T-0.3950.6730.526-0.8620.002男性FT-3.4300.0320.001-0.8820.042男性FE2-1.4640.2310.060-0.8950.034女性FSH0.0331.0331.005-1.0620.019女性E2-0.0860.9180.850-0.9910.028女性FE2-1.3810.2510.069-0.9180.037焦虑抑郁倾向0.7352.0861.277-3.4070.003注：BMI：体重指数，2hPPG：餐后2小时血糖，HOMA2-%B：新稳态模型评估的胰岛β细胞功能，ln：自然对数，24hUFC：24小时尿游离皮质醇，FSH：促卵泡刺激素，T：睾酮，FT：游离睾酮，E2：雌二醇，FE2：游离雌二醇13 讨论T2DM是由环境和遗传因素共同作用出现的以高血糖为主要特征的代谢综合征，糖、脂肪、蛋白类物质代谢紊乱从而导致全身各系统急慢性损伤。据我国流行病学调查发现，截止2012年我国T2DM患病率达到9.7%，T2DM总人口达到1亿，成为全球糖尿病人数最多的国家[15-17]。除现已明确的糖尿病性大血管病变、微血管病变、神经病变外，糖尿病导致的骨代谢异常、出现骨量减低甚至OP引起广泛关注，现认为OP亦是T2DM慢性并发症之一，糖尿病是OP及相关骨折的独立危险因素[8]。DOP起病隐匿，症状不典型，临床诊断不及时，加之患者往往未给予重视，直到发生骨折，这严重影响到患者的身心健康，同时也增加了社会和家庭的经济和医疗负担。T2DM合并OP影响因素多、发生机制复杂，探究两者间关系及影响因素成为研究热点。T2DM患者与同性别的健康同龄者相比，OP及相关骨折的发生风险增加[18]，国外一项针对老年人群的临床研究发现，糖尿病合并OP的发生率达20%-60%[19]，国内调查老年T2DM患者BMD水平结果显示，T2DM合并骨量减少及OP的发生率为60%以上[20]。与上述报道一致，本研究结果显示，T2DM合并骨量减少的比例为35.78%，合并OP的比例为27.73%。有研究发现，血糖控制不佳的T2DM患者骨折发生率明显高于血糖控制平稳者[21]。本研究观察到N1组FBG、2hPPG水平明显低于N2、N3组（P＜0.05），相关性分析显示，各部位BMD与FBG、2hPPG均呈明显负相关（P＜0.05），Logistic回归分析亦表明，2hPPG是OP的危险因素，但HbA1c水平在3组间无明显统计学差异（P＞0.05）。研究显示长期的高血糖状态导致糖基化终末产物（advancedglycationendproducts，AGEs）增加，因骨胶原蛋白上堆积了大量的AGEs，使成骨细胞对骨胶原蛋白的粘附力下降，从而影响成骨细胞增殖、分化和功能，导致成骨细胞的数目减少，骨质形成不足，骨矿物质沉积速率下降，表现为BMD降低[22]。本研究发现N3组骨形成标志物PINP、NMID水平明显低于N1组（P＜0.05），N2、N3组骨吸收标志物βCTX水平明显高于N1组（P＜0.05），但线性相关分析显示FBG、2hPPG与PINP、NMID、βCTX均无明显相关（P＞0.05）。推测可能的原因是血糖对对骨骼的影响是个长期的行为，一次性检测FBG、2hPPG并不能代表患者长期足以影响骨骼的血糖水平，另外14 HbA1c代表的也只是三个月内血糖的平均水平，且并不能代表血糖的波动情况，可能高血糖和低血糖均对成骨细胞产生负性影响，对破骨细胞的骨吸收能力产生促进作用，血糖水平与骨形成标志物和骨吸收标志物可能并没有线性关系，只有在一定范围内的血糖水平可能与骨代谢标志物呈线性相关。此外，以往的研究认为高血糖导致的渗透性利尿、肾血流动力学改变使尿钙、磷排泄增加，血钙、磷水平降低，使PTH代偿性分泌增加，高水平的PTH增加破骨细胞的骨吸收功能使T2DM患者的BMD降低[6]。本研究亦观察到虽然不同骨量状态组PTH、血钙、血磷水平无明显统计学差异（P＞0.05），但从N1到N3组，PTH水平呈现升高趋势，血钙、血磷水平呈现降低趋势，在一定程度上也支持以上学者[6]的观点。此外，研究认为胰岛素可以通过直接和间接作用对T2DM患者骨代谢产生正性影响。其具体机制是胰岛素通过与成骨细胞表面的胰岛素受体结合，激活成骨细胞促进骨胶原合成及骨钙沉积，增加血浆骨钙素水平，使BMD升高[23]。同时高水平胰岛素使SHBG浓度下降，导致游离的性激素水平升高，间接对骨组织产生保护作用。本研究3组T2DM患者应用口服降糖药物和胰岛素的情况无差异，具有可比性。观察到N1组lnHOMA2-%B水平明显高于N3组（P＜0.05），相关性分析显示lnHOMA2-%B与各部位BMD均呈明显正相关（P＜0.05），且Logistic回归分析亦表明lnHOMA2-%B是OP的保护因素。但本研究未发现FCP、2hPCP、lnHOMA2-%IS、lnHOMA2-%IR水平在3组间存在统计学差异（P＞0.05）。目前临床报道显示血脂的各种成分均与BMD相关，但关于两者间的关系及不同人群血脂水平对不同部位BMD影响未达成一致。研究[24]表明，血脂对绝经前后女性患者不同部位BMD的影响尚不一致。TC水平与绝经前女性腰椎BMD及绝经后女性髋部BMD均呈负相关[25]。TG水平与绝经前女性腰椎BMD呈负相关[25]，而与绝经后女性髋部BMD呈正相关[26]。LDL-C水平与绝经前[25]、绝经后[27]女性腰椎BMD均呈负相关，而与绝经后女性髋部BMD呈正、负相关均有报道[25-26]。HDL-C水平与BMD呈正相关[28]、负相关[29]、无相关[25,27]亦均有报道。同时也有研究[30]发现高血脂是老年T2DM患者BMD的保护因素，建议对血脂水平在正常范围内的糖尿病患者不必进行严格降脂治疗，避免其对BMD产生负面影响。由此可见，对于不同人群，评价血脂水平对BMD的影响有重要意义，血脂与BMD的关系及其影响机制仍需进一步探究。本研究未发现T2DM患者血脂水平在3组间存在明显统计学差异（P＞0.05）。15 以往研究发现，血尿酸对骨代谢的影响存在双重作用，即高于和低于正常水平的血尿酸均可导致骨量减少，而正常偏高水平的血尿酸可以维持正常骨量状态降低OP及骨折的发生风险[31-33]。本研究纳入的研究对象的血尿酸浓度在144μmol/L~354μmol/L之间，均在正常范围内，观察到N1组血尿酸水平显著高于N2、N3组（P＜0.01），相关性分析显示血尿酸与各部位BMD均呈显著正相关（P＜0.01），Logistic回归分析亦表明血尿酸是OP的保护因素。此结果与上述研究结果[31-33]一致。研究认为OP的发生与骨细胞的氧化应激有关，而血尿酸作为一种内生性抗氧化剂，能够结合体内过多的氧化物[34]，并抑制破骨细胞功能[35]，从而增加BMD。同时体外实验[36]证实骨髓间充质干细胞在正常生理浓度的血尿酸作用下可向成骨细胞分化，具有时间及浓度依赖性。但是过量的尿酸盐结晶可阻碍成骨细胞生成，同时还影响肾脏近曲小管1α-羟化酶活性，使25-(OH)D3向1,25-(OH)2D3转化受抑制，导致钙磷吸收障碍，从而影响骨代谢的平衡[37]。因此，对于存在OP高危风险的T2DM患者应控制血尿酸在适当水平。由于长期血糖控制不佳及糖尿病急慢性并发症带来的困扰，临床观察到相当多的T2DM患者存在焦虑抑郁等心理问题，有大量证据表明糖尿病与焦虑抑郁症之间存在密切联系[38]。同时有研究[39]报道，焦虑症（anxietydisorder，AD）患者OP发生风险是健康对照组的1.79倍，T2DM患者的骨量流失与焦虑抑郁关系紧密。与上述结论一致，本研究观察到合并焦虑抑郁倾向的T2DM患者占全部调查患者比例的47.69%，且N3组患者出现焦虑抑郁倾向的比例明显高于N1、N2组（P＜0.05），相关性分析显示，腰椎及股骨颈BMD与焦虑抑郁倾向呈明显负相关（P＜0.05），同时回归分析表明焦虑抑郁倾向是OP的危险因素。研究发现重度抑郁障碍（majordepressivedisorder，MDD）患者常常存在下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）轴功能改变[40]，表现为皮质醇分泌增多[41-44]，目前一致的观点认为高于生理需要水平的糖皮质激素（glucocorticoid，GC）将导致骨量快速丢失。本研究观察到N3组24hUFC水平显著高于N1组（P＜0.01），相关性分析发现24hUFC与各部位BMD均呈显著负相关（P＜0.01），回归分析提示24hUFC是OP的危险因素。推测皮质醇分泌增加可能是合并焦虑抑郁倾向的T2DM患者易发生OP及相关骨折的原因之一。有研究发现，高水平的GC通过抑制1,25-二羟基维生素D3[1,25-dihydroxyvitaminD3，1,25-(OH)2D3]的活性，减少肠道和肾脏钙吸收，造成继发性甲状旁腺功能亢进，间接增加破骨细胞活性，导致骨量丢失[45-46]。但本研究16 发现25-(OH)D3水平在3组间无明显统计学差异（P＞0.05），这可能是因为高水平的GC仅能抑制1,25-(OH)[47]2D3的活性，并不影响25-(OH)D3的水平。以往研究证实，正常生理浓度的皮质醇能够促进成骨细胞的成骨作用，但高于和低于正常值的皮质醇均会抑制成骨细胞功能。有学者[48]认为，过量GC诱导的OP发生机制是由于成骨细胞上存在GC受体，高水平的GC与之结合使成骨细胞数量和活性降低而导致骨形成减少。另外，一项[47]采用肾上腺次全切造成肾上腺皮质功能低下的大鼠动物模型实验，未给予糖皮质激素替代治疗，2周后发现大鼠1,25-(OH)2D3、血钙磷、尿钙磷均明显降低，提示糖皮质激素不足可能会造成大鼠骨量减少并导致骨骼矿化延迟。另外，Addison’s病患者[49-51]也存在有BMD的下降，髋部骨折风险增加。本研究发现，本组患者的24hUFC与PINP、NMID、βCTX均无明显线性相关（P＞0.05）。结合以往的研究结果，提示2型糖尿病患者体内的皮质醇水平与骨代谢指标并不呈线性相关，它们之间可能存在着更复杂的关系。此外，有研究认为TSH水平与T2DM患者BMD密切相关，正常范围内高水平的TSH对骨组织有保护作用，其主要通过抑制骨吸收和促进骨形成直接调控骨代谢，使骨量增加[52-54]。本研究观察到从N1组到N3组TSH水平呈现降低趋势，但3组间未发现其存在统计学差异（P＞0.05），且TSH与骨代谢指标之间也无明显线性相关关系。原因可能与本研究样本量不足有关，也可能正常范围内的TSH与骨代谢指标之间也存在着更为复杂的关系。多项研究认为肥胖是骨组织的保护因子，增加体重可以使OP及相关骨折的风险降低[55]。本研究发现N1组BMI水平明显高于N2、N3组（P＜0.05），相关性分析显示BMI与腰椎及髋部BMD均呈明显正相关（P＜0.05），回归分析亦表明BMI是OP的保护因素。分析其可能原因是，体质量大者骨骼负重大，过重的机械负荷通过刺激成骨细胞并抑制破骨细胞，使BMD增加[56]。此外，肥胖患者雌激素转化增多间接对骨组织产生保护作用。但是，肥胖亦是T2DM患者合并高脂血症、高血压、心脑血管疾病的危险因素，一般在临床治疗中通过控制患者体重来降低上述疾病的发生风险。因此，对于T2DM患者不能单纯依靠增加BMI提高BMD，但是对于体型偏瘦的患者可以适当增加体重避免发生OP。有报道称T2DM患者随病程的延长骨折的发生风险逐渐增加[57]。本研究观察到N2、N3组糖尿病病程明显高于N1组（P＜0.05），相关性分析显示糖尿17 病病程与各部位BMD均呈明显负相关（P＜0.05），且Logistic回归分析亦表明糖尿病病程是OP的危险因素。其原因可能是随糖尿病病程的延长，一方面患者的胰岛功能减退，胰岛素水平下降，血糖控制不佳，导致BMD降低，另一方面患者存在的糖尿病慢性并发症如糖尿病肾脏病变、糖尿病胃肠自主神经病变逐渐进展，钙、磷重吸收减少，导致BMD降低。因此，控制好血糖、延缓糖尿病慢性并发症进展有助于T2DM患者骨骼健康。年龄亦是OP的重要影响因素之一。随着骨组织的发育，骨量在30~35岁达到峰值并维持较稳定的状态，此后随着年龄的增长而逐步丢失。女性在绝经前已经开始出现骨量减少，一旦绝经，骨丢失速度明显加快，老年男性也同样表现为骨量减少。本研究对老年男性及绝经后女性T2DM患者调查亦发现N3组年龄显著高于N1组（P＜0.01），相关性分析显示年龄与各部位BMD均呈显著负相关（P＜0.01），回归分析亦表明年龄是OP的危险因素。本研究还观察到T2DM患者的骨量状态呈现明显的性别特点，即女性骨量减少及OP的比例显著高于男性（P＜0.01），回归分析也显示女性性别是OP的影响因素之一。这是因为两性青春期发育早晚不同，造成两性骨峰值达峰时间及骨量增长速度存在差异。男性青春期始发时间晚于女性，骨骼的生长发育时间较女性长，当身高停止生长时，骨骼仍不断进行矿化及固化，达骨峰值时间晚于女性。而女性发育早、青春期结束早，较男性骨峰值在前，加之受到绝经后雌激素缺乏的影响，使得老年女性较男性更易发生OP，这可能是造成年龄相匹配的不同性别的T2DM患者OP发生率明显不同的原因。众所周知，性激素对骨代谢亦发挥重要作用，是骨的保护性因素之一。研究发现T2DM患者较相匹配的非糖尿病对照组的性激素水平明显下降，绝经后女性T2DM患者雌激素及其受体水平明显低于正常对照组[58]，老年男性T2DM患者雄激素水平亦明显低于正常对照组[59]。提示性激素水平下降是导致T2DM患者易出现骨量降低的原因之一。为深入探究性激素对T2DM患者骨量的影响，本研究按照性别将患者分为3个不同骨量状态组，比较两种性别的不同骨量的3组间性激素水平的差异，并分析其对BMD的影响。本研究结果显示在T2DM女性患者中B2、B3组E2、FE2水平显著低于B1组（P＜0.01），相关性分析发现E2与腰椎BMD呈明显正相关（P＜0.05），FE2与各部位BMD均呈明显正相关（P＜0.05），回归分析提示E2、FE2是OP的保护因素。研究认为雌激素对骨组织的保护机制是通过与成骨细胞的雌激素受体结合及促进胰岛素样生长因子18 -1（insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1）的生成从而促进骨的形成，且通过促进细胞因子的作用抑制破骨细胞功能从而减少骨的吸收，以维持正常骨量状态[60-61]。由于T2DM绝经后女性患者雌激素水平明显下降，促性激素水平明显升高，骨丢失速度明显加快。以往观点认为雌激素缺乏是绝经早期女性发生OP的最主要原因，但现有研究发现FSH同样可以直接调节骨代谢[62]，对绝经后女性的BMD产生负性影响[63]，甚至有观点认为在绝经期FSH比雌激素能更好的预测BMD变化[64]。本研究同样观察到B3组FSH水平明显高于B1组（P＜0.05），相关性分析显示FSH水平与腰椎及股骨颈BMD均呈明显负相关（P＜0.05），且Logistic回归分析亦表明FSH是OP的危险因素。尽管性激素和促性激素对BMD的影响程度大小尚存在争议，但研究证实两者均对骨代谢产生影响。与本结果一致的研究[65]显示T2DM女性患者到55岁后，BMD将出现快速下降，并与绝经年限呈明显负相关，可能与女性雌激素水平随绝经时间延长出现持续下降有关。有研究认为高血糖使男性曲精管硬化，细胞功能下降，从而影响雄激素的合成和分泌，是导致男性T2DM患者T水平较正常对照人群明显下降的原因[66]。以往研究认为雄激素水平下降是老年男性OP的重要原因，雄激素对成骨细胞有直接调控作用，通过与成骨细胞上雄激素受体结合促进成骨细胞分化，增加I型胶原蛋白、mRNA及骨钙素水平，促进骨矿盐沉积，同时调节各类细胞因子间接影响骨代谢过程，表现为骨量增加。本研究在男性患者中观察到A3组T水平显著低于A1、A2组（P＜0.01），A2、A3组FT水平显著低于A1组（P＜0.01），且T与腰椎及股骨颈BMD呈明显正相关（P＜0.05），FT与各部位BMD均呈显著正相关（P＜0.01），Logistic回归分析亦表明T、FT是OP的保护因素。近年研究[67]发现雌激素在老年男性OP的发生发展中同样起到重要作用，甚至有研究[68]认为，老年男性骨量丢失主要与雌激素水平降低关系密切，雌激素比雄激素对骨量的影响更敏感。研究发现，T在5α还原酶的作用下转化为双氢睾酮，后者在芳香酶作用下转化为雌激素而间接对骨量产生影响[69]。本研究同样观察到A3组FE2水平明显低于A1组（P＜0.05），FSH水平显著高于A1、A2组（P＜0.01），FE2与腰椎及髋部BMD呈明显正相关（P＜0.05）且是OP的保护因素，而FSH与腰椎BMD呈明显负相关（P＜0.05），亦是OP的危险因素。由此可见，雌激素亦是维持男性骨量的重要因素之一，但有关雄激素和雌激素对T2DM老年男性患者骨量的影响程度尚存在争议，尚需进一步研究。本研究结果未显示男性E2对OP的发生存在明显影响，其原因一方面可能是因19 为性激素主要与SHBG和白蛋白结合，只有呈游离状态的非结合部分发挥生物学活性，由于T2DM患者存在的胰岛素抵抗影响SHBG水平，E2并不能真实反映真正发挥生理作用的性激素水平，另一方面也可能与样本量不足够大有关。除上述影响因素外，T2DM患者存在的不良生活习惯如吸烟、过量饮酒也与OP关系密切。研究表明吸烟是OP的危险因素[70]，可以通过多种途径影响BMD。烟草中的多种化学物质对机体造成损害，同时对骨组织也产生负性影响。烟碱通过激活破骨细胞使骨吸收增加、分解雌激素使其水平降低、使细胞因子及钙调节激素分泌紊乱、降低骨骼肌功能，使BMD降低[71]。一项观察老年人吸烟与OP发生情况的临床研究显示吸烟及吸烟时间长的老年人OP的发生风险明显高于不吸烟及吸烟时间短的老年人[70]。但本研究尚未发现T2DM患者吸烟史在不同骨量状态组间存在统计学差异（P＞0.05）。此外，研究认为适量饮酒并不会导致OP，但过量饮酒则是OP的危险因素。酒精摄入过量可以造成性腺功能减退、循环中皮质醇浓度增加，对骨代谢产生负性作用，同时过度饮酒使肝细胞受损合成维生素D能力下降使钙磷吸收减少、神经肌肉系统协调性降低易发生跌倒损伤，最终均导致BMD下降、OP及相关骨折的发生风险增加[70,72-73]。但本研究未观察到饮酒史在T2DM患者3组间存在明显统计学差异（P＞0.05）。提示在本组患者，吸烟和饮酒可能并不是造成各组患者BMD差异的主要原因。综上所述，T2DM患者容易出现骨代谢的异常，表现为骨量减少和OP，BMD降低出现病理性骨折，其影响因素众多、发生机制复杂。对于存在OP危险因素的高危人群，如年龄大、绝经期女性、绝经时间长、糖尿病病程长、血糖控制不佳、胰岛β细胞功能差、体型偏瘦、血尿酸正常偏低水平、雄激素及雌激素低水平、皮质醇高水平及合并焦虑抑郁倾向的T2DM患者，要提高OP及骨折的风险意识，积极定期监测BMD水平，做到有效预防、及时诊断、积极治疗。同时监测骨代谢指标有助于较早发现T2DM患者骨代谢异常者，对预防OP及骨折的发生有重要价值。OP甚至发生骨折的严重性使T2DM患者的健康教育势在必行，要求做到：严格控制血糖、纠正代谢紊乱并治疗代谢综合征、预防并治疗糖尿病并发症、避免不良的生活习惯、保持健康的生活方式、控制理想体重、避免摔倒损伤。此外需要说明的是，限于本研究是一项横断面回顾性研究，对于说明某种因素对T2DM患者BMD的影响较局限。因此，鉴于以上不足之处，需进一步前瞻性随访观察以明确各项因素是否对T2DM患者BMD产生影响。20 结论在T2DM患者中，年龄大、绝经期女性、绝经时间长、糖尿病病程长、体重偏低、餐后血糖高、血尿酸正常偏低水平、胰岛β细胞功能差、雄激素及雌激素低水平、皮质醇高水平、存在焦虑抑郁倾向均是OP的危险因素。21 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综述糖尿病与骨质疏松的相关性研究进展张路遥综述张会娟审校摘要：随着糖尿病患病率增加，糖尿病人群骨折事件的发生率较健康人群明显增加。因糖尿病性骨质疏松（diabeticosteoporosis，DOP）出现的严重骨折已威胁到人类生命健康和生活质量，糖尿病与骨质疏松（osteoporosis，OP）的关系受到越来越多的重视。研究显示1型糖尿病（type1diabetesmellitus，T1DM）患者骨密度（bonemineraldensity，BMD）水平降低，尽管2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）患者BMD呈现不同变化，但骨折风险均增加。为此，明确糖尿病与OP的关系、DOP的影响因素及其具体发病机制，为DOP的预防和治疗提供理论依据。本文主要介绍了T1DM和T2DM导致的OP的发病情况、影响因素、发病机制及防治要点，总结了近年来糖尿病与OP的相关性研究结果并加以综述。关键词：糖尿病，1型，2型；骨质疏松；骨折糖尿病是一种多病因导致的以慢性高血糖为主要特征的异常代谢性疾病。在遗传缺陷的基础上，环境因素的作用可以导致其发病[1]。随着我国经济发展、生活方式现代化、医疗水平提高、老年人群比例增加，糖尿病已经成为我国常见病和多发病，且成为亚洲人群主要的健康问题[2]。当血糖升高到一定程度，可以出现典型口渴、多饮、多尿、体重下降的症状。严重者可引发糖尿病酮症酸中毒（diabeticketoacidosis，DKA）、高血糖高渗状态（hyperglycemichyperosmolarstate，HHS）及乳酸性酸中毒（LA,lacticacidosis）等急性代谢紊乱，甚至危及生命。同时长期慢性高血糖状态可以损伤心脏、大血管、肾脏、视网膜、神经等全身组织器官，出现一系列慢性并发症。糖尿病所致的急、慢性并发症已成为危害人类健康的公共卫生问题。OP是一种以单位体积的骨组织细胞含量下降、骨结构遭到破坏、骨代谢发27 生紊乱[3]为特点，导致骨骼的脆性增加，易发生病理性骨折的异常骨代谢疾病。主要临床表现为慢性骨痛、病理性骨折和脊柱畸形[4]。随着人群糖尿病患病率逐年增加，更多的临床现象表明，糖尿病患者比非糖尿病患者更容易发生骨折。糖尿病所引起的OP又称为DOP，属于继发性OP。追溯到1927年Morrison等人就观察到糖尿病患儿出现骨骼发育迟缓以及骨骼萎缩，同样在20世纪40年代，Albright和Berney等人也报道了糖尿病与OP存在密切联系。与糖尿病其他慢性并发症相比，尽管糖尿病与OP的相关性研究开始于近一个世纪之久，但是糖尿病患者的骨骼疾病往往被忽视[5]。近年来，糖尿病作为OP的危险因素之一受到广泛关注，其导致的BMD改变和骨代谢异常引起愈来愈多的重视，现倾向于OP亦是糖尿病的慢性并发症之一。越来越多的研究证实骨骼及其代谢的各个方面（包括密度、结构、骨转换的生化指标和骨骼完整性）可能均受到糖尿病的影响[6]。丹麦等多项研究[7-12]证实糖尿病患者骨折风险增加。也有研究[13-14]表明糖尿病患者BMD是增加的，但其发生骨折的风险仍然高于健康对照人群。目前老年糖尿病患者易合并OP已达成共识，研究发现绝经后女性糖尿病患者OP的发生风险和严重程度均高于绝经后女性健康人群，甚至在年轻的糖尿病患者中，OP也并不少见[15-16]。I型糖尿病（type1diabetes，T1DM）和T2DM患者BMD改变并不一致，但两者骨折发生风险均高于正常人群。糖尿病合并OP致残率增加，给患者身心健康、家庭经济带来沉重打击，严重影响患者生存质量。因此，明确糖尿病与OP的关系、DOP的影响因素及其具体发病机制，为DOP的预防和治疗提供理论依据。本文将对DOP的发病情况、影响因素、发病机制及防治要点等多个方面在近年来的研究进展作一综述。11型糖尿病与骨质疏松1.11型糖尿病性骨质疏松的发病情况目前，有关T1DM与OP及相关骨折的关系已基本明确，在T1DM患者中BMD是降低的，OP和骨折的发生风险是增加的[17]。流行病学调查显示，T1DM患者OP和骨量减少的发生率超过一半以上的T1DM人群[18]。大多数研究[19]提示，T1DM患者前臂、髋部、腰椎BMD较同龄人均有不同程度的下降，以前臂BMD降低明显。印度的一项研究证实，T1DM患者与相匹配的健康对照组相比，骨矿物质含量降低10％，腰椎BMD显著降低，骨折风险增加[20]。一项针对儿28 童T1DM患者BMD的调查研究发现，平均年龄12岁，糖尿病病程在4-7年间的患儿其BMD水平比健康同龄儿童明显降低[21]。也有研究发现成年男性T1DM患者脊柱、髋关节、股骨颈的BMD同正常对照组相同部位BMD相比是降低的[22]。另外，一项前瞻性研究[23]发现，T1DM绝经后妇女的髋骨骨折相对风险是非糖尿病者的6倍。Nicodemus等[24]通过对32089例绝经后妇女的11年随访研究，发现校正年龄、吸烟、BMI、腰臀比和雌激素替代治疗后，T1DM妇女的髋部骨折率是非糖尿病妇女的12倍。以上研究资料均说明T1DM患者BMD水平低于正常人群，同时OP及相关骨折的发生风险较正常同龄人升高。1.21型糖尿病性骨质疏松的影响因素T1DM大多是由于免疫亢进使B细胞大量坏死及凋亡，导致B细胞数量减少、胰岛正常结构被破坏、胰岛素绝对缺乏的一组自身免疫性疾病。T1DM患者骨矿含量降低与胰岛素不足有密切关系，除此之外，其他生化指标的变化[25]、糖尿病病程[26]、血糖控制状况及其他糖尿病慢性并发症等也是可能的影响因素。1.2.11型糖尿病患者骨密度与胰岛素水平的关系胰岛素被认为是维持正常骨量状态、防止骨量丢失的调节骨代谢的重要因子，有促进骨细胞摄取氨基酸、加强蛋白质合成的作用。对骨肉瘤细胞的研究发现，其表面存在高亲和性的胰岛素受体，体外实验发现生理浓度的胰岛素可刺激各种成骨细胞株的功能，促进骨基质和I型胶原产生[27]。因T1DM胰岛素水平绝对不足，骨形成减少，使其生长发育期峰值骨量积累不足，同时在高血糖状态下，即便达到峰值骨量状态，其骨量丢失率也不断增加，最终导致BMD降低[28-29]。但是，有许多现象[30]不能用胰岛素缺乏解释。有研究发现，在糖尿病大鼠的血清中加入胰岛素并不能使成纤维细胞或软骨细胞的胶原合成恢复正常；胰岛素类似物可以与成骨细胞表面的胰岛素受体结合，但不能使血浆骨钙素水平提高；骨钙素浓度降低不仅见于糖尿病合并胰岛素缺乏的大鼠中，合并高胰岛素血症的Wistar肥胖性糖尿病大鼠同样存在骨钙素水平的降低。以上两种观点说明胰岛素对骨重建存在正负双面影响，其对T1DM患者的BMD及骨代谢的影响还需进一步深入探究。29 1.2.21型糖尿病患者骨密度、骨代谢指标与其他生化指标的关系T1DM成人和青少年的血胰岛素样生长因子-1（insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1）水平低于正常同龄人[31]。Kemink等[27]发现血IGF-1浓度低的糖尿病患者其相同部位的BMD较IGF-1水平高的患者明显降低。IGF-1是骨纵向生长的主要因子，刺激骨骺生长板的软骨细胞增殖与分化，促进皮质骨和松质骨的形成，并可以加快成骨细胞分化，增加碱性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）活性，使胶原和骨钙素（osteocalcin，OCN）合成增多，胶原分解酶合成减少[32]。因T1DM患者IGF-1水平低，其骨特异性ALP和OCN均下降。与此同时，T1DM患者尿羟脯氨酸（hydroxyproline，OHP）和抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistantacidphosphatase，TRACP）水平升高[33]。OHP反映全身骨胶原转换状况，TRACP在破骨细胞骨吸收过程中起到重要作用，两者均是反映骨吸收的标志物。以上指标的改变提示T1DM患者可能同时存在成骨障碍和破骨增强。此外，T1DM患者的高血糖状态和肾血流动力学改变等原因，使肾小管重吸收钙、磷功能障碍，小肠对钙、磷的主动转运作用消失，导致血清钙、磷减少，尿钙、磷排泄增加，从而导致骨量降低[34]。同时，胰岛素和IGF-1的缺乏使肾脏1α-羟化酶活性降低，导致活性维生素D3合成不足，肠粘膜上的维生素D受体数量也严重降低，同样影响钙、磷代谢。综上所述，T1DM通过影响成骨细胞的骨形成、破骨细胞的骨吸收及机体钙平衡的稳定性促使BMD降低易发生OP。1.2.31型糖尿病患者骨密度与病程时间、血糖水平及慢性并发症的关系T1DM患者BMD与病程时间、血糖控制程度的关系至今尚未明确。Gunczler等[30]对新近诊断的T1DM儿童研究发现，腰椎BMD和骨形成指标低于相匹配的对照组。同样对于20-39岁起病的T1DM患者调查发现在初诊时就已经出现骨量降低[35]。Kayath等[36]对23例T1DM患者进行了为期2年的前瞻性研究，先后2次测定BMD,结果发现，第一次检出骨量减少的患者2年后骨量并未进行性下降。这提示骨量减少并不能作为T1DM的慢性并发症。Ersoy等人[37]研究发现糖尿病儿童的病程时间及血糖水平与BMD无明显相关。此外，有研究[38]对女性T1DM患者BMD的相关因素统计发现，腰椎和股骨颈BMD与糖尿病病程无明显相关。以上研究均提示，T1DM病程可能不是影响BMD的主要因素。更好的血糖控制不仅可以降低或避免组织器官的损伤，同时对骨骼健康起30 到重要作用[39-40]。有研究[35,41-42]发现T1DM患者长期高血糖状态使尿钙排泄增加，晚期糖基化产物积累增加，诱导炎症发生，IGF-1水平降低，使骨骼受损。有研究认为稳定的糖化血红蛋白A1c（hemoglobinA1c，HbA1c）水平可以更好的维持BMD状态[42]。然而，HbA1c是反映过去3个月血糖平均水平的指标，很难准确评价其与BMD之间的关系，认为HbA1c与BMD无相关。T1DM的血管、神经等并发症通过减少骨组织局部的血液供应、神经营养供应，使骨转换速率加快，导致骨量丢失。研究发现，T1DM合并视网膜病变的患者OP的发生率明显高于无视网膜并发症的糖尿病患者[43]。此外，糖尿病肾病也与骨量减少有关，Clausen等人[44]发现糖尿病患者尿白蛋白增高是BMD降低的影响因素之一。1.31型糖尿病性骨质疏松的发病机制骨代谢相关的细胞因子和体液因子均参与T1DM患者OP的发生发展中。在T1DM患者中成骨细胞活性降低，同时骨髓间充质干细胞凋亡增加，导致多能干细胞向成骨细胞分化受到阻碍。研究发现，胚胎干细胞在高糖环境分化的细胞数量与在正常生理浓度的葡萄糖环境分化的细胞数量相比明显减少[45]。在糖尿病大鼠模型中发现，同源转录因子-5（distal-lesshomeobox-5，DLX-5）、Runx相关转录因子-2（runt-relatedtranscriptionfactor2，Runx-2）和OCN水平降低，但作为Wnt信号通路的负性调节物硬骨素（sclerostin，Scl）和Dkk1水平却是增加的，而Wnt信号通路对成骨细胞分化至关重要。由此可见，通过阻断Wnt信号通路和减少相关转录因子抑制成骨细胞的分化是导致T1DM患者BMD降低的机制之一。动物实验研究发现，T1DM大鼠的破骨细胞在核因子κB配体的受体激活剂（receptoractivatorofnuclearfactorkappa-Bligand，RANKL）和巨噬细胞集落刺激因子的受体激活剂（macrophagecolonystimulatingfactor，MCSF）刺激作用下发挥作用。同时发现，作为RANKL可溶性受体的骨保护素（osteoprotegerin，OPG），可以负性调控破骨细胞分化，因其在T1DM骨组织中水平降低，使破骨细胞活性增强，骨吸收增加，导致BMD降低。T1DM不仅可以通过影响成骨细胞和破骨细胞的功能改变BMD水平，同时也会引起骨的大小、形状、质量、分布的变化。应用三维计算机断层扫描仪检测发现T1DM患者BMD明显降低，转子间皮质骨的横截面积和皮质骨厚度均31 减低[46]，应用外周计算机断层扫描仪检测发现T1DM患者骨小梁体积分数减少[47]，进一步说明T1DM患者骨结构改变使骨折风险增加。与此同时，骨的机械力学性能可以用来评价骨的力学特性，临床中关于T1DM患者骨强度的研究较少，动物实验发现，T1DM大鼠的骨力学性能是减低的[48-50]。1.41型糖尿病性骨质疏松的防治要点T1DM大多数表现为低转换型骨量减少和OP，与糖尿病病程和血糖控制状况的关系尚不明确，目前观点认为T1DM合并的慢性并发症可能会加重骨量减少。因此，预防T1DM慢性并发症的发生发展可能对维持较稳定的骨量状态起到重要作用。22型糖尿病与骨质疏松2.12型糖尿病性骨质疏松的发病情况及骨折风险评估T2DM对BMD及骨代谢的影响因素众多，发生机制复杂。T2DM患者易合并OP及相关性骨折已达成共识，目前认为糖尿病是骨质疏松性骨折的危险因素之一[51]。但是对不同T2DM患者BMD的调查结果不相一致，其BMD减低[52-53]、升高[54]、无变化[55]均有发生。众所周知，OP是以骨强度降低易发生骨折为特征的异常代谢性骨病，而骨强度是BMD和骨质量的总和，因此认为T2DM患者骨质量下降也可能是导致OP的重要因素之一。有证据[9-10,56-57]证实T2DM患者OP和骨折的发生率明显高于健康对照人群。Koh等[58]人的研究发现，与正常对照组相比，T2DM患者脊柱和髋关节骨折的风险增加1.7-2.2倍，而当糖尿病病程超过15年时，骨折风险增加2.5-3.4倍。一项[59]对3万例绝经后女性T2DM患者的BMD调查发现，其髋部和股骨BMD显著下降，髋部骨折发生风险是非糖尿病绝经后女性的1.7倍。另一项横断面研究[60]发现，T2DM患者髋部BMD与非糖尿病患者相比是降低的，OP的发生率是升高的。此外对T2DM女性患者进行前瞻性随访观察发现，除腰椎BMD外，其余所有部位的BMD与5年前相比均显著降低[61]。因T2DM与BMD之间的关系存在不确定性和争议，仅使用BMD对T2DM患者骨骼状况进行评估已不能全面准确的判断其骨折风险。骨小梁微结构是骨骼重要的结构基础，可反映骨质的变化情况。一项研究[62]结合小梁骨分数（trabecularbonescore，TBS）和BMD对T2DM患者脊柱骨折风险进32 行评估，结果发现，在某种特定范围内，联合评估可以更好地预测骨折发生风险。2.22型糖尿病性骨质疏松的影响因素及发病机制2型糖尿病性骨质疏松是多种因素共同参与、相互作用产生的结果，多种代谢物质通过多种信号传导通路直接或间接对骨骼产生影响。分别从以下几方面阐述T2DM对BMD的影响因素及具体发病机制。2.2.1高血糖T2DM患者的高血糖、高尿糖、渗透性利尿导致尿钙、磷排泄增加，导致血钙、磷水平降低。早期阶段，受较低水平血钙的刺激，PTH代偿性分泌增加，到后期，在PTH的作用下，破骨细胞活性增强，骨吸收明显增加，导致BMD进行性降低。此过程机制复杂，成骨细胞表面存在PTH受体，当PTH与之结合后将分泌大量细胞因子，激活破骨细胞使之活性增加，钙、磷动员增加，骨质脱钙导致BMD降低[63]。PTH是参与骨代谢过程重要的调节因子，是维持机体钙平衡的重要激素之一。有研究[64]发现，糖尿病组PTH明显高于正常对照组，且糖尿病骨质疏松组的PTH明显高于骨量减少组和骨量正常组，相关性分析显示，PTH与股骨颈BMD呈负相关。Nagasaka等人[65]报道，长期高PTH浓度状态将降低T2DM患者的骨质量，血糖改善可能有助于降低PTH水平。陈等[66]研究发现合并高水平PTH的老年T2DM患者的骨折发生率较对照组增加30％。糖尿病持续时间和HbA1c水平均对T2DM患者BMD产生影响。一项研究[66]发现，糖尿病持续时间大于10年组和HbA1c大于8%组的股骨颈和髋关节的BMD显著低于糖尿病持续时间短和HbA1c水平低组，同时该研究发现糖尿病骨质疏松组平均糖尿病持续时间和HbA1c明显高于骨量减少组和骨量正常组，此外，糖尿病持续时间和HbA1c均与股骨颈BMD负相关。国外一项研究也得出相似结论，Majima[67]观察到T2DM患者皮质骨（桡骨远端）和松质骨（腰椎和股骨颈）的BMD与HbA1c呈负相关。Kown等人[68]发现糖尿病病程时间每超过15年，BMD将减少原水平的10％。Janghorbani等人[69]报道，糖尿病患病时间越长，髋部骨折风险越高，此外，T2DM病史在10年以上的患者，其发生髋部骨折的风险将是非糖尿病人群的2.7倍。以上研究均说明糖尿病病程和血糖水平对T2DM患者BMD均产生重要影响。由于T2DM患者长期处于高血糖状态，33 糖基化终末产物（advancedglycationendproducts，AGEs）大量蓄积，使骨胶原蛋白粘附能力下降，并通过信号传导途径诱导活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）产生增加，抑制成骨细胞的增殖和分化，使骨形成减少[70]。同时AGEs通过与破骨细胞表面的非酶糖化终产物受体结合，促进单核巨嗜细胞合成和释放细胞因子，使破骨细胞前体细胞向功能完善的成熟破骨细胞转化增加，增强其活性，加快骨吸收[71]。与此同时，高糖环境可以表达过多的炎症因子，促进炎症反应，参与DOP的发生发展中[72]。IGF-1是评估骨量状态的重要标志物，可以增加成骨细胞数目，促进成骨细胞分化，增加成骨细胞活性，促进骨胶原形成。高血糖使IGF-1合成和释放减少。在对绝经后女性T2DM患者BMD的观察中发现，脊柱骨折的发生率增加，同时血清IGF-1水平降低[73]。有研究[74]发现血糖控制后的T2DM患者IGF-1水平明显高于治疗前，且与BMD呈正相关，推测T2DM患者骨形成减少与IGF-1水平低有关。2.2.2肥胖和高胰岛素血症合并肥胖和高胰岛素血症的T2DM患者的BMD是增加的。肥胖患者本身增加骨负荷，刺激骨形成。同时高胰岛素水平和高体重指数（bodymassindex，BMI）值使性激素结合球蛋白（sexhormonebindingglobulin，SHBG）水平降低，导致游离睾酮（freetestosterone，FT）和游离雌二醇（freeestradiol，FE2）水平升高，其通过促进成骨细胞分化和阻断骨吸收过程同样对骨组织产生保护作用。此外，胰岛素通过与成骨细胞的IGF-1受体结合，促进成骨细胞增殖，加快骨形成。另一方面，胰岛素可以促进成骨细胞分泌OCN，促进骨组织矿化，增加骨质量。2.2.3瘦素瘦素（leptin，L）是由脂肪细胞合成和分泌的一种多肽类激素。研究发现L通过抑制骨形成，使BMD降低。Ducy等[75]发现，通过阻断瘦素或阻断瘦素受体的途径破坏瘦素的信号传导通路，都可以增强成骨细胞活性使骨量增加。肥胖型T2DM患者BMD水平较高，甚至与健康同龄人BMD水平相同，但血清瘦素水平却明显高于健康对照组，推测与瘦素抵抗有关[76]。34 2.2.4性激素雌激素可以维持骨吸收和骨形成的平衡。通过抑制促破骨细胞生成因子（PF，proosteoclastogenicfactors）和刺激抗破骨细胞生成因子（AF，antiosteoclastogenicfactors），使破骨细胞形成减少或加速凋亡。其过程主要是雌激素（1）增加成骨细胞产生OPG，OPG与RANKL结合，阻止RANKL对破骨细胞的促成熟作用；（2）降低周围血液和骨髓中单个核细胞白介素-1（interleukin-1，IL-1）的分泌，降低其增加破骨细胞数量、活性及延长生存时间的作用；（3）通过对骨髓细胞的直接作用，降低MCSF的产生，减少MCSF存在下对破骨细胞分化、发育、延长生存时间及激活破骨细胞功能的促进作用。同时雌激素通过增加转化生长因子β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）发挥促进成骨细胞增殖的作用。雄激素能促进成骨细胞分化，增加I型胶原蛋白含量并升高骨钙素浓度，骨矿积聚增多。此外，雄激素通过与其他调节骨形成和骨吸收因子相互作用影响骨代谢（1）增加TGF-β的含量及活性，促进成骨细胞增殖；（2）抑制PTH和甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroidhormonerelatedprotein，PTHrP），激活成骨细胞使其活性增强并刺激成骨细胞产生前列腺素E2（prostaglandin，PGE2），降低骨转换；（3）抑制骨髓基质细胞和成骨细胞产生白介素-6（interleukin-6，IL-6），减少其增加骨吸收的作用。2.2.5糖尿病慢性并发症糖尿病大血管病变因外周血管粥样硬化使血供明显减少，易出现肢体坏疽，加之运动负荷减小，严重影响骨质量，OP发生风险增加。糖尿病微血管病变影响骨组织的血液供应，使骨组织供血不足、营养障碍，影响骨质量和BMD，导致OP。糖尿病肾脏病变使25-羟基维生素D3[25-hydroxyvitaminD3，25-(OH)D3]向1,25-二羟基维生素D3[1,25-dihydroxyvitaminD3,1,25-(OH)2D3]转化减少，肠道和肾脏对钙吸收减少，导致钙负平衡，血钙降低。随着肾脏病不断进展，肾功能不断恶化，出现继发性甲状旁腺功能亢进症和肾性骨营养不良症，使破骨细胞活性增强，骨吸收增加，骨量降低，OP发生风险增加。糖尿病视网膜病变因患者视力下降，运动量减少，运动能力下降，骨骼负荷量随之降低，同时因视力下降，易发生跌倒和创伤，故易发生OP。糖尿病周围神经病变因神经细胞和传导通路受损，骨组织的神经营养供应明显减少，易出现骨量丢失导致OP。35 由于长期存在血糖控制不佳及糖尿病急慢性并发症的困扰，相当多的糖尿病患者存在焦虑抑郁等心理问题。越来越多的证据表明糖尿病和焦虑抑郁症之间存在密切联系[77]。研究证实，焦虑抑郁患者常常存在皮质醇分泌过多的现象[78-81]。糖皮质激素与其特异性受体结合通过降低成骨细胞数量和活性降低骨形成[82]。具体表现为抑制骨祖细胞的增殖、成骨细胞的更新，增加成骨细胞的凋亡。同时高水平糖皮质激素抑制1,25-(OH)2D3的活性、减少肠道和肾脏钙吸收，造成继发性甲状旁腺功能亢进，间接增加破骨细胞活性，导致骨量丢失[83-84]。故认为合并焦虑抑郁症的T2DM患者骨量降低，骨折风险增加。糖尿病慢性并发症会加快骨量丢失，为此预防糖尿病慢性并发症的发生发展对维持较稳定的骨量状态有重要作用。2.2.6降糖药物降糖药物主要影响T2DM患者血糖水平，但对机体除血糖外的其他指标均产生影响。自从人们发现噻唑烷二酮（thiazolidinedione，TZD）类降糖药物有降低T2DM患者BMD并增加骨折的风险后，大量关于降糖药物和骨代谢及BMD的临床及动物实验广泛开展。多项研究显示，各类降糖药物在稳定血糖的同时可以影响骨代谢。TZD是核受体PPAR-γ的激动剂，参与调节糖代谢基因的表达[86]，同时另一个作用是刺激骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化，而向成骨细胞分化减少，导致成骨细胞生成减少，BMD降低[87-90]。除此之外，骨吸收增加也是TZD药物导致BMD降低的机制之一，观察到应用TZD治疗的患者破骨细胞数量较对照组明显升高[91]。另外，一些研究[92]还报道了与TZD治疗相关的尿钙排泄率增加和PTH水平增加。上述对BMD产生影响的具体作用机制还需进一步深入研究。同样作为PPAR-γ激动剂的磺脲类降糖药，在诱导PPAR-γ靶基因表达方面具有与TZD几乎同样强大的作用[93]，但是却显著降低绝经期妇女椎骨骨折发生风险。马攀等[94-95]研究发现第三代磺脲类药物格列美脲可以促进大鼠下颌骨成骨细胞在高糖环境下摄取葡萄糖，并在磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路的作用下促进大鼠成骨细胞的增殖和分化。同时有课题组研究发现磺脲类降糖药—格列本脲[96]、格列齐特[97]、格列吡嗪[98]、格列喹酮[99]，格列奈类降糖药—瑞格列奈[100]，胰高血糖素样肽1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）类似物利拉鲁肽[101]可促进小鼠成骨细胞样细胞MC3T3-E1的增殖分化，抑制其凋亡，对成骨细胞起保护36 作用。可见，磺脲类降糖药物除了通过刺激胰岛素分泌控制血糖从而间接影响骨代谢外，可以直接作用于骨组织，具有骨保护作用。但关于磺脲类降糖药对骨髓间充质干细胞和破骨细胞的影响，尚未见研究报道，其对骨组织的作用机制还需进一步研究。基础研究[102-104]发现，二甲双胍能促进成骨细胞的增殖、矿化，并通过激活孤儿核受体SHP刺激成骨细胞分化[105]，抑制破骨细胞分化，促使骨髓间充质干细胞成骨分化，抑制其成脂分化，对骨代谢起积极的保护作用。但是在一项观察性研究中发现二甲双胍与骨折发生率的降低无关[106]。基础研究[107]证实，胰岛素与成骨细胞及其前体细胞的受体结合刺激成骨细胞分化和骨基质合成，对骨骼具有合成代谢作用。但一些临床观察性研究显示胰岛素治疗会使骨折风险增加[108]，即便调整混杂因素后，胰岛素仍与较高的骨折发生率相关联[109]。可能原因是胰岛素增加低血糖发生风险，容易跌倒导致骨折发生率升高，尤其在老年人群骨折风险较高。一些实验表明，GLP-1受体激动剂参与骨代谢的调节，在其被敲除的小鼠骨骼中显示广泛的骨吸收，破骨细胞数量增加[110]。用GLP-1受体激动剂治疗骨量减少的啮齿类动物发现其BMD增加[111-112]。二肽基肽酶-4（dipeptidylpeptidase-4，DPP-4）抑制剂可以抑制GLP-1受体激动剂的失活并增加其循环浓度，可增加肠促胰岛素水平，直接刺激成骨细胞，阻断骨吸收，对骨组织具有保护作用。因糖尿病患者需长期应用降糖药物，了解其对骨代谢及BMD的影响和作用机制有助于合并OP的T2DM患者更合理的选择药物，避免对骨组织造成危害。2.2.7饮食、营养、运动饮食治疗是糖尿病的基础治疗，因糖尿病患者未予以重视，导致饮食结构单一、营养不均衡，使食物钙摄入减少，从而引起骨强度下降。运动可刺激骨重建，能增加骨质量，维持骨代谢平衡，保障适当的运动可以增加骨骼矿化，修复骨骼微损伤，稳定骨骼结构。此外，吸烟、大量饮酒、日光照射少等均是T2DM患者OP的影响因素。2.32型糖尿病性骨质疏松的防治要点营养支持和药物治疗是T2DM患者OP的防治要点。多摄入含钙丰富的食37 物如牛奶、大豆等可以增加骨量。抗骨质疏松药物如维生素D能够促进肠道和肾脏钙、磷吸收，使骨形成增加，在OP的早期治疗中尤为重要；双磷酸盐同样适用于DOP患者，研究[85]发现坚持使用可降低再发骨折的风险。DOP性骨折严重威胁T2DM患者生命健康和生活质量，对OP和骨折的预防显得尤为重要。因适当的运动负荷可以提高骨强度和骨质量，鼓励存在OP的高危人群每天进行适当、规律的运动，防止跌倒和创伤。同时，健康的生活方式对预防OP的发生也同样起到至关重要的作用。综上所述，随着糖尿病患病率增加，DOP的发生率也逐渐增加，因严重威胁患者生命健康，受到越来越多的重视，已有大量研究报道糖尿病与OP及相关骨折的关系。T1DM因胰岛素缺乏，影响骨代谢及其他生化指标导致BMD降低。尽管T2DM患者的BMD水平尚不一致，但骨折风险均增加，其影响因素多，作用机制复杂。在DOP的预防和治疗过程中，严格控制血糖是预防DOP的基础和关键，并适量补充钙剂和维生素D，积极应用抗骨质疏松药物治疗，同时养成健康的生活方式，戒烟忌酒、适当摄入高钙食物、多晒太阳、适当增加户外运动、避免跌倒损伤。糖尿病对骨代谢和BMD的影响复杂，只有了解DOP的发病情况，深入研究其影响因素及发病机制，做到积极治疗和有效预防，才能维持糖尿病患者骨骼的健康状态，减少OP及相关骨折的发生。38 参考文献[1]陈家伦.临床内分泌学[M].上海:上海科学技术出版社:2011:943.[2]YangW,LuJ,WengJ,etal.PrevalenceofdiabetesamongmenandwomeninChina[J].NewEnglandJournalofMedicine,2010,362(12):1090-1101.[3]ChenZ,ZhaoGH,ZhangYK,etal.Researchonthecorrelationofdiabetesmellituscomplicatedwithosteoporosiswithlipidmetabolism,adipokinesandinflammatoryfactorsanditsregressionanalysis[J].EurRevMedPharmacolSci2017,21(17):3900-3905.[4]AsokanAG,JaganathanJ,PhilipR,etal.Evaluationofbonemineraldensityamongtype2diabetesmellituspatientsinSouthKarnataka[J].JNatSciBiolMed2017,8(1):94-98.[5]Starup-LindeJ.Diabetes,biochemicalmarkersofboneturnover,diabetescontrol,andbone[J].FrontEndocrinol(Lausanne),2013,4:21.[6]SwetaVilasKulkarni,SuruthiMeenatchi,RReeta,etal.Associationofglycemicstatuswithboneturnovermarkersintype2diabetesmellitus[J].IntJApplBasicMedRes,2017,7(4):247–251.[7]SharifiF,AhmadimoghadamN,MousavinasabN.Therelationshipbetweentype2diabetesmellitusandbonedensityinpostmenopausalwomen[J].IntJEndocrinolMetab,2006,3:117-122.[8]HsuJY,ChengCY,HsuCY.Type2diabetesmellitusseveritycorrelateswithriskofhipfractureinpatientswithosteoporosis[J].NethJMed.2018,76(2):65-71.[9]BondsDE,LarsonJC,SchwartzAV,etal.Riskoffractureinwomenwithtype2diabetes:thewomen’shealthinitiativeobservationalstudy[J].JClinEndocrinolMetab,2006,91(9):3404-3410.[10]JanghorbaniM,VanDamRM,WillettWC,etal.Systematicreviewoftype1andtype2diabetesmellitusandriskoffracture[J].AmJEpidemiol,2007,166(5):495-505.[11]LeslieWD,LixLM,PriorHJ,etal.Biphasicfractureriskindiabetes:apopulation-basedstudy[J].Bone,2007,40(6):1595-1601.[12]SchwartzAV,VittinghoffE,BauerDC,etal.AssociationofBMDandFRAXscorewithriskoffractureinolderadultswithtype2diabetes[J].JAMA,2011,305(21):2184-2192.[13]YamaguchiT,KanazawaI,YamamotoM,etal.Associationsbetweencomponentsofthemetabolicsyndromeversusbonemineraldensityandvertebralfracturesinpatientswithtype2diabetes[J].Bone,2009,45(2):174-179.[14]PetitMA,PaudelML,TaylorBC,etal.Bonemassandstrengthinoldermenwithtype2diabetes:theosteoporoticfracturesinmenstudy[J].JBoneMinerRes,2010,25(2):285-291.[15]MajumdarSR,JosseRG,LinM,etal.Doessitagliptinaffecttherateofosteoporoticfracturesintype2diabetes?Population-basedcohortstudy[J].JClinEndocrinolMetab,2016,101(5):1963-1999.39 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个人简历及攻读硕士学位期间发表论文一般情况姓名：张路遥性别：女民族：满族政治面貌：共青团员出生年月：1993年9月籍贯：北京怀柔个人经历在校期间刻苦学习取得了较满意的成绩，荣获硕士研究生学业奖学金；积极参加学校组织的多项活动，培养了组织协调能力掌握了与人沟通技巧；积极锻炼身体，拥有健康强健的身体教育经历2011年09月--2018年07月：郑州大学临床医学七年制专业2011年09月--2016年07月：郑州大学临床医学系临床医学专业临床医学学士学位2016年09月--2018年07月：郑州大学郑州大学第一附属医院内科学（内分泌与代谢病）专业临床医学硕士学位实践情况2015年11月--2016年05月：郑州大学第一附属医院临床实习2016年06月--2018年07月：郑州大学第一附属医院内分泌与代谢病科室实习攻读硕士学位期间发表论文张路遥,张会娟.2型糖尿病患者皮质醇与骨密度的相关性研究[J].河南医学研究,2018,(2018-3-15).46 致谢时光飞逝，转眼间2年的硕士生涯已接近尾声。回首这两年研究生生涯让我感触颇深，在自身的努力和各位老师同学的帮助下，我不仅学到了内分泌与代谢性疾病的诊疗方法，培养了疾病的诊疗思维，也在与老师、病人的沟通交流中学到了很多为人处事的道理，得到了大家的鼓励、支持和帮助。在此之际，我诚挚的感谢每一位给予帮助我的人。首先，我要诚挚的感谢我的导师张会娟教授。张老师严谨的学术态度、精湛的医疗技术、高尚的医德为我树立了榜样，激励我在医学领域不断探索，不断提高专业素养和综合素质，努力成为一名优秀的临床工作者。在临床工作中，张老师用缜密的思维、严谨的态度解决每一个临床问题，用慈悲之心关怀每一位患者，老师的一言一行潜移默化的教导我们认真学习专业知识，设身处地为病人着想，努力帮助他们解决问题。在生活中，张老师关心我们的生活，鼓励我们积极锻炼身体、努力学习英语，老师积极乐观的生活态度感染着我们每一个人。在论文写作过程中，张老师给予我很多指导和帮助，从课题的设立、实验的实施到论文的撰写过程中的每一个环节，张老师悉心指导、耐心聆听我遇到的困惑并积极帮助解决问题，并利用宝贵的休息时间，逐字逐句的批改论文，老师严谨治学的态度和缜密的思维方式让我受益终生。感谢郑州大学第一附属医院内分泌科室的秦贵军、孙良阁、白悦心、吴文迅、郑丽丽、栗夏莲、王守俊、翟绍忠等各位老师在学习和工作中给予我的帮助与鼓励。感谢任姝馨、王玉荣、许晨、齐蕾、蒋燕燕、李苹、李小英、刘亚萌、郑之陈、王胜男、李媛媛等师姐妹在研究生生涯中给予我各方面的帮助和关心。同时感谢张鹏燕、张俊荣、夏雪迪等同窗好友，是她们让我的生活充满乐趣。感谢我的家人，感恩他们对我的养育之恩，感恩他们对我无私的关怀和照顾，感谢他们对我学业的支持与理解，鼓励我克服每一个困难，战胜每一个挑战，让我无所畏惧，勇往直前！最后，感谢答辩主席和答辩委员会各位老师给予我的指导。47