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代码：１０２８５学号：２０１４５１３３０２６ＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶ硕士学位论文…。？＂＇—？Ｖ；：，专业］１，｛．（学），Ｉ血浆纤维蛋白原和Ｄ－二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究Ｐ－ｌａｓｍａｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎａｎｄＤｄｉｍｅｒｌｅｖｅｌｉｔｓｎｐａｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｔｒｏｋｅ－ｉｖｌｄ：ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｅｃａｓｅｃｏｎｔｒｏｓｔｕｙ研究生姓名杜文秀指导教师姓名曹勇军专业名称神经病学研究方向脑血管病＿所在院部苏州大学附属第二医院论文提交日期２０１７年５月 学校代码：10285学号：20145133026 学位论文使用授权声明本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，艮１：。本学位论文电子文档的内容和纸｜学位论文著作权归属苏州大学一致、中国社科院文献质论文的内容相。苏州大学有权向国家图书馆信息情报中心中国科学技术信息研宄所）、（含万方数据电子出版社中国学术期刊（光盘版）电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子、缩文档，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印印或其他复制手段保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文口本学位论文属在年＿＿＿月解密后适用本规定。非涉密论文口论文作者签名：；日期Ｉｒ、导师签名：巧／．日期：〇＾＇｜ 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究中文摘要目的：通过回顾性分析2012年1月至2016年4月在张家港第三人民医院（二级甲等）脑卒中住院患者的诊治情况，研究该类患者的临床特点、治疗方案及预后情况，探讨该类患者血浆纤维蛋白原与D-二聚体水平与预后及不同TOAST分型(theTrialofOrg10172inAcuteStrokeTreatmentclassification)的相关性，指导脑卒中的预防及治疗方案。方法：本研究设计为回顾性病例对照研究，收集854例脑卒中（缺血性卒中755例，脑出血99例）患者临床资料，进行不同亚组分析。应用改良Rankin评分（modifiedRankinscale,mRS）对患者出院后3个月时的日常生活自理能力进行评估。分别比较mRS≤2分及mRS≥3分两组以及缺血性卒中与脑出血亚组之间的基线资料及治疗方案；分析血浆纤维蛋白原、D-二聚体与其他基线资料的相关性，比较不同水平纤维蛋白原与D-二聚体在不同转归中的差异；以及缺血性脑卒中患者中TOAST分型的纤维蛋白原及D-二聚体水平的差异。结果：1）对包括缺血和出血在内的854例脑卒中患者进行分析，发现纤维蛋白原、D-二聚体水平较低者（p＜0.05）的患者预后较好，在相关分析中，纤维蛋白原及D-二聚体水平与mRS评分呈正相关（r=0.077p=0.024,r=0.263p<0.001）、D-二聚体与纤维蛋白原（r=0.249,p<0.001）呈正相关。比较纤维蛋白原和D-二聚体不同水平在不同预后中的分布显示，预后良好组患者纤维蛋白原和D-二聚体水平显著降低（2=8.75，p=0.033；2=75.73，p<0.001）。2）对755例缺血性脑卒中患者进行分析，发现纤维蛋白原、D-二聚体水平明显较低（p＜0.05）的患者预后较好；纤维蛋白原水平、D-二聚体水平与mRS（r=0.120，I p=0.001；r=0.254，p<0.001）呈正相关，血浆D-二聚体水平与纤维蛋白原（r=0.235,p<0.001）呈正相关。比较纤维蛋白原和D-二聚体不同水平在不同预后中的分布显示，预后良好组患者纤维蛋白原和D-二聚体水平显著降低（2=17.74，p=0.001；2=59.67，p＜0.001）。比较不同TOAST分型显示，不同分型患者血浆D-二聚体水平也有统计学差异（2=53.303，p＜0.001）,与大动脉粥样化硬化型及小血管闭塞型相比，D-二聚体水平在心源性栓塞组明显较高（均p＜0.001）。3）对99例脑出血患者进行分析，发现入院时D-二聚体水平较低的患者预后较好（p＜0.05）；血浆D-二聚体水平与纤维蛋白原（r=0.349，p<0.001）及mRS评分(r=0.400，p<0.001)呈正相关。比较纤维蛋白原和D-二聚体不同水平在不同预后中的分布显示：不同浓度的纤维蛋白原在预后良好组与不良组的分布无统计学差异（2=3.29，p=0.350），两组血浆D-二聚体水平有统计学差异（2=17.43，p=0.001）。结论：1)缺血性脑卒中患者血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平与3个月的预后呈正相关，血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平低的患者预后较好。2)脑出血患者血浆D-二聚体水平与3个月的预后呈正相关。3)血浆纤维蛋白原及D-二聚体是脑卒中患者的风险预测因子。关键词：脑卒中；纤维蛋白原；D-二聚体；mRS评分作者：杜文秀指导教师：曹勇军II PlasmafibrinogenandD-dimerlevelsinpatientswithstroke:aretrospectivecase-controlstudyAbstractObjective:Tocollecttheclinicaldataofpatientswithstrokeonadmissioninthethirdpeople'sHospitalofZhangjiagangfromJanuary2012toApril2016,andtostudytheclinicalcharacteristics,treatmentandprognosisofthesepatients,WeinvestigatedtherelationshipbetweenplasmafibrinogenandD-dimerlevelsinpatientswithdifferentprognosisanddifferenttypesofTOAST（theTrialofOrg10172inAcuteStrokeTreatment）,soastoguidethepreventionandtreatmentofstroke.Methods：Thestudywasdesignedasaretrospectivecase-controltrial.Theclinicaldataof854patientswithstroke(ischemicstrokein755cases,cerebralhemorrhagein99cases)werecollectedandanalyzedindifferentsubgroupsSelf-careability(modifiedRankinScale,mRS)atthreemonthswasalsorecorded.Accordingtotheprognosis,thepatientsweredividedintomRS≤2groupandmRS≥3group.Wecomparedthebaselinedataandthetreatmentoftwogroups,analyzedthecorrelationofplasmafibrinogen,D-dimerandbaselinedata，andthencompareddifferentlevelsoffibrinogenandD-dimerdistributionamongthedifferentlevelsofprognosis.Thesameanalysiswasperformedamong755patientswithischemicstrokeand99patientswithhemorrhagicstroke.ThedifferentlevelsoffibrinogenandD-dimeramongthedifferenttypesofTOASTwerealsocomparedamongthepatientswithischemicstroke.Results:1）Analysisof854patientswithstroke,thepatientswithbetterprognosishadsignificantlylowerlevelsamongfibrinogen,D-dimer(p<0.05).ThefibrinogenlevelsandmRS(r=0.077,p=0.024),D-dimerlevels(r=0.249,p<0.001)werepositivelycorrelated.TheD-dimerlevelshadcorrelationwithmRS(r=0.263,p<0.001).TocomparethedifferentlevelsoffibrinogenandD-dimerindifferentprognosis,wefoundthatthelevelsofIII fibrinogenandD-dimerinthegoodprognosisgroupwerelowerthanthepoorprognosisgroup(2=8.75，p=0.033;2=8.75，p=0.033).2）755patientswithischemicstrokewereanalyzed.Ingoodprognosisgroups,thelevelsoffibrinogen,twoD-dimerwaresignificantlylower(p<0.05)thanthepoorprognosisgroups.mRSwasassociatedwiththefibrinogenlevelsandD-dimerlevels(r=0.120p=0.001,r=0.254p<0.001).AndtheD-dimerlevelshadcorrelationwithfibrinogenlevels(r=0.235,p<0.001).ThedistributionoffibrinogenandD-dimerdifferentlevelsindifferentprognosisshowedthatthefibrinogenandD-dimerlevelsofpatientswithgoodprognosiswerelowerthanthatinthepoorprognosisgroup(2=17.74,p=0.001;2=59.67,p＜0.001）.ComparisonofdifferentTOASTtypesshowedthattheplasmaD-dimerlevelswerestatisticallydifferent(2=53.303，p＜0.001).Thencomparedwiththelargearteryatherosclerosisandsmalllacunarinfarction,thelevelsofD-dimerweresignificantlyhigherinpatientswithcardiogenicembolism(p＜0.001).3）Weanalyzed99patientswithhemorrhagestrokeandfoundthattheprognosisofpatientswithlowerlevelsofD-dimerwasbetter(p＜0.05).TheD-dimerlevelswerepositivelycollatedwithfibrinogenlevels(r=0.349,p<0.001)andmRS(r=0.400，p<0.001).Thefibrinogenlevelswerenosignificantlydifferentamongthedifferentprognosis(2=3.29,p=0.350),however,theD-dimerlevelswerelowerinbetterprognosisgroups(2=17.43,p=0.001).Conclusion：1)ThelevelsofplasmafibrinogenandD-dimerwerepositivelycorrelatedwiththeprognosisofpatientswithischmicstrokeat3months.ThelowerlevelsofplasmafibrinogenandD-dimer,thebettertheprognosisofpatientswithcerebralinfarction.2)ThelevelsofplasmaD-dimerwerepositivelycorrelatedwiththeprognosisofpatientswithhemorrhagestrokeat3months.3)FibrinogenandD-dimerweretheriskfactorsofpatientswithstroke.KeyWords：Stroke;Fibrinogen;D-dimer;mRSWrittenbyDuWen-xiuSupervisedbyCaoYong-junIV 目录研究背景................................................................................................................................1资料与方法............................................................................................................................21.研究对象.........................................................................................................................21.1纳入标准...................................................................................................................21.2排除标准...................................................................................................................22.研究方法.........................................................................................................................32.1分组标准..................................................................................................................32.2收集所有患者的临床资料.......................................................................................32.3统计方法...................................................................................................................3研究结果................................................................................................................................51.对所有脑卒中患者进行分析.........................................................................................51.1基线资料...................................................................................................................51.2血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平与基线资料的相关性分析..............................61.3血浆纤维蛋白原和D-二聚体不同基线水平与预后的关系..................................72.缺血性脑卒中患者亚组分析.........................................................................................92.1不同预后患者基线特征比较...................................................................................92.2血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平与其他基线资料的相关性分析....................112.3血浆纤维蛋白原和D-二聚体不同基线水平与预后的关系................................122.4缺血性脑梗死患者不同TOAST分型中患者血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平的比较...........................................................................................................................143.脑出血患者亚组分析.................................................................................................153.1不同预后患者的基线特征的比较.........................................................................153.2血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平与其他基线资料的相关性分析....................163.3血浆纤维蛋白原和D-二聚体不同基线水平与预后的关系................................16讨论..................................................................................................................................19 结论..................................................................................................................................26参考文献..............................................................................................................................27综述..................................................................................................................................32参考文献..........................................................................................................................41研究生期间发表的论文......................................................................................................44中英文对照缩略词表..........................................................................................................45致谢..................................................................................................................................46 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究研究背景研究背景心脑血管病发病的主要病理基础为动脉粥样硬化。50%~70%存活的脑卒中患者遗留有严重残疾，给家庭和社会带来沉重的负担。脑卒中最常见的类型为急性脑梗死，约占60%-80%。动脉粥样硬化性疾病的发病机制与机体炎症状态、凝血机制及纤溶系统异常、血液粘滞度增高有关。在炎症、损伤或神经变性疾病等病理状态下，纤维蛋白（原）起到重要的炎症介导的作用[1]，纤维蛋白（原）可作为趋化因子影响炎性细胞黏附和迁移。纤维蛋白原在早期粥样斑块形成中起重要作用，同时还是血栓形成的底物、凝血的终点，使血液处于高凝状态，增加血液粘滞度，与心脑血管病发生密切相关[2]。Rauch等[3]的实验证明纤维蛋白原通过与细胞间黏附分子-1（ICAM-1）结合并激活p38-MAPA和Akt信号转导通路来介导平滑肌细胞迁移。血浆D-二聚体是纤维蛋白原的分解产物，是纤溶系统激活的标志，其浓度的升高标志着机体凝血及纤溶系统的激活，同时标志着凝血酶的激活及纤维蛋白的生成[4]。近年，有很多关于血浆D-二聚体与脑卒中的关系的研究，研究包括对脑梗死不同的分型及脑出血的发病机制[5]，对深静脉血栓的预测功能[6]，对缺血性脑卒中诊断的评估及发病机制[7]等。由于地理人种的差异等原因，不同研究的结果不一致。血栓形成是缺血性脑卒中的关键。包含纳入92147例患者的六项前瞻性研究的一项Meta分析[8]，得出的结论为纤维蛋白为心肌缺血及脑卒中的独立的危险因素。当然，由于这些实验纳入标准的不统一性，所以只能说明一个问题：在某类特定的人群中，血浆纤维蛋白原的水平越高，心肌梗死及脑卒中的发病率越高。在一项纳入154211例患者的大型Meta分析中得出同样的结论，参与者有心肌梗死及脑卒中病史排除在外。同时纤维蛋白原水平升高与脑卒中的其他危险因素有关，例如，吸烟、高血压、高胆固醇[9]。人群动脉粥样硬化风险的横断面研究发现血浆高水平的D-二聚体与亚临床脑梗死[10]及颈动脉粥样硬化的发病密切相关。本课题通过收集2012.01-2016.04住院的脑卒中患者的基线资料及预后情况，通过分析纤维蛋白原及D-二聚体与脑卒中患者预后的关系与不同亚型缺血性脑卒中关系，以期探讨血浆纤维蛋白原及D-二聚体与脑卒中患者预后的关系提供参考依据。1 资料与方法血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究资料与方法1.研究对象该研究系单中心回顾性分析，纳入的研究对象系于2012年1月至2016年4月于张家港市第三人民医院神经内科住院治疗的急性脑梗死、TIA和脑出血患者（缺血性卒中755例，脑出血99例）。随访期为3个月，评估患者3个月的mRS评分,该研究定义mRS≤2为预后良好，mRS≥3为预后不良。1.1纳入标准脑卒中所有诊断患者符合第四届全国脑血管病学术会议通过的诊断标准，并经头颅CT/MRI证实存在新发梗死病灶；TIA是指发作性、短暂性、局灶性的神经功能障碍，且经颅脑CT/MRI检查未发现明确责任病灶；脑出血经头颅CT/MRI证实存在出血病灶。1.2排除标准排除围手术导致的脑梗死或TIA患者，以及外伤性脑出血患者，临床及随访资料不全者。2 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究资料与方法2.研究方法2.1分组标准2.2收集所有患者的临床资料（1）临床基线资料：一般资料：性别、年龄、吸烟史、饮酒史、发病至入院的时间、住院天数。（2）临床指标：入院时收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、既往房颤史、卒中、糖尿病病史，住院期间给予抗凝、抗血小板、降压、降脂治疗、TOAST分型。（3）实验室指标：甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、血糖（BG）、尿酸（UA）、纤维蛋白原（Fg）、D-二聚体。（4）安全性、风险性及预后指标：美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS评分）、3个月时改良Rankin量表(mRS评分)进行神经功能预后的评估。2.3统计方法所有统计分析均由SPSS19.0软件完成。定量资料的统计描述用均数和标准差表示；分类资料的统计描述用百分数表示。符合正态分布的定量资料采用两组间比较的t检验或多组比较的单因素方差分析（ANOVA）检验，偏态定量资料采用两组间非参数秩和检验或多个独立样本的秩和检验Kruskal-WallisH，分类资料采用卡方值2检验或Fisher确切概率法，采用Spearman相关分析、以r表示简单相关系数分析稳3 资料与方法血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究态时纤维蛋白原及D-二聚体水平与各观察指标的相关性，所有的统计分析均采用双侧检验，定义p＜0.05为差别有统计意义。4 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究研究结果研究结果1.对所有脑卒中患者进行分析1.1基线资料854例脑卒中患者，755例脑梗死及TIA患者，99例脑出血患者，平均年龄72.6±11.8岁，男性占50.9%。根据mRS预后分组，621例患者预后良好，233例患者预后不良，两组在性别、吸烟、饮酒史、住院天数、胆固醇、LDL、尿酸、糖尿病史等方面无统计学差异。预后良好组的患者年龄较小（p＜0.001），与预后不良组相比，预后良好组入院时血压、血糖、纤维蛋白原、D-二聚体、NIHSS评分较低（p＜0.05），然而预后良好组的甘油三酯及HDL明显升高（p＜0.05）。房颤史及卒中史在预后不良组所占比例较高（p＜0.001），预后良好组的抗血小板、抗凝、降压、降脂治疗比例较高（p＜0.001）。（表1）5 研究结果血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究表1.脑卒中患者基线特征及预后良好组和预后不良组基线资料的比较预后良好预后不良总计p值(mRS≤2)(mRS≥3)人数854621233人口统计资料年龄(岁)a72.6±11.870.0±11.575.4±12.8<0.001男性c430（50.9）323(52.0)107(45.9)0.113吸烟c196（23.2）151(24.3)45(19.3)0.122饮酒c137（16.2）107(17.2)30(12.9)0.123临床特征发病到入院时间(小时)b22（3-70）24.0(4.0-72.0)3.0(1.0-24.0)<0.001住院天数(天)b12（6-15）12.0(8.0-14.0)13.0(5.0-16.0)0.779入院收缩压(mmHg)a159.5±27.0156.5±25.3165.0±28.9<0.001入院舒张压(mmHg)a89.0±13.186.5±12.591.2±15.1<0.001TC(mmol/L)b4.3（3.6-5.1）4.3(3.6-5.0)4.3(3.7-5.1)0.514TG(mmol/L)b1.3（0.8-1.9）1.3(0.9-1.9)1.1(0.8-1.6)0.002LDL-C(mmol/L)b2.1（1.7-2.6）2.1(1.7-2.6)2.2(1.7-2.6)0.595HDL-C(mmol/L)b1.6（1.3-1.8）1.6(1.4-1.8)1.5(1.3-1.7)0.037血糖(mmol/L)b6.5（5.4-9.0）6.3(5.4-8.0)7.1(5.9-9.2)<0.001尿酸(µmol/L)b309309.0313.00.540（257.0-381.0）(258.0-384.0)(257.0-373.0)纤维蛋白原(g/L)b2.7（2.2-3.5）2.7(2.2-3.2)2.9(2.3-3.6)0.025D-二聚体(µg/ml)b0.7（0.2-2.2）0.5(0.2-0.9)1.0(0.5-2.3)<0.001入院NIHSS评分b6（2.0-20.0）2.0(2.0-4.0)10.0(5.0-22.0)<0.001疾病史房颤史c95（11.3）32(5.2)63(27.0)<0.001糖尿病史c150（17.8）115(18.5)35(15.0)0.232卒中史c87（10.3）10(1.6)77(33.1)<0.001治疗史降压c565（66.9）441(71.0)124(53.2)<0.001抗凝、抗栓c662（78.4）525(84.5)137(58.8)<0.001降脂c594（70.7）478(77.0)116(49.8)<0.001a表示连续性正态分布资料：2±s；b表示偏态分布资料：Pc50（P25，P75）；表示计数资料。TC:胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白；HDL-C：高密度脂蛋白。1.2血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平与基线资料的相关性分析单因素相关分析中显示，纤维蛋白原水平与mRS评分（r=0.077,p=0.024）、年龄6 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究研究结果（r=0.228,p<0.001）、胆固醇（r=0.068,p=0.049）、D-二聚体（r=0.249,p<0.001）成正相关；与收缩压（r=-0.088,p=0.010）、舒张压（r=-0.089,p=0.009）、甘油三酯（r=-0.0160,p=0.001）、HDL（r=-0.092,p=0.008）、房颤史（r=-0.098,p=0.007）、糖尿病（r=-0.075,p=0.022）、卒中史（r=-0.071,p=0.050）呈负相关。D-二聚体水平与mRS评分（r=0.263,p<0.001）、年龄（r=0.422,p<0.001）、血糖（r=0.076,p=0.026）、NIHSS评分（r=0.260,p<0.001）、纤维蛋白原（r=0.249,p<0.001）呈正相关；与甘油三酯（r=-0.145,p<0.001）、LDL(r=-0.070,p=0.044)、房颤史（r=-0.227,p<0.001）、卒中史（r=-0.285,p<0.001）呈负相关。（表2）表2.血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与其他基线资料的相关性*纤维蛋白原D-二聚体相关系数（r）p值相关系数（r）p值3个月mRS评分0.0770.0240.263<0.001年龄0.228<0.0010.422<0.001入院收缩压-0.0880.0100.0400.245入院舒张压-0.0890.009-0.0380.274胆固醇0.0680.049-0.0400.250甘油三酯-0.1600.001-0.145<0.001低密度脂蛋白胆固醇0.0340.324-0.0700.044高密度脂蛋白胆固醇-0.0920.008-0.0120.720血糖0.0480.1580.0760.026入院NIHSS评分0.0660.0520.260<0.001房颤史-0.0980.007-0.227<0.001糖尿病史-0.0750.0270.0650.056卒中史-0.0710.050-0.285<0.001纤维蛋白原--0.249<0.001D-二聚体0.249<0.001--*Spearman相关分析。1.3血浆纤维蛋白原和D-二聚体不同基线水平与预后的关系血浆纤维蛋白原水平根据浓度的高低分为低浓度、中浓度、较高浓度、高浓度四组（表3）。不同水平的纤维蛋白原所占的比例各不相同，自低至高浓度在预后良好7 研究结果血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究组分别占有24.5%、27.7%、25.0%、22.9%；在预后不良组中分别占有23.2%、20.6%、24.5%、31.8%。因此纤维蛋白原水平在两组的分布有统计学差异（2=8.75，p=0.033）。同样，血浆D二位-二聚体水平根据浓度的高低分为低浓度、中浓度、较高浓度、高浓度四组（表3）。预后良好组较低水平的D-二聚体所占比例较高，自低至高浓度分别为28.8%、28.8%、24.6%、17.7%；预后不良组较高水平的D-二聚体所占比例较大，分别为14.6%、15.0%、25.8%、44.6%。因此D-二聚体水平在两组的分布具有统计学意义（2=75.73，p＜0.001）。（表3,图1,图2）表3.血浆纤维蛋白原和D-二聚体不同基线水平与预后的关系预后良好（mRS≤2）预后不良（mRS≥3）N%N%2p值纤维蛋白原(g/L)低浓度<2.2415224.55423.28.750.033中浓度2.24-2.7717227.74820.6较高浓度2.77-3.3115525.05724.5高浓度≥3.3114222.97431.8D-二聚体(µg/L)低浓度<0.2617928.83414.675.73<0.001中浓度0.26-0.5817928.83515.0较高浓度0.58-1.1215324.66025.8高浓度≥1.1211017.710444.6图1.纤维蛋白原与mRS评分的关系(p=0.035)8 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究研究结果图2.D-二聚体与mRS评分的关系(p<0.001)2.缺血性脑卒中患者亚组分析2.1不同预后患者基线特征比较755例缺血性脑卒中患者（包括脑梗死及TIA）预后良好者570例（75.5%），预后不良者185例（24.5%）。预后良好组患者年龄明显较小（p<0.001）,男性及饮酒患者所占比例较大（p=0.035，p=0.018）。除此之外，与预后不良组相比，预后较好组患者的住院天数、舒张压、血糖水平、纤维蛋白原、D-二聚体、NIHSS评分明显较低（p＜0.05），既往房颤、卒中史所占的比例较低（均p<0.001），在抗血小板、抗凝、降压、降脂治疗方面所占比例明显升高（p＜0.05）（表4）9 研究结果血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究表4.缺血性脑卒中患者结局良好组和结局不良组基线特征比较预后良好预后不良p值(mRS≤2)(mRS≥3)人数570185人口统计资料年龄(岁)a70.6±11.077.9±10.7<0.001男性c288(50.5)77(41.6)0.035吸烟c131(23.4)31(17.0)0.070饮酒c85(14.9)15(8.1)0.018临床特征发病到入院时间(小时)b24.0(5.0-72.0)7.0(2.0-24.0)<0.001住院天数(天)b12.0(8.0-14.0)14.0(8.0-15.0)0.009入院收缩压(mmHg)a155.2±23.5158.2±26.00.134入院舒张压(mmHg)a85.6±11.587.8±12.20.026TC(mmol/L)b4.3(3.7-5.0)4.3(3.7-5.1)0.9995TG(mmol/L)b1.3(0.9-1.9)1.0(0.8-1.7)0.002LDL-C(mmol/L)b2.2(1.7-2.7)2.2(1.7-2.6)0.918HDL-C(mmol/L)b1.5(1.3-1.7)1.5(1.3-1.7)0.228血糖(mmol/L)b6.2(5.4-8.0)6.9(5.7-8.9)0.003尿酸(µmol/L)b313.5(261.0-387.0)319.0(269.0-388.0)0.459纤维蛋白原(g/L)b2.8(2.3-3.2)3.0(2.3-3.7)0.002D-二聚体(µg/ml)b0.5(0.2-0.9)1.0(0.5-2.1)<0.001入院NIHSS评分b2.0(2.0-4.0)9.0(5.0-17.0)<0.001疾病史房颤史c32(5.6)63(34.1)<0.001糖尿病史c113(19.8)30(16.2)0.276卒中史c10(1.8)77(41.6)<0.001治疗史降压c441(77.4)124(67.0)0.005抗栓、抗凝c515(91.8)133(73.5)<0.001降脂c478(83.9)116(62.7)<0.001a表示连续性正态分布资料：2±s；b表示偏态分布资料：Pc50（P25，P75）；表示计数资料。TC:胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白；HDL-C：高密度脂蛋白10 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究研究结果2.2血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平与其他基线资料的相关性分析单因素相关分析中显示：与血浆中纤维蛋白原水平呈正相关的有：mRS（r=0.120,p=0.001）、年龄（r=0.120,p<0.001）、NIHSS评分（r=0.135,p<0.001）、D-二聚体（r=0.235,p<0.001）；呈负相关的有：入院时收缩压（r=-0.073,p=0.046）、甘油三酯（r=-0.113,p=0.0002）、HDL（r=-0.089,p=0.016）、房颤史（r=-0.097,p=0.008）、卒中史（r=-0.077,p=0.035）。与D-二聚体呈正相关的有：mRS（r=0.254,p<0.001）、年龄（r=0.399,p<0.001）、NIHSS评分（r=0.275,p<0.001）、纤维蛋白原（r=0.235,p<0.001）；呈负相关的有：甘油三酯（r=-0.128,p=0.001）、LDL（r=-0.096,p=0.009）、房颤史（r=-0.227,p<0.001）、卒中史（r=-0.285,p<0.001）。（表5）表5.血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与其他基线资料的相关性*纤维蛋白原D-二聚体相关系数（r）p值相关系数（r）p值mRS评分0.1200.0010.254<0.001年龄0.192<0.0010.399<0.001入院收缩压-0.0730.0460.0360.317入院舒张压-0.0610.094-0.0220.554胆固醇0.0670.068-0.0560.126甘油三酯-0.1130.002-0.1280.001低密度脂蛋白胆固醇0.0210.576-0.0960.009高密度脂蛋白胆固醇-0.0890.016-0.0370.312血糖0.0510.1630.0480.184入院NIHSS评分0.135<0.0010.275<0.001房颤史-0.0970.008-0.227<0.001糖尿病史-0.0590.1020.0680.062卒中史-0.0770.035-0.285<0.001纤维蛋白原--0.235<0.001D-二聚体0.235<0.001--*Spearman相关分析。11 研究结果血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究2.3血浆纤维蛋白原和D-二聚体不同基线水平与预后的关系根据血浆浓度的水平，把血浆纤维蛋白原及D-二聚体浓度分为低浓度、中浓度、较高浓度、高浓度四组（表6）。预后良好组，血浆纤维蛋白原从低浓度至高浓度分别占24.9%、26.3%、27.4%、21.4%，在预后不良组中，分别为21.6%、20.0%、21.6%、36.8%。因此血浆纤维蛋白原水平在两组的分布具有统计学差异（2=17.74，p=0.001）。预后良好组中，血浆D-二聚体从低浓度至高浓度分别占有28.3%、28.6%、24.2%、19.0%；在预后不良组中，分别为13.0%、15.1%、27.6%、44.3%。因此D-二聚体水平在两组中的分布具有统计学差异（2=59.67，p＜0.001）。（表6,图3,图4）。12 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究研究结果表6.血浆纤维蛋白原和D-二聚体不同基线水平与预后的关系预后良好（mRS≤2）预后不良（mRS≥3）N%N%2p值纤维蛋白原(g/L)低浓度<2.2414224.94021.617.740.001中浓度2.24-2.7715026.33720.0较高浓度2.77-3.3115627.44021.6高浓度≥3.3112221.46836.8D-二聚体(µg/ml)低浓度<0.2616128.32413.059.67<0.001浓度中0.26-0.5816328.62815.1较高浓度0.58-1.1213824.25127.6高浓度≥1.1210819.08244.3图3.纤维蛋白原与mRS评分的关系(p=0.002)13 研究结果血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究图4.D-二聚体与mRS评分的关系(p<0.001)2.4TOAST分型不同亚型中缺血性脑梗死患者血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平的比较对缺血性脑卒中患者TOAST分型共分四组，并对不同TOAST分型患者血浆纤维蛋白原及D-二聚体的水平进行比较。小血管闭塞型所占比例最大（66.9%），大动脉粥样硬化性脑梗死所占比例第二（22.9%），心源性栓塞占9.5%，其他分型占0.7%。四组TOAST分型中，患者血浆纤维蛋白水平并无统计学差异（2=3.612，p=0.307）。四组TOAST分型中，患者血浆D-二聚体水平有统计学差异（2=53.303，p＜0.001）,与大动脉粥样化硬化型及小血管闭塞性脑梗死相比，D-二聚体水平在心源性栓塞组明显较高（均p＜0.001），余两两组之间的比较无统计学差异（p＞0.05）。（表7）表7.TOAST分型不同亚型中血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平的比较TOAST分型例数纤维蛋白原（g/l）D-二聚体（µg/ml）大动脉粥样硬化型1732.73（2.26-3.36）0.67（0.3-1.13）*心源性栓塞722.92（2.35-3.66）1.24（0.7-2.78）**小血管闭塞5052.77（2.26-3.31）0.49（0.23-0.96）其他分型52.85（2.51-4.11）0.46（0.29-1.52）23.61253.303P值0.307＜0.001*p＜0.001，与心源性脑梗死相比，**p＜0.001，与小血管闭塞相比。14 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究研究结果3.脑出血患者亚组分析3.1不同预后患者的基线特征的比较脑出血患者99例，根据预后分为预后良好组（mRS≤2）51例及预后不良组（mRS≥3）48例。两组在年龄、性别、吸烟饮酒史、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿酸、纤维蛋白原、糖尿病史无统计学差异。预后良好的患者发病至入院的时间及住院天数均较长（p＜0.05），同时，入院时收缩压、血糖、D-二聚体及NIHSS评分较低的患者预后均较好（p＜0.05）。（表8）表8.脑出血患者预后良好组和预后不良组基线特征比较预后良好不良预后p值(mRS≤2)(mRS≥3)人数5148人口统计资料年龄(岁)a63.8±15.366.5±16.00.393男性c35(68.6)30(62.5)0.521吸烟c20(39.2)14(29.2)0.293饮酒c22(43.1)15(31.3)0.222临床特征发病到入院时间(小时)b2.0(1.0-24.0)1.0(0.5-2.0)<0.001住院天数(天)b15.0(12.0-22.0)3.5(1.0-25.5)0.003入院收缩压(mmHg)a176.8±34.7192.5±23.10.009入院舒张压(mmHg)a97.7±17.8104.1±18.60.089TG(mmol/L)b4.2(3.4-4.9)4.5(3.9-5.2)0.064TC(mmol/L)b1.2(0.8-2.4)1.1(0.7-1.7)0.296LDL-C(mmol/l)b2.1(1.5-2.5)2.3(1.9-2.8)0.085HDL-C(mmol/L)b1.6(1.4-1.9)1.6(1.4-2.1)0.200血糖(mmol/L)b6.4(5.6-7.2)8.3(7.2-10.3)<0.001尿酸(µmol/L)b284.0(227.0-380.0)273.5(204.5-334.0)0.206纤维蛋白原(g/L)b2.5(2.1-3.2)2.7(1.9-3.2)0.944D-二聚体(µg/ml)b0.3(0.2-0.8)1.1(0.4-3.1)<0.001入院NIHSS评分b5.0(4.0-8.0)28.0(14.5-33.0)<0.001糖尿病史c2(3.9)5(10.4)0.953a表示连续性正态分布资料：2±s；b表示偏态分布资料：Pc50（P25，P75）；表示计数资料。TC:胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白；HDL-C：高密度脂蛋白15 研究结果血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究3.2血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平与其他基线资料的相关性分析对急性缺血性脑卒中的患者血浆纤维蛋白原与其他观察指标进行相关性分析，呈正相关的有：年龄（r=0.390，p<0.001）、D-二聚体（r=0.349，p<0.001），无呈负相关的观察指标。与D-二聚体呈正相关的有：mRS评分(r=0.400，p<0.001)、年龄（r=0.584，p<0.001）、血糖（r=0.336，p=0.001）、NIHSS评分（r=0.314，p=0.002）、纤维蛋白原（r=0.349，p<0.001）；呈负相关的有舒张压（r=-0.242，p=0.016）、甘油三酯（r=-0.241，p=0.017）。（表9）表9.血浆纤维蛋白原和D-二聚体与其他基线资料的相关性*纤维蛋白原D-二聚体相关系数（r）p值相关系数（r）p值出院mRS评分0.0510.6150.400<0.001年龄0.390<0.0010.584<0.001入院收缩压-0.1020.315-0.0280.780入院舒张压-0.1710.091-0.2420.016胆固醇0.1550.1290.0770.450甘油三酯-0.1220.230-0.2410.017低密度脂蛋白胆固醇0.1610.1130.0850.406高密度脂蛋白胆固醇-0.0140.8900.1590.117血糖0.1160.2560.3360.001入院NIHSS评分-0.0670.5080.3140.002糖尿病史-0.1800.0750.0240.813纤维蛋白原--0.349<0.001D-二聚体0.349<0.001--*Spearman相关分析。3.3血浆纤维蛋白原和D-二聚体不同基线水平与预后的关系同样，根据血浆-纤维蛋白原基D-二聚体的浓度，分为低浓度、中浓度、较高浓度、高浓度四组。（表10）血浆纤维蛋白原不同基线水平在两组的分布无统计学差异（2=3.29，p=0.350）。预后良好组，血浆D-二聚体水平从低浓度至高浓度分别占有31.4%、29.4%、31.4%、7.8%，在预后不良组中，分别占有14.6%、18.8%、22.9%、43.8%。因此D-16 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究研究结果二聚体在两组的分布有统计学差异（2=17.43，p=0.001）。（表10,图5,图6）表10.血浆纤维蛋白原和D-二聚体不同基线水平与预后的关系预后良好(mRS≤2)预后不良(mRS≥3)N%N%2p值纤维蛋白原(g/L)低浓度<1.981019.61429.23.290.350中浓度1.98-2.491631.4816.7较高浓度2.49-3.161223.51327.1高浓度≥3.161325.51327.1D-二聚体(µg/ml)低浓度<0.211631.4714.617.430.001中浓度0.21-0.581529.4918.8较高浓度0.58-1.611631.41122.9高浓度≥1.6147.82143.8图5.纤维蛋白原与mRS评分的关系(p=0.566)17 研究结果血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究图6.D-二聚体与mRS评分的关系(p<0.001)18 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究讨论讨论关于中国脑卒中发病率，在全国48万余人中进行的一项调查研究[11]，显示粗略计算，我国每年有240万新发卒中，其中有110万卒中患者相关死亡，110万卒中患者幸存下来。王志文等在调查的30年来发现，我国的卒中负担逐渐加重。与国外类似的人群为基础的调查相比较，我国卒中发病率和死亡率似居全球之首，但与国内30年前的卒中死亡率相比，现死亡率明显降低。近些年来大量卒中危险因素的出现，是促进卒中流行的重要因素。研究显示[11]，84%的幸存的脑卒中患者中有高血压危险因素，其次是饮酒、吸烟。就性别因素而言，仅管标化整体年龄后卒中患病率无统计学差异，但≥40岁人群中男性比女性患病率显著升高。此外，随着年龄的增大，尤其是≥50岁以上者，各种类型卒中患病率均上升，并无性别差异。INTERSTROKE研究是一项关于卒中的大型病例对照研究，对22个国家的60000名受试者进行了研究，受试者来自欧洲、亚洲、美洲、非洲及大洋洲，通过对各种类型的人群调查，显示高血压、吸烟、饮酒、高血脂、缺乏运动、腹型肥胖、心脏病、饮食、糖尿病和心理因素为脑卒中的十大危险因素[12]，而且这十种危险因素并不是孤立存在的，比如肥胖及糖尿病之间的密切关系，当同时有着两种致病因素时，脑卒中的发病率就更大了。本研究根据脑卒中患者3个月的预后mRS评分分为mRS≤2分及mRS≥3分两组，比较两组患者的基线资料显示：年龄、血压、血糖、房颤影响患者的预后，高龄、高血压、糖尿病、房颤患者预后较差，与INTERSTROKE研究结果一致。由于本研究中给予降压、降脂等治疗方案，故本研究未显示吸烟、饮酒为脑卒中的危险因素。根据《中国高血压防治指南2010》[13]指出，在控制其他危险因素后，收缩压每升高10mmHg，那卒中相对发病危险增加49%，舒张压每升高5mmHg,脑卒中相对发病危险增加46%。缺血性脑卒中发病率与血脂异常之间存在明显的相关性，亚太组织合作研究项目通过研究352033名受试者发现，血液中总胆固醇每升高1mmol/l,脑卒中发生率增加25%[14]。哥本哈根市前瞻性心脏队列研究发现，高密度脂蛋白胆固醇为心脑血管保护19 讨论血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究性因素，其每升高1mmol/l,缺血性脑卒中发病风险减少47%；非空腹甘油三酯水平每增加89mg/dl,缺血性脑卒中风险增加15%（95%CI9%-22%）；甘油三酯水平≥443mg/dl,年龄≥55岁人群的缺血性脑卒中10年风险分别为16.7（男性）和12.2%（女性）[15]。本研究基线资料分析显示854例脑卒中患者预后良好组甘油三酯水平较高，且与预后不良组比较有统计学差异，对此的解释可以是本实验是研究甘油三酯与患者预后的关系，尚且与较前关于血浆甘油三酯与脑卒中发病率关系的研究不同，同时本研究纳入的患者都积极进行降脂治疗，故甘油三脂与预后的关系可能受降脂治疗的影响。同时本研究仍然可以观察到脑卒中患者血浆高密度脂蛋白水平较高时预后良好。血脂异常伴有高血压、糖尿病、心血管病患者为脑卒中高危、极高危状态，根据《中国成人血脂异常防治指南》[16]及《中国高血压防治指南2010》[13]，评估患者血压血脂情况后，给予患者积极降压降脂治疗，可改善患者预后。国外研究显示调整其他血管危险因素后，单独心房纤颤可以增加脑卒中风险的4-5倍[17]，同时WHS结果显示，阿司匹林使女性脑卒中发病率降低17%，其中缺血性脑卒中发病率降低24%[18]，因此积极抗凝剂抗栓治疗对缺血性脑卒中患者的预后影响较大。本研究结果显示缺血性脑卒中患者给予积极降压、降脂、抗凝、抗栓治疗后患者预后良好。在纤维蛋白原与其他基线资料相关分析显示纤维蛋白原及D-二聚体水平与mRS评分、年龄、NIHSS评分呈正相关，同时纤维蛋白原及D-二聚体水平互呈正相关。这与之前的研究结果相一致。与两者呈负相关的有血压、血脂、房颤史、卒中病史。患者既往有房颤和卒中病史，可能会行脑卒中的二级预防治疗，因此会影响此次入院时血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平。Adams通过比较NIHSS评分后发现NIHSS评分与患者预后相关性较强。NIHSS评分＞16分说明患者死亡风险较高或者有严重的残疾，NIHSS≤6分说明患者的预后较好[55]19。本研究中，脑卒中患者预后较好组NIHSS评分2.0（2.0-4.0），预后不良组NIHSS评分10.0（5.0-22.0），两者差异有统计学意义（p＜0.001），在缺血性脑卒中及出血性脑卒中患者中预后不良及预后良好组NIHSS评分差异同样有统计学意义，不过在出血性脑卒中患者mRS评分明显升高为28.0%（14.5-33.0）。纤维蛋白原参与凝血、血小板聚集及白细胞与血管内皮细胞相互作用，并且决定了血液的黏稠度[20]，纤维蛋白原水平升高与动脉粥样硬化及冠心病、外周血管病及颈20 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究讨论动脉狭窄有关[21]。纤维蛋白原同样也可以预测血管情况[22]及冠状动脉和外周血管疾病[23]，但是否可预测脑卒中还有待确定[24]。D-二聚体是交联的不可溶性的纤维蛋白裂解的产物，纤维蛋白原结构是由两个相同的亚基组成的共价二聚体，每个亚基含有α、β、γ三条肽链，分别有610、461及410个氨基酸残基构成，每3条肽链绞合成两条索状肽链，两者的氨基末端通过二硫键相互连接。6条肽链的氨基端组成纤维蛋白的中心结构“E区”，末端形成的膨大球状结构域为“D区”。随着血管内血栓的形成，纤维蛋白被凝血酶分解产生纤维蛋白分解产物（FDPs）。在这些分解产物中，相邻两“D区”相连即为D-二聚体[25]。D-二聚体在血浆中是以非共价键的形式与E片段相连，组成稳定的D-二聚体/E复合物[25,26]。在临床上，D-二聚体水平与机体纤维蛋白溶解程度相关。因为纤维蛋白原是急性期反应蛋白，故其血浆水平升高很有可能与脑梗死的严重性有关。流行病学研究已证明无论是否有脑卒中病史，患者血浆纤维蛋白原水平升高与冠心病、脑卒中及外周动脉疾病的发病率密切相关[8,9,27,28]。几项报告评估了卒中后不同时期和不同人群中纤维蛋白原水平与缺血性卒中发病率和死亡率的关系。Tural等[29]评估了24小时内入院的900名急性缺血性脑卒中的患者，血浆纤维蛋白原水平≥350mg/dl患者与纤维蛋白原水平＜350mg/dl的患者相比，死亡率明显升高（45.7%Vs31.2%,p＜0.001）。DiNapoli等[30]发现卒中症状发作24小时内纤维蛋白原水平与1年病死率或心血管疾病的发病率显著相关。在首发缺血性脑卒中的患者中纤维蛋白原水平最高的一组中52%的患者出现1年内死亡或心血管病发生，与此相比，纤维蛋白原在中等水平及较低水平时分别有27.9%和21.1%的患者出现上述结局（p=0.0172）。纤维蛋白原联合其他危险因素，例如年龄、脑梗死的严重性、糖尿病和吸烟等，进行多因素线性回归分析时，其与脑梗死预后的关系无统计学意义。再纳入更多的患者并观察2年后的患者的预后[31]，对致命或非致命性心血管事件，患者纤维蛋白原水平是更好的预测指标，与其他危险因素无关（OR:2.13;95％CI:1.31-3.47）。D-二聚体作为纤维蛋白原的分解产物，是脑卒中的血浆生化指标之一。有研究观察急性缺血性脑卒中患者自入院时、12小时、24小时及72小时的血浆D-二聚体水平及3个月后mRS评分，与mRS相关性显示：入院时D-二聚体水平（OR:4.8;95%CI:1.1-20.7;p=0.02）、24小时D-二聚体水平（OR:5.5;95%CI:1.4-20.9;p=0.004）、72小时D-二聚体水平（OR:2.7;95%CI:0.6-11.8;p=0.01）[32]，因此表明D-二聚体水平21 讨论血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究影响患者的预后。KangDW[33]通过分析急性缺血性脑卒中患者症状开始后24小时内血浆D-二聚体的水平与患者早期复发脑脑梗死（ERILs）之间的关系发现，单因素分析中血浆升高的D-二聚体水平与ERILs相关（p=0.028）,多因素分析显示D-二聚体（OR:3.20;95%CI:1.14-9.00）同样是早期复发脑卒中的独立危险因素，同时血浆D-二聚体的水平与脑梗死的面积呈正相关[34]。一项纳入219名急性缺血性脑卒中的患者通过分析血浆D-二聚体水平发现血浆D-二聚体水平升高与患者脑卒中进展明显相关[35]。还有研究显示血浆D-二聚体水平是急性脑卒中及房颤患者不良预后的危险因素[36,37]。本研究通过随访患者3个月，评估脑卒中患者出院后3个月的mRS评分，发现脑卒中患者入院后时的血浆纤维蛋白原水平及D-二聚体水平影响患者的预后，血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平较低者预后良好，且具有统计学差异，血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平越高，其患者的预后越差，并且两者呈正相关，此结果与Tanne等[38]发现的结果相同：在NINDS研究中，给予安慰剂治疗且在发病2小时内血浆纤维蛋白原水平较高的患者病情容易恶化（p=0.05），24小时纤维蛋白原水平较高的患者的90天死亡率提高了40%的可能性。同时我们分别在缺血性脑卒中和脑出血患者中进行观察发现，在缺血性脑卒中患者中，血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平与患者预后呈正相关，预后较差的患者血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平较高；在脑出血患者中，只有血浆D-二聚体水平与患者预后有上述关系，血浆纤维蛋白原水平与患者的预后无关。最近关于纤维蛋白原与脑出血之间的关系尚无文献研究结果支持，可以解释为纤维蛋白原与机体凝血系统密切相关，而D-二聚体水平与机体纤溶系统的激活相关，故出血性脑卒中患者血浆D-二聚体水平越高，说明机体纤溶系统较活跃，脑出血较严重，预后较差。Lip等[39]发现在发病后1周纤维蛋白原水平明显升高，发病后48小时和1周D-二聚体明显升高，急性脑卒中患者有明显的血流动力学改变、内皮细胞功能障碍、血栓形成、血小板聚集和纤溶系统的亢进，同时血栓形成及纤溶系统的亢进明显影响患者的存活率，但在缺血性脑卒中、出血性脑卒中及短暂性脑缺血发作无统计学差异。在血一项前瞻性研究中，Rothwell等[40]证明，TIA或轻型卒中的患者发病3-4周，纤维蛋白原水平与长期预后有关，此研究纳入三个大型前瞻性临床研究，包括英国TIA阿司匹林研究（n=1860）、荷兰TIA研究（n=2960）及牛津TIA研究（n=293），研究证明在22 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究讨论TIA或小的缺血性脑卒中的患者中，血浆纤维蛋白原水平是再次发生缺血性脑卒中的独立的危险因素，但在出血性脑卒中患者中两者并无相关性，此结果与本实验的研究结果一致。当然纳入研究人群的标准不同，检验次数、纤维蛋白原测量方法及病人数量不同，都有可能导致不同的研究有不同的结果。在较高水平的纤维蛋白原状态下研究结果不同，可能是因为形成血栓的形态不同。与较低水平的纤维蛋白原相比，高水平的纤维蛋白原下形成的血栓由更厚、更稳定的纤维蛋白组成[41]。因此，脑卒中后早期纤维蛋白原水平升高说明溶栓治疗的必要性。为了支持这一假说，Gonzalez-Conejero等[42]评估200名伴有颈动脉斑块形成并行rt-PA静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者的血浆纤维蛋白原水平。他们发现血浆纤维蛋白原水平＞360mg/dl的患者预后较差，纤维蛋白原＜360mg/dl与＞360mg/dl相比，其NIHSS评分别为8（3-14）及14（4-18）（p=0.015），其3个月的死亡率分别为9.7%及22.6%（p=0.027）。他们猜测此结果可能是高水平的纤维蛋白原形成的血栓更稳定。关于高水平的纤维蛋白原与脑卒中较差预后的关系另一个解释为：高水平的纤维蛋白原提高血液的粘滞度[8]，血液粘滞度升高可导致微血管血流流速降低，更易导致穿支动脉闭塞。Barber等[43]研究一群缺血性脑卒中的患者。因进展性卒中导致神经功能障碍进展的患者血浆D-二聚体水平明显升高。研究者推测，患者血浆D-二聚体水平的变化，可继发与与患者脑血管内血栓形成，因此连续监测明确诊断为脑卒中患者血浆D-二聚体水平的价值比单纯根据血浆D-二聚体水平来预测脑卒中的发生更有价值。目前的有限数据只是评估D-二聚体对脑卒中的发生的预测作用。Edinburgh研究指出D-二聚体不仅可以预测冠心病的发生，同时与脑卒中的发病率有关。这是第一个关于D-二聚体是脑卒中发病率升高的独立危险因素的研究[44]。在意大利成年人群中，血浆D-二聚体水平越高，预示着患有缺血性脑卒中的风险提高21%[45]。英国其他两个前瞻性研究同样发现血浆D-二聚体水平与脑卒中的发病率有关[44,46]。Caerphilly研究同样观察了血浆D-二聚体水平与冠心病和缺血性脑卒中的关系。研究者发现D-二聚体很好的预测了冠心病及缺血性脑卒中的发生[46]。Wannamethee等[47]同样观察了血浆纤溶系统的异常与脑卒中的发病率的关系，纳入3358名无心肌梗死、脑卒中病史的参与者，并无房颤疾病，并平均随访观察9年，在此期间共有187名出现脑卒中。在所有观察的标志物中，D-二聚体是与脑卒中的发23 讨论血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究生最相关的观察指标，尤其是合并高血压的患者中。仅管调整了脑卒中一些传统的危险因素，脑卒中的发病率随着血浆D-二聚体水平的升高明显提高。在脑梗死亚临床表现的患者，血浆D-二聚体及vWF同样与脑梗死的发病率有关[10]。同样有很多研究关于血浆D-二聚体水平与缺血性脑卒中TOAST分型的关系，Ageno等[48]研究显示D-二聚体水平与脑卒中的类型有关。此研究包纳入可能脑卒中的住院患者，包括126名患者及63名向匹配的对照组。在患者住院期间定期检测血浆D-二聚体的浓度。TIA的患者血浆D-二聚体的浓度明显较对照组升高。分析D-二聚体的水平与脑卒中的分型的关系发现，D-二聚体在心源性栓塞及TIA患者血浆中的水平（2.96±0.51μg/ml）明显高于动脉粥样硬化型脑卒中（1.34±0.21μg/ml,p＜0.05）和腔隙性脑梗死（0.67±0.08μg/ml,p＜0.01），动脉粥样硬化型脑梗死与腔隙性脑梗死比较也有明显的统计学差异，腔隙性脑梗死与对照组比较血清D-二聚体水平无统计学差异。对血浆D-二聚体水平进行多时间段检测后显示：12天后，在动脉粥样硬化及心源性栓塞型脑梗死患者血浆D-二聚体水平升高，但在腔隙性梗死患者血浆D-二聚体水平无变化[48]。一项病例对照研究纳入832名患者及289名对照的病人，随访观察9年。研究结果显示：血浆D-二聚体水平升高的患者有更大的可能会患有出血及缺血性脑卒中[45]，独立于其他危险因素，例如性别、血压、CRP。对脑卒中分型后，危险比在脑梗死（1.21；95%CI：1.01-1.45）和脑出血（1.24；95%CI:1.00-1.65）有意义。研究者认为在发病后几小时内D-二聚体的水平可作为一敏感指标排除心源性栓塞，并可指导进一步的诊断和治疗[49]。关于大动脉粥样硬化性脑梗死和小血管闭塞脑梗死的鉴别，RafBrouns等检测128名脑梗死患者血浆D-二聚体水平后发现，血浆D-二聚体水平有利于小血管闭塞性脑梗死的临床诊断[50]。本回顾性研究对缺血性脑卒中进行TOAST分型，本研究共分为四型，小血管闭塞型患者所占比例最高，大动脉粥样硬化型为其次，小动脉闭塞型所占比例较高主要是因为慢性并发症，例如高血压、糖尿病、血脂代谢紊乱等。Petty[51]研究发现美国脑卒中患者TOAST分型中，心源性栓塞患者所占比例最多，其次是大动脉粥样硬化型。然而，Woo等研究非洲裔美国人发现心源性栓塞所占比例最大，腔隙性梗死占第二位。早期对中国脑卒中患者分型的研究[52]显示:大动脉粥样硬化型所占比例最大，其次是小动脉闭塞型。由于本研究纳入的患者来自二级医院，二级医院的医师对24 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究讨论TOAST分型的诊断标准把握不准确，影像学大动脉粥样硬化型可表现为小血管闭塞型，故此研究小血管闭塞型患者所占比率比较大。本研究发现血浆D-二聚体水平在心源性栓塞型患者中水平最高，大动脉粥样硬化型患者血浆D-二聚体水平占第二位，明显高于小动脉闭塞型及其他原因型，这与以前的研究结果一致[34,53]。血浆纤维蛋白原水平在心源性栓塞型脑梗死水平较高，但无统计学差异，尚无研究纤维蛋白原与缺血性脑卒中分型的关系，本实验结果可能由于不同TOAST分型患者数相差较大，统计结果有偏差。由于颅脑影像学检查较方便，在纤维蛋白原及D-二聚体与脑卒中的关系方面无进一步的研究。临床工作中，由于影响学检查是临床诊断脑卒中重要的工具，因此根据纤维蛋白原及D-二聚体水平预测脑卒中的分型应用受限。本研究有很多不足之处。首先，只采用一种检测血浆纤维蛋白原及D二聚体浓度的方法且只在患者入院时检测其浓度，故无法真实反映患者血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平的变化水平。第二，检测的标志物不全面，IL-8、TnT、NT-proBNP等炎性因子、颈动脉斑块的厚度（最大直径＞4mm）与脑卒中的发病率同样有关[54-57]，第三，本研究患者脑卒中TOAST分型中，虽然脑卒中检查中显示一个潜在的心源性栓子，但我们没有去证明此栓子真正来源于心脏。第四，此研究具有地域局限性,为单中心的研究，需行多中心的研究人群来证明血浆纤维蛋白原与D-二聚体水平与脑卒中患者预后的相关性。25 结论血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究结论1.缺血性脑卒中患者血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平与3个月的预后呈正相关，血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平低的患者预后较好。2.脑出血患者血浆D-二聚体水平与3个月的预后呈正相关。3.血浆纤维蛋白原及D-二聚体是脑卒中患者的风险预测因子。26 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究参考文献参考文献[1]曹勇军,钱进军,刘春风.纤维蛋白(原)、纤维蛋白(原)降解产物及其基序拮抗剂与动脉粥样硬化.国际脑血管病杂志.2006;14(4):290-293.[2]CorradoE,RizzoM,CoppolaG,etal.Anupdateontheroleofmarkersofinflammationinatherosclerosis.JAtherosclerThromb.2010;17(1):1-11.[3]RauchBH,MuschenbornB,BraunM,etal.Icam-1andp38mapkmediatefibrinogen-inducedmigrationofhumanvascularsmoothmusclecells.EurJPharmacol.2007;577(1-3):54-57.[4]GoldenbergNA,JenkinsS,JackJ,etal.Arteriopathy,d-dimer,andriskofpoorneurologicoutcomeinchildhood-onsetarterialischemicstroke.JPediatr.2013;162(5):1041-1046e1041.[5]MontanerJ,MendiorozM,DelgadoP,etal.Differentiatingischemicfromhemorrhagicstrokeusingplasmabiomarkers:Thes100b/ragepathway.JProteomics.2012;75(15):4758-4765.[6]FanJ,LiXY,ChengYQ,YaoC,etal.Measurementofd-dimerasaidinriskevaluationofvteinelderlypatientshospitalizedforacuteillness:Aprospective,multicenterstudyinchina.ClinInvestMed.2011;34(2):E96-104.[7]SquizzatoA,AgenoW,FinazziS,etal.D-dimerisnotalong-termprognosticmarkerfollowingacutecerebralischemia.BloodCoagulFibrinolysis.2006;17(4):303-306.[8]ErnstERK.Fibrinogenasacardiovascularriskfactor:Ameta-analysisandreviewoftheliterature.AnnInternMed.1993;118(12):956-963.[9]FibrinogenStudiesC,DaneshJ,LewingtonS,etal.Plasmafibrinogenlevelandtheriskofmajorcardiovasculardiseasesandnonvascularmortality:Anindividualparticipantmeta-analysis.JAMA.2005;294(14):1799-1809.[10]GottesmanRF,CummiskeyC,ChamblessL,etal.Hemostaticfactorsandsubclinicalbraininfarctioninacommunity-basedsample:Thearicstudy.CerebrovascDis.2009;28(6):589-594.[11]WangW,JiangB,SunH,etal.Prevalence,incidenceandmortalityofstrokeinchina:Resultsfromanationwidepopulation-basedsurveyof480,687adults.Circulation.2017.27 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综述血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究综述纤维蛋白原Bβ15-42衍生肽FX-06抗缺血再灌注损伤及动脉粥样硬化作用的研究进展杜文秀综述曹勇军审校摘要纤维蛋白（原）是肝脏分泌的复合急性糖基化蛋白，在血栓形成和演变的过程中起到重要作用，同时与动脉粥样硬化的病理生理学有关。除此之外，纤维蛋白原还是动脉粥样硬化和动静脉血栓形成的标志物，参与动脉粥样硬化的形成与发展。纤维蛋白原的分解产物Bβ15-42衍生物FX-06在临床试验II期试验中成为新的预防心肌缺血再灌注损伤的药物，FX-06竞争性结合在血管内皮细胞钙连蛋白（VE-Cadherin），因此可阻止白细胞的迁移和钙连蛋白的信号传导，减少内皮细胞的通透性及炎症反应。FX-06片段保持了生物肽的活性且有独特作用机制及其短暂的半衰期使其可与其他药物联用，很有可能成为抗缺血再灌注损伤及抗动脉粥样硬化的新型药物。关键词动脉粥样硬化；纤维蛋白（原）；FX-06；Bβ15-42;缺血再灌注损伤AbstractFibrin(ogen)isakindofcomplexacuteglycosylationproteinsecretedbytheliver,anditplaysanimportantroleintheprocessofthrombosisformationandevolution,andisrelatedtothepathophysiologyofatherosclerosis.Inaddition,fibrinogenisamarkerofatherosclerosisandthrombosis,whichisinvolvedintheformationanddevelopmentofatherosclerosis.FX-06,adecompositionoffibrinogen,isanewdrugtopreventmyocardialischemia-reperfusioninjuryinthephaseIIclinicaltrial.FX-06competitivebindscadherininvascularendothelialcells(VE-Cadherin),therebypreventingleukocytemigrationandcadherinsignaling,reducingendothelialcellpermeabilityandinflammatoryresponse.FX-06fragmentmaintainsthebiologicalactivityofpeptidesandhasauniquemechanismofactionandshorthalf-lifesothatitcanbeusedwithotherdrugs,likelytobecomeanewdrugagainstischemiareperfusioninjuryandanti-atherosclerosis.KeyWordsAtherosclerosis;Fibrinogen;FX-06;Bβ15-42;Ischemia-reperfusioninjury32 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究综述以动脉粥样硬化为病理基础所致的心脑血管疾病具有高发病率特性。75%脑卒中患者是动脉粥样硬化性脑梗死，动脉粥样硬化病理学基础是以血管壁对损伤的炎性反应为基础的慢性病理过程，炎性细胞和炎性因子在动脉粥样硬化发生、发展过程中起着重要作用。心肌梗死是冠状动脉血栓闭塞的结果，主要是由于局部活化的血小板和凝血系统所造成的动脉粥样硬化斑块破裂。目前急性治疗方法包括经皮冠状动脉介入治疗（PCI），旨在闭塞血管再通，恢复局部血流，联合药物治疗，防止血栓形成，包括抗血小板药物（如阿司匹林和氯吡格雷）、抗凝剂（如肝素，依诺肝素钠和比伐卢定）和糖蛋白IIb/IIIa抑制剂（阿昔单抗）的药物，然而血管再通后可导致炎症细胞在局部聚集和迁移，再次造成心肌细胞损伤。因此脑卒中动脉粥样硬化与心肌缺血再灌注损伤的机制相同，都是由于炎症细胞浸润导致，动脉粥样硬化可通过抗血小板或者降低炎症因子来预防，当然也有新的治疗方法。FX-06是人纤维蛋白Bβ链（第25-42位氨基酸序列）的衍生物，并与跨膜受体血管内皮细胞钙连蛋白结合[1,2]。纤维蛋白原结构是由两个相同的亚基组成的共价二聚体，每个亚基分别含有α、β、γ三条肽链，并分别有610、461及410个氨基酸残基构成，每3条肽链绞合成两条索状肽链，两者的氨基末端通过二硫键相互连接，在凝血酶作用下纤维蛋白原Aα和Bβ分别链释放多肽A和多肽B,因此暴露出Bβ链端15-42位氨基酸链，此片段可作为桥梁介导纤维蛋白与血管内皮钙连蛋白结合[3]。1.纤维蛋白（原）与动脉粥样硬化的关系多个实验和临床研究都证明了纤维蛋白（原）可通过多种途径促进动脉粥样硬化的发生和发展。一项对近年来的实验室研究进行回顾性研究发现Fg是心脑血管病死亡的独立危险因素。Fg在早期斑块形成起重要作用，同时还是血栓形成的底物、凝血的终点，使血液处于高凝状态，增加血液粘滞度，与心脑血管病发生密切相关[4]。Rauch等[5]的实验证明纤维蛋白原激活刺激平滑肌细胞迁移主要是通过与ICAM-1结合以及Akt和p38-MAPA信号转导通路实现的。一项纳入2288名冠心病[6]患者的临床研究发现在汉族人群中血浆纤维蛋白原是冠状动脉粥样粥样硬化初始阶段的独立危险因素，纤维蛋白原增加动脉粥样硬化的发病风险[7]。33 综述血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究ZHOUBi-rong[8]通过构建SD大鼠动脉粥样化模型发现，动脉粥样硬化组大鼠的纤维蛋白原及血小板的P-选择素较对照组明显增高，这就说明纤维蛋白原及P-选择素与动脉粥样硬化有关，纤维蛋白原可通过与P-选择素相互作用促进动脉粥样硬化进展。纤维蛋白原可启动凝血系列导致板块破裂，从而增加了急性脑卒中事件的发生[3,9]。一项双盲、多中心IIb阶段临床试验纳入556名具有心血管病高危因素的患者来验证动脉粥样硬化血栓形成的验证假说[10]，这项试验中，纤维蛋白原促进动脉粥样硬化血栓形成。一项对71例首次TIA发作的患者进行颈动脉内膜剥脱术并行病理活检的研究发现[11]：血浆纤维蛋白原浓度高的患者其斑块主要是炎症细胞包括淋巴细胞、巨噬细胞及血管内皮细胞浸润为主，重要的发现为纤维蛋白原浓度越高，斑块纤维帽越薄，越易破裂。为此他们得出结论为在组织形态学上，与其他危险因素相比，高纤维蛋白原血症与粥样斑块脱落引起栓塞有显著促进意义。Sabeti等[12]纳入1268例子在过去1年内未发生脑血管事件的患者进行了前瞻性研究发现，血浆纤维蛋白原的水平与动脉粥样硬化的进展显著相关，提示机体有炎症活动，且这一指标早于其他炎症指标（如白细胞介素、超敏C反应蛋白）的出现。研究中校正了其他炎症指标后，纤维蛋白原与动脉粥样硬化两者的相关性有所降低，但仍证明纤维蛋白原在动脉粥样硬化发展中有着不可忽视的作用。Maresca等[13]在22项临床试验、共63736例入选患者进行分析后发现无论健康人还是高危因素人群中高水平的纤维蛋白原都是独立危险因素，可明显升高人群中心脑血管病的发病风险。同时该研究在进行亚组分析时发现纤维蛋白原在心肌缺血及脑血管病之间起了主要联系，纤维蛋白原可将预测心脑血管病的效度提高8%。1.FX-06与动脉粥样硬化的关系尽管Bβ15-42是血液中正常存在的多肽，但与炎症因子纤维蛋白E1片段相比，Bβ15-42对钙连蛋白有较低的亲和性[14]。高水平的Bβ链明显的降低白细胞通过内皮细胞的炎性迁移，由此可降低动脉粥样硬化的炎性细胞浸润[14]。因此就出现了Bβ15-42肽段的衍生物FX-06。FX-06还可以改变钙连蛋白细胞内信号传导，导致血管内皮细胞骨架重排，使得内皮细胞紧密连接[15],保护内皮细胞的屏障作用，从而降低血管的通透性，因此FX-06被认为是保护血管内皮细胞的有效的治疗方法[15]，从而降低血管的炎症反应，减缓动脉粥样硬化的进展。现在FX-06已经在预防缺血再灌34 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究综述注的临床试验中进入了II级临床试验阶段（FIRE）[16,17]，同时正在进行对休克相关的毛细血管渗透综合征的前临床试验[18,19]。3.FX-06基础研究进展3.1离体试验一竞争试验表明，人纤维蛋白E1片段的模拟肽—NDSK-II可成浓度依赖型竞争性阻断Bβ15-42与钙连蛋白结合[14]。钙连蛋白与NDSK-II和Bβ15-42DE亲和力的比值为24:1,由此也说明了Bβ15-42与钙连蛋白的亲和力较低[14]。然而，纤维蛋白E1肽段在生理环境下很快就被分解，因此在血液中的浓度非常低（健康人中浓度为0.41-8.2pmol/l，严重肾病患者血浓度可达到16.4pmol/l）[22]。3μM的FX-06足以竞争性阻断NDSK-II（200nM）导致的单核细胞与白细胞通过人脐静脉内皮细胞的迁移（阻断约65%-80%）[14]。3.2在体实验FX-06最早是在心肌缺血再灌注模型中应用的。与对照组相比，在兔子心肌缺血25分钟，再灌注2小时的模型中，静脉注射FX-06（2.4mg/kg）降低了50%的心机梗死的面积（p＜0.05），同时降低了心肌梗死区炎症细胞浸润（炎症细胞数/0.75mm2心肌：FX-06实验组220个Vs对照组460个）[14]。在大鼠心肌缺血25分钟，再灌注7周的模型中，FX-06可减少心肌瘢痕组织的形成及梗死面积[14]。同样在小鼠心肌缺血20分钟、再灌注2小时的模型中，FX-06减少心肌梗死的面积。在纤维蛋白原基因敲除的小鼠中，FX-06对心肌梗死无保护作用，同时与野生小鼠相比，在未接受治疗的情况下，基因敲除的小鼠心肌梗死的面积较小（p＜0.05）[14]。一项多中心的研究，纳入急性心肌梗死（缺血20分钟、再灌注2小时）和慢性心肌梗死（缺血25分钟、再灌注30天）啮齿类动物，静脉注射FX-06（浓度在0.8-7.2mg/kg）与缺血预处理两种处理方法相比，监测血液中自由基清除物Tempol与C5抗体浓度[21]。与对照组相比，FX-06的心肌保护作用有统计学差异（p＜0.05）。在急性心肌缺血的大鼠模型中，心肌缺血早期再灌注注射FX-06可显著减少心肌梗死的面积，在心肌缺血再灌注早期给予2.4mg/kg剂量的FX-06的心肌保护作用与心肌缺血早期、再灌注早期及再灌注后1小时给予连续三次0.8mg/kg剂量的FX-06的作用相同。此外，给予FX-06剂量小于2.4mg/kg(例如0.8和1.6mg/kg)并未表现出心肌保护的作用，同时，给予剂量大于2.4mg/kg的FX-06具有相同的心肌保护作用。因此，FX-06剂量为2.4mg/kg是合适35 综述血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究的治疗剂量[21]。在急性心肌梗死的小鼠模型中，FX-06（2.4mg/kg）可明显降低血液中炎性因子TNFα、IL-1β和IL-6，由此说明FX-06具有抗炎作用[21]。这就在动脉粥样硬化的治疗上提供新的证据。在啮齿类动物身上进行器官移植实验表明，FX-06明显降低了心脏移植后的心肌梗死的面积，减少肾脏移植后缺血再灌注的损伤。在FX-06在啮齿类动物身上模型的建立促使其在猪模型上的应用，因为猪的冠状动脉与人的构造相似。在猪心肌缺血1小时、再灌注3小时的模型中，与空白对照组相比，静脉注射FX-06（2.4mg/kg）与IPC处理同时有效的降低心肌缺血的面积约50%（两者与空白组的相比，p＜0.05），同时，两处理组血浆的肌钙蛋白浓度明显降低，肌钙蛋白I参与心肌细胞的收缩功能，当心肌细胞受损或坏死时，肌钙蛋白I释放至血液中，因此，心肌细胞坏死时，血液中的肌钙蛋白I浓度明显升高。与IPC处理组及空白对照组相比，FX-06处理的实验组中血浆IL-6明显降低（与两者相比p＜0.05），此作用可用来降低血管炎症反应[20]。在急性和慢性失血性休克后再灌注的猪模型上同样对FX-06进行试验[18,19]。在急性失血性休克及再灌注模型中，猪失血性休克60分钟，平均动脉压为40mmHg，再灌注的同时静脉注射FX-06（2.4mg/kg）[19]。通过检测多种指标，例如耗氧量、血管阻力、组织氧饱和度、血管外肺水指数和心脏指数，与对照组相比，发现FX-06明显保护了心肌、肺、肝脏和小肠的功能（p＜0.05）[19]。在慢性失血性休克及再灌注模型中，慢性失血性休克是在1小时内抽取猪的100ml/kg的血液达到慢性缺氧状态，观察猪再灌注后72小时内的的变化，在再灌注的开始静脉团注浓度为3mg/kg的FX-06，此后在1小时内静脉注射的速度为0.3mg/kg/min。再灌注24小时后FX-06治疗组心肌缺血的面积明显小于对照组[18]。再灌注48小时后，FX-06治疗组血浆中S100β的浓度明显低于对照组（0.72Vs1.25μg/l，p＜0.05）。同时，FX-06治疗组与对照组相比，再灌注1小时时肌钙蛋白T（0.24Vs0.78ng/ml）明显下降（p＜0.05），再灌注24小时ALT（55Vs82U/l）、AST（106Vs189U/l）、肌酐（109Vs159μmol/l）明显下降（p＜0.05），在再灌注72小时时心脏指数（67Vs33ml/m2）及血管外肺水指数（8.4Vs11.9ml/kg/m2）明显升高（p＜0.05）[18]。血管内皮细胞屏障功能的破坏导致血浆及蛋白渗透至组织间隙，导致休克及死亡[15]。血管内皮细胞钙连蛋白是一跨膜蛋白，可调节内皮细胞的屏障功能，因此FX-06可通过与钙连蛋白结合保护血管内皮细胞的屏障功能[15]。在小鼠登革热的模型中，脂36 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究综述多糖造成毛细血管通透性增加，FX-06（静脉注射最大浓度为9.6mg/kg）有效降低了毛细血管的通透性，提高了小鼠的生存率（p＜0.05）[15]。最近一项在C57BL/6小鼠的急性肾脏损伤缺血再灌注损伤的模型中，在肾脏缺血之前及再灌注之前给予FX-06治疗后，肾脏血管内皮细胞的通透性及中性粒细胞的聚集较安慰剂对照组相比明显降低，但同时在肾脏缺血前及再灌注前给予FX-06，其肾脏的保护作用并没有明显的增加。此实验证明在小鼠急性肾损伤模型中，FX-06在缺血及再灌注中都有明显的细胞保护作用[23]。在猪与小鼠心肺复苏模型中，FX-06明显减少猪8小时内液体的总摄入量（3500[2600-4200]Vs6800[5700-7400]ml,p=0.004）。在小鼠模型中，FX-06明显提高14天的生存率（11/26Vs6/26,p＜0.05），同时加快神经认知功能的恢复（15/26Vs9/26，p＜0.05）。FX-06治疗的小鼠心肺血管内皮细胞通透性降低，同时中性粒细胞浸润减少。因此，FX-06可减少血管的通透性，提高生存率，改善神经认知功能[24]。综上所述，FX-06可降低血管的通透性，减少炎症细胞浸润，降低血管炎症反应，同时可降低动脉粥样硬化的炎症反应。至今尚无FX-06在脑卒中动脉粥样硬化的离体和在体模型中的实验，但通过FX-06在心肌缺血再灌注治疗的模型中的利用，以及FX-06的抗炎作用及对内皮细胞屏障的保护作用，可减轻动脉粥样硬化的炎症反应。4.FX-06安全性及药代动力学FX-06的氨基酸序列为人纤维蛋白原Bβ多肽链的第15-42位氨基酸序列NH2-GHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGGYR-COOH，FX-06通过固相多肽合成，纯化采用Nucleosil100-10c18柱反相高效液相色谱法的产生。内毒素浓度＜0.06内毒素单位/毫克，和微生物污染小于1CFU/100毫克[19-21]。离体试验中FX-06总量大于100nM及在体实验中静脉注射总量达9.6mg/kg的实验过程中并无FX-06毒性作用的报道[14,15,18-21]。向大鼠静脉注射125I标记的FX-06（0.8mg/kg）,在肾脏内检测到的最高放射性信号为注射后6分钟[20]。注射后30分钟后放射性信号迅速消失，血液中的循环浓度几乎接近零。由此可以得出FX-06主要是由肾脏排泄。FX-06在大鼠及狗血液中的半衰期接近15分钟[20]。在一项随机、双盲、空白对照、平行的临床I期试验中纳入30名健康志愿者，一次性静脉注射计量为50、150、450、1350mg的FX06，观察到FX-06的半衰期为12-1737 综述血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究分钟[20]。在临床I期实验中，大剂量的FX-06（FX-06=50、150、450、1350mg相对应的安慰剂=3、1、6、6、2）的副作用几乎没有且与安慰剂组相比无统计学差异，头痛是报道中最常见的副作用（n=5）。FX-06同样没有对患者凝血功能及生化指标产生影响[20]。在临床II期FIRE实验中，FX-06治疗组的副作用与安慰剂对照组相比副作用相同，因此FX-06治疗组的副作用不一定是由于FX-06所引起的。总体而言，治疗所引起的副作用在FX-06治疗组的发生率为87.7%，在安慰剂组为80.8%。各组分别有6名患者（占总患者数的6%）因副作用退出实验。FX-06治疗组，6名患者的副作用与FX-06无关，有一名患者的副作用（心源性休克）可能与FX-06有关。与心脏相关的副作用包括心源性猝死、心力衰竭、危及生命的心律不齐、III度房室传导阻滞、急性ST段抬高型心肌梗死/非ST段抬高型心肌梗死、急性支架内血栓形成、心室内急性血栓形成等，在FX-06治疗组发生率为17%，在安慰剂组发生率为23%。所有原因导致的死亡率在FX-06治疗组为2.6%，在安慰剂对照组死亡率为4.2%；所有的死亡患者，除了一患者因转移性前列腺癌死亡外，全部患者因心源性疾病死亡[16]。5.FX-06的临床开展与应用研究进展在临床II期，多中心、随机双盲空白对照的临床试验中（NCT00326976）,即FIRE试验，纳入234名急性ST段抬高的心肌梗死(STEM1)后行介入治疗血管再通的患者，在血管再通的同时及10分钟后分别静脉团注200mg的FX-06[16,17]。冠脉造影植入支架血管再通（PCI）后5天行心肌MRI检查示接受FX-06治疗的患者延迟增强区（LGE）即心肌梗死的面积减少21%，但是，FX-06的临床效果与安慰剂组对比并没有不同（平均LGE=21.7VS27.3g,p=0.207）。FX-06治疗的患者，坏死核心区的绝对质量和相对大小分别降低58%和51%（与安慰剂组相比两者p＜0.025）[16]。安慰剂组与FX-06治疗组相比，心脏微血管梗死及梗死标记物，包括肌钙蛋白I、肌酸激酶-MB比较无统计学差异。PCI术后4月行MRI检查，两组患者的核心梗死区及延迟增强区无统计学差异，然而，大约15%的患者没有完成4个月的MRI随访，可能会导致两组的统计学差异[16]。FIRE临床实验把入组病人分为两组，ST段抬高心肌梗死早期STEMI（发病时间3小时内，n=96）和STEMI晚期（发病时间在3-6小时，n=99），评价再灌注时间长短对心肌梗死面积的影响。患者早期症状中，与安慰剂组相比，FX06明显降低患者的核心梗死区（p=0.02），治疗组与安慰剂组相比：5天后核心梗死区1.8gVs4.9g，4月后38 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究综述核心梗死区0.32gVs3.14g，4个月后的延迟增强区10.46gVs22.93g。然而，4个月后核心梗死区及延迟增强区两组比较统计无差异（p=0.22与p=0.14），表明FX06的作用有可能依赖于心肌缺血的进展。JonasHallén等纳入234名ST段抬高型急性心肌梗死患者，根据患者接受治疗的时间分组，超早期治疗组（接受治疗的时间＜3小时，n=108）。早期治疗组（接受治疗的时间为3-6小时，n=115），心肌梗死的面积在治疗后5-7天及4个月时观察。结果表明在接受治疗后的5-7天两组无统计学差异，在四个月时，接受FX-06治疗的患者延迟增强区及心肌梗死的面积明显缩小，差异有统计学意义（0.3%Vs2.4%，p=0.038；8.0%Vs16.0%，p=0.043）；这说明早期接受FX-06的患者4个月心肌梗死的面积显著减小[25]。FX-06对血管内皮细胞的保护作用已进入II期临床试验中，同时心脑血管病的发病机制都主要是由于血管动脉粥样硬化导致的，故需进一步临床试验来证明在脑梗死患者中FX-06可减缓大动脉粥样硬化的进展，减少脑梗死的发病率，改善患者的预后。6.展望与小结作为一种具有抗炎作用的天然多肽，FX-06在超生理剂量的作用下，与其他抗炎作用相比，具有独特的作用机制，用于研究在心肌梗死缺血/再灌注损伤及脑梗死患者动脉粥样硬化抗炎方面的预防治疗。从环孢素的临床试验表明，静脉注射一支环孢素作用与FX-06相同[26]，在FIRE临床试验中，FX-06治疗组并没有影响患者的主要预后，因此申请FX06治疗急性心肌梗死患者缺血再灌注损伤的专利可能性不大。然而，FX-06的独特的作用机制，并可竞争性结合血管内皮细胞钙连蛋白从而降低中性粒细胞的跨膜迁移导致的炎症反应，同时影响钙连蛋白信号通路使血管内皮细胞之间的缝隙减小，这些作用可是的FX-06比其他竞争性复合物更加具有优势。例如：由于FX-06是人血液中生物性存在的多肽的类似物，因此FX-06的副作用比较小。这一特点，除了半衰期短，表明FX-06可能通过结合竞争的方法来实现降低梗死面积缺血/再灌注损伤和动脉粥样硬化的炎症反应，从而实现对心肌细胞及脑组织的保护作用。而且，关于缺血性休克[18,19]和毛细血管通透性增加综合征[15]的动物模型的研究进展可指导FX-06在治疗因脓毒性休克或者脑出血导致的缺血再灌注损伤方面有新的进展。综上所述，纤维蛋白(原)通过调节炎性细胞黏附和迁移介导炎症反应,在血管壁沉积促进平滑肌细胞增殖以及迁移等,在动脉粥样硬化形成及发展过程中起着重要作39 综述血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究用。对FX-06临床前开发，包括多中心的动物实验研究，是典型的防止缺血/再灌注损伤及动脉粥样硬化进展的一种新的药物的研究。在临床试验中，FX-06几乎没有与此相关的副作用。通过比较PCI术后第5天的MRI，FX-06的治疗明显降低了心肌核心梗死面积；然而，此发现对心肌延迟增强面积的影响不相符。因此，需要更大规模的临床II级研究，纳入大量的PCI术后的患者，观察临床终点事件包括死亡和其他心源性的事件，来证明FX-06降低心肌梗死核心梗死区面积可改善患者的预后。由于心脑血管病的发病基础相同，需要大量临床研究FX-06对脑卒中患者动脉粥样硬化进展及预后的影响。40 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究综述参考文献[1]BachTLBC,YaenCH,MartinezJ.Endothelialcellve-cadherinfunctionsasareceptorforthe15-42sequenceoffibrin.JBiolChem.1998;273(46):30719-30728.[2]曹勇军,张霞,李瑞霞等.纤维蛋白原或纤维蛋白参与动脉粥样硬化的炎症反应途径及其调控.中国卒中杂志.2009;4(8):670-674.[3]MosessonMW.Fibrinogenandfibrinstructureandfunctions.JThrombHaemost.2005;3(8):1894-1904.[4]CorradoE,RizzoM,CoppolaG,etal.Anupdateontheroleofmarkersofinflammationinatherosclerosis.JAtherosclerThromb.2010;17(1):1-11.[5]RauchBH,MuschenbornB,BraunM,etal.Icam-1andp38mapkmediatefibrinogen-inducedmigrationofhumanvascularsmoothmusclecells.EurJPharmacol.2007;577(1-3):54-57.[6]ZhangY,ZhuCG,GuoYL,etal.Higherfibrinogenlevelisindependentlylinkedwiththepresenceandseverityofnew-onsetcoronaryatherosclerosisamonghanchinesepopulation.PLoSOne.2014;9(11):e113460.[7]ZhangY,ZhuCG,GuoYL,etal.Fibrinogenandtheseverityofcoronaryatherosclerosisamongadultswithandwithoutstatintreatment:Lipidasamediator.HeartLungCirc.2016;25(6):558-567.[8]ZhouBR,PanY,ZhaiZM.Fibrinogenandp-selectinexpressioninatherosclerosismodelofspraguedawleyrat.ChinMedJ(Engl).2011;124(22):3768-3772.[9]KozarovE,HuberK,WojtaJ.Infection-associatedbiomarkersofinflammationinatherosclerosis.CurrPharmDes.2015;21(13):1776-1782.[10]RidkerPM,HowardCP,WalterV,etal.Effectsofinterleukin-1betainhibitionwithcanakinumabonhemoglobina1c,lipids,c-reactiveprotein,interleukin-6,andfibrinogen:AphaseIIbrandomized,placebo-controlledtrial.Circulation.2012;126(23):2739-2748.[11]MaurielloA,SangiorgiG,PalmieriG,etal.Hyperfibrinogenemiaisassociatedwithspecifichistocytologicalcompositionandcomplicationsofatheroscleroticcarotidplaquesinpatientsaffectedbytransientischemicattacks.Circulation.2000;101(7):744-750.[12]SabetiS,ExnerM,MlekuschW,etal.Prognosticimpactoffibrinogenincarotidatherosclerosis:Nonspecificindicatorofinflammationorindependentpredictorof41 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血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究综述1982;25(3):277-291.[23]UrbschatA,RupprechtK,ZacharowskiK,etal.Combinedperi-ischemicadministrationofbbeta15-42intreatingischemiareperfusioninjuryofthemousekidney.MicrovascRes.2015;101:48-54.[24]BergtS,GruenewaldM,BeltschanyC,etal.Thefibrin-derivedpeptidebbeta15-42(fx06)amelioratesvascularleakageandimprovessurvivalandneurocognitiverecovery:Implicationsfromtwoanimalmodelsofcardiopulmonaryresuscitation.CritCareMed.2016;44(10):e988-995.[25]HallenJ,PetzelbauerP,SchwitterJ,etal.Impactoftimetotherapyandpresenceofcollateralsontheefficacyoffx06inacutestelevationmyocardialinfarction:Asubstudyofthef.I.R.E.,theefficacyoffx06inthepreventionofmyocardialreperfusioninjurytrial.EuroIntervention.2010;5(8):946-952.[26]PiotC,CroisilleP,StaatP,etal.Effectofcyclosporineonreperfusioninjuryinacutemyocardialinfarction.NEnglJMed.2008;359(5):473-481.43 研究生期间发表的论文血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究研究生期间发表的论文1.杜文秀，李艳艳，史路遥，端光鑫，尤寿江，张霞，冯萍，曹勇军，刘春风.阿托伐他汀钙对急性脑梗死患者血浆S100B和高迁移率族蛋白1水平的影响.中华老年心脑血管病杂志.2016;18(9):938-942.2.YanlinZhang,JuanjuanSun,XiaoyanYu,LuyaoShi,WenxiuDu,LifangHu,ChunfengLiu,YongjunCao.SIRT1regulatesaccumulationofoxidizedLDLinHUVECviatheautophagy-lysosomalpathway.ProstaglandinsOtherLipidMediat.2016;122:37-44.3.端光鑫，徐加平，杜文秀，史路遥，石际俊，曹勇军.猎人弓综合征致小脑梗死一例.中华神经医学杂志.2016;8(49):649-650.44 血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究中英文对照缩略词表中英文对照缩略词表英文缩写英文全称中文全称theTrialofOrg10172inAcuteStroke急性缺血性脑卒中试TOASTTreatment验分类标准mRSModifiedRankinScale改良Rankin评分量表ICAM-1Intercellularadhesionmolecule-1细胞间黏附分子-1SBPSystolicBloodPressure收缩压DBPDiastolicBloodPressure舒张压TGTriglyceride甘油三酯TCCholesterol胆固醇LDLLowdensitylipoprotein低密度脂蛋白HDLHighdensitylipoprotein高密度脂蛋白BGBloodglucose血糖UAUricAcid尿酸FgFibrinogen纤维蛋白原人重组纤溶酶原激活rt-PARecombinanttissueplasminogenactivator物CIConfidenceinterval可信区间TnTTroponinT肌钙蛋白TNT-proBNPN-terminalproB-typenatriureticpeptideN端B型脑钠肽ILInterleukin白细胞介素PCIPercutaneouscoronaryintervention经皮冠脉造影Mitogen-activatedproteinkinase(MAPK)-丝裂原激活的蛋白激p38-MAPKp38酶TIATransientischemicattack短暂性脑缺血发作TNFαTumornecrosisfactoralpha肿瘤坏死因子αALTAlaninetransaminase丙氨酸氨基转移酶天门冬氨酸氨基转移ASTAspartateaminotransferase酶vWFVonWillebrandfactorvW因子AktProteinkinaseB蛋白激酶B美国国立卫生研究院NIHSSNationalinstitutesofhealthscale卒中量表45 致谢血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与脑卒中患者预后相关：回顾性病例对照研究致谢光阴荏苒，转眼间研究生生活已接近尾声。回首三年时光，受益匪浅。谨向三年来在学习、生活和工作中给予我帮助的老师、家人及朋友表示我最诚挚的谢意！首先，由衷感谢我的导师曹勇军副教授，很荣幸成为您的学生，感谢您在课题的设计、数据的收集及分析、论文的撰写至定稿等方面的耐心指导。您渊博的临床知识、高尚的医德医术、严谨的治学态度深刻影响着我的工作和学习，是我一生受之不尽的宝贵财富。借此机会，谨向您表示崇高的敬意和衷心的感谢!其次，衷心感谢刘春风院长、赵合庆主任及罗蔚锋主任在本课题完成过程中给予的支持和帮助，正是有了你们的帮助及支持，我的课题才能顺利进行，同时感谢你们在我的临床学习和生活中给予的教导和鼓励。衷心感谢章春园主任、肖国栋主任、石际俊老师、尤寿江老师及科室的其他老师，感谢你们对我临床思维及与病患沟通交流能力的培养，感谢你们在我的课题完成及论文写作过程中提出的宝贵意见,感谢胡丽芳老师、王芬老师在神经科学研究所对我的帮助，在此表示深深的谢意！感谢神经内科施蓉芳护士长、陈冬勤护士长、黄隽英护士长及神经内科的全体护士及神经内科的全体护士，我的临床工作能力的提高离不开你们的悉心教导，让我在临床工作中不断进步。在此，表示衷心的感谢！感谢徐加平师兄、张钰师姐、孙娟娟师姐、梁迎芝师姐在学习和工作中给予的无私帮助。感谢史路遥、端光鑫等同窗好友在学习和生活过程中给予的鼓励和帮助，让我的研究生生活更加丰富多彩。感谢饶文洁、王琳、刘娜、殷晓玮等师弟师妹在生活和学习中给予的帮助与陪伴。感谢父母的养育之恩，感谢家人和朋友，感谢你们给予的支持与鼓励，圆我悬壶济世的梦想。最后，向参加论文评审和学位授予的各位专家、教授表示衷心的感谢，感谢您们审视我的学习成果。杜文秀2017年5月于苏州46 ．硕论文（专业学位）■．＇ｓ＇；．ｌ．．．＇■ｖ．苏州大学研究生院统一印制
