mCRPC的临床治疗选择和治疗要点

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1、mCRPC的临床治疗选择和治疗要点n主要内容mCRPC的治疗目标mCRPC的治疗选择为什么应该减少传统二线内分泌治疗的应用mCRPC的一线治疗选择--新型内分泌治疗nmCRPC的治疗目标mCRPC的治疗选择为什么应该减少传统二线内分泌治疗的应用mCRPC的一线治疗选择--新型内分泌治疗主要内容n前列腺癌的自然病程**Campbell-WalshUrology:11thEdition随着前列腺癌的治疗时间的延长,由于治疗带来的压力等因素导致前列腺癌细胞不断的变异,终将进入去势抵抗即CRPC阶段n

2、大多数CRPC患者已有肿瘤转移即mCRPC(转移性去势抵抗前列腺癌)前列腺癌患者确诊CRPC时高达85%有肿瘤转移130%无转移的CRPC,经过进一步检测实为mCRPC有研究显示,超过80%CRPC患者存在骨转移2InoueT等(n=151):ADT治疗后确定有激素抵抗的前列腺癌患者中,骨转移83.8%,骨痛44.7%3BerrutiA等(n=200):去势抵抗的前列腺癌患者中,骨痛88.5%,骨相关事件43.0%4TombalB.AnnOncol. 2012;23Suppl10:x251-8.Kir

3、byM,etal.IntJClinPract. 2011;65(11):1180-92.InoueT,etal.Urology2009;73:1104–1109.BerrutiA,etal.BrJCancer2005;93:633–638.n明确mCRPC疾病的治疗目标延长生存降低PSA降低LDH提高生活质量缩小骨转移病灶提高患者治疗依从性JaneJijunLiu,etal.Cancercontrol.2013;20(3):181-187nmCRPC的治疗目标mCRPC的治疗选择为什么应该减少传统

4、二线内分泌治疗的应用mCRPC的一线治疗选择--新型内分泌治疗主要内容nCRPC发生机制超敏途径:很低水平雄激素即能激活雄激素受体混杂途径:其它类似雄激素的激素可激活雄激素受体逃逸途径:EGF等在缺乏雄激素时能激活雄激素受体旁路途径:通过旁路作用,如通过线粒体干细胞途径:如前列腺癌干细胞(Lurkercell)NatRevCancer.2001Oct;1(1):34-45.雄激素受体通路的变化时导致出现CRPC的主要原因n药物/手术雄激素去除(去势)和抗雄激素药物是治疗前列腺癌的传统内分泌治疗方法

5、Drudge-Coates.IntJUrolNurs2009;3:85-92睾丸睾酮(95%)前列腺肾上腺素雄激素(5%)肾上腺负反馈控制下丘脑负反馈控制脉冲式GnRH释放LHACTH垂体雌激素LHRH受体激动剂/GnRH拮抗剂睾丸切除抗雄激素药物雄激素受体ACTH,adrenocorticotrophichormone;FSH,follicle-stimulatinghormone;LH,luteinisinghormonen下丘脑脑垂体LHACTH肾上腺睾丸血液循环中的睾酮雄性激素其他靶组织DH

6、T抗雄激素药物(比卡鲁胺等)前列腺细胞雄激素受体负反馈调控细胞核DHTXLHRH:促黄体生成素释放激素LH:促黄体生成激素ATCH:促肾上腺皮质激素DHT:双氢睾酮以比卡鲁胺为代表的第一代抗雄药物作用机制与前列腺细胞核的雄激素受体竞争性结合,阻断双氢睾酮的生理作用,从而抑制雄激素对前列腺癌的刺激作用及雄激素依赖的前列腺癌细胞的生长。LHRHn进入CRPC阶段-前列腺癌已对一线CAB耐药即使现有的联合雄激素阻断(CAB=ADT+抗雄药物)也并不能完全阻断雄激素信使作用CAB并不能完全阻断雄激素信使作用

7、1GnRH轴阻滞剂仅阻断一个雄激素来源(睾丸)2。现有抗雄药物对雄激素受体的亲和力不及睾酮和双氢睾酮,所以阻断雄激素信使的作用有限1,3-5。抗雄药物如比卡鲁胺作用一段时间后可能转变为AR激动剂,促进CRPC疾病进展1有患者停用抗雄药物后可观察到PSA下降和临床病情回转,称为“抗雄药物撤药综合征”1。1.ChenY,etal.LancetOncol.2009;10:981-991.2.DenmeadeSR,IsaacsJT.NatRevCancer.2002;2:389-396.3.LabrieF.N

8、atRevUrol.2011;8:73-80.4.KirkovskyL,etal.JMedChem.2000;43:581-590.5.SinghSM,etal.CurrMedChem.2000;7:211-247.nmCRPC的治疗选择逐渐丰富2010年以前2010年以后内分泌治疗第一代抗雄药物抗雄撤退及抗雄药物替换甾体类激素(糖皮质激素,雌激素)酮康唑化疗磷酸雌二醇氮芥米托蒽醌多西他赛免疫治疗无放射性药物治疗无传统二线内分泌治疗第一代抗雄药物抗雄撤退及抗雄药物替换甾体类激素(糖皮质激素,雌激素)

9、酮康唑新型内分泌治疗阿比特龙恩杂鲁胺化疗磷酸雌二醇氮芥米托蒽醌多西他赛卡巴他赛免疫治疗Sipuleucel-T放射性药物治疗镭-223n传统二线内分泌治疗第一代抗雄药物:比卡鲁胺,氟他胺,尼鲁米特抗雄撤除及换用抗雄甾体类激素:肾上腺皮质激素(泼尼松,地塞米松),雌激素雌莫司汀第一代雄激素合成抑制剂:酮康唑**口服酮康唑由于严重肝毒性,在国内已禁止使用。n抗雄撤退治疗PSA下降一般不超过30%,且OS无获益HongoH等回顾性分析了87名CRPC患者抗雄治疗撤除后的反应结果显示,撤抗雄后患者的PSA

10、反应不一,有升有降,而且总体上抗雄撤药并无生存获益抗雄药物撤退短暂的PSA应答,可能反映了此时一代抗雄药物作为雄激素受体激动剂的潜在风险HongoH,etal.ClinGenitourinCancer.2016Feb23.进行抗雄撤退无抗雄撤退抗雄撤退治疗的总生存数据比较总生存时间(月)抗雄撤退的PSA应答情况PSA下降超过50%PSA下降在30%-50%PSA下降在10%-30%PSA并未下降PSA出现倍增n大剂量比卡鲁胺在CRPC阶段控制PSA作用有限并且毒性更高治疗PSA缓解持续缓解时间SWO

11、G9325(2001)1比卡鲁胺150mg/d20%N/AJoyce(1998)2比卡鲁胺150mg/d23%N/AScher(1997)3比卡鲁胺150mg/d14%4月LKlotz(2014)4比卡鲁胺150mg/d22%3.7月大剂量比卡鲁胺治疗的PSA缓解率Kucuketal.Urology2001;58(1):53-58.Joyceetal.JUrol1998;159(1):149-53.Scheretal.JCO1997;15(8):2928-38.LKlotzetal.ProstateC

12、ancerProstaticDis.2014Dec;17(4):320-4.n换用抗雄相当于治疗在“原地踏步”换用抗雄:比卡鲁胺换为氟他胺或相反,相当于治疗在“原地踏步”比卡鲁胺是由氟他胺转化而来,增加了三个磺酰基团相比于氟他胺,比卡鲁胺针对AR的亲和力是前两者的2倍,且肝毒性更低1在进展到CRPC之后,病情在发展,但是抗雄药物的更换相当于原地踏步,相当于安慰性疗法更换抗雄药物:约25-40%的患者有效,持续时间约4-6个月2Chen,Y.etal.LancetOncol2009;10:981–91

13、2014CUAguideline,prostatecancer,P80n进入mCRPC阶段,应用没有明确生存获益的传统二线内分泌治疗,是否会损害后续有效治疗的临床获益?nAFFIRM试验为恩杂鲁胺化疗后应用于mCRPC患者的试验COU-AA-301试验为醋酸阿比特龙在化疗后应用于mCRPC患者的试验传统二线内分泌治疗针对mCRPC不但无明确生存获益并且可能会伤害后续有效治疗的效果入组患者进展性mCRPC一线或二线化疗失败(包含多西他赛)入组患者进展性mCRPC一线或二线化疗失败(包含多西他赛)AF

14、FIRMCOU-AA-301恩杂鲁胺阿比特龙nAFFIRM试验中,全球人群和日本人群的结果之间,具有较大的不一致性。具体体现为日本人群的OS短于全球人群的数据AFFIRM试验中的OS日本人群中的OSAtsushiMizokami.AJA(2017)19,143–1487.8个月全球人群和日本人群OS的对比时间(月)时间(月)AFFIRM试验中,日本人群的OS短于全球人群的数据nCOU-AA-301试验中的TTPP(至PSA进展时间)AtsushiMizokami.AJA(2017)19,143–1

15、484.9个月COU-AA-301试验中,全球人群和日本人群的至PSA进展时间(TTPP)也具有较大的不一致性,日本人群同样是短于全球人群的数据时间(月)301试验中,日本人群的TTPP短于全球人群的数据n化疗前使用传统二线内分泌治疗的数量化疗前使用传统二线内分泌治疗的数量两组试验中的日本人群,在使用化疗前应用了多线传统二线内分泌治疗(对AR通路的过度使用),很可能导致了最后使用新型内分泌治疗效果欠佳AtsushiMizokami.AJA(2017)19,143–148n化疗前使用传统二线内分泌治

16、疗的数量化疗前使用传统二线内分泌治疗的数量AtsushiMizokami.AJA(2017)19,143–148意味着mCRPC阶段过多应用传统二线内分泌治疗,会让患者真正应用具有生存获益的药物时状态更差,后续治疗的临床获益受损nmCRPC的治疗目标mCRPC的治疗选择为什么应该减少传统二线内分泌治疗的应用mCRPC的一线治疗选择--新型内分泌治疗主要内容n里程碑2012-2013US:阿比特龙化疗前US&EU:阿比特龙-化疗后US&EU:恩杂鲁胺化疗后EU:阿比特龙化疗前EU:恩

17、杂鲁胺化疗后Q3-12Q4-12Q1-13Q2-13Q3-13Q4-13US恩杂鲁胺化疗后EU:镭-223批准US:镭-223批准CFDA:2015年5月,阿比特龙化疗前和化疗后获批n睾酮双氢睾酮脱氢表雄酮雄烯二酮脱氢表雄酮雄烯二酮睾丸肾上腺前列腺肿瘤细胞ChenY,etal.LancetOncol,2009;10(10):981-991.阿比特龙能够实现雄激素合成的全面阻断手术去势药物去势阿比特龙一代抗雄药物阿比特龙阿比特龙ADT联合阿比特龙是新的“联合雄激素去除”的方式,可能是真正的

18、完全雄激素阻断n26睾酮浓度(ng/dL)DHEA浓度(ng/dL)雄烯二酮浓度(ng/dL)AttardG,etal.JClinOncol. 2008;26(28):4563-71.阿比特龙显著降低mCRPC患者的雄激素水平低于检测阈值阿比特龙治疗期间的睾酮、DHEA和雄烯二酮的中位水平变化(治疗期间各评估点的睾酮和雄烯二酮水平均低于检测敏感低限值)开放、剂量滴定研究。21名对多重激素治疗抵抗、未曾化疗的前列腺癌患者接受每天一次的持续阿比特龙治疗,分别从250mg/d滴定到2000mg/d。基线P

19、SA中位水平46ng/ml(8.8-354ng/ml),81%患者有骨转移,38%患者有软组织转移,3名患者骨扫描未见转移。阿比特龙治疗142天。n阿比特龙1000mg每天+泼尼松5mgBID(n=546)主要观察终点:rPFSOS安慰剂每天+泼尼松5mgBID(n=542)随机1:1a次要终点:至开始使用阿片制剂的时间至开始化疗的时间至ECOG-PS恶化的时间至PSA进展的时间多中心、双盲、随机、对照III期n=1088全球临床COU-AA-302试验设计——醋酸阿比特龙用于未经化疗的mCRPC患

20、者进展性mCRPC无既往化疗史;无症状或仅有轻微症状年龄≥18岁患者人群rPFS,无影像学进展生存期OS,总生存期HR-QoL,健康相关生活质量FACT-P,癌症患者的功能评价-前列腺BPI-SF,简明疼痛量表ECOG-PS,东部肿瘤协作组体能状态评分根据ECOGPS(0vs1)分层探索性终点:HR-QoL(FACT-P,BPI-SF)n醋酸阿比特龙显著延长患者总生存时间(OS)阿比特龙/泼尼松vs泼尼松1008060402000OS(%)921304860395465425255094224012

21、96261594200ABIP202148至死亡时间(月)241233645545385344534383593221891321510HR=0.8195%CI[0.70-0.93]P=0.0033泼尼松(P)中位30.3个月6151827334251570111884218176504493483466394363330292273227235201阿比特龙+泼尼松中位34.7个月阿比特龙泼尼松RyanCJetal.LancetOncol2015;16:152-60与我们的临床实践不同的是,为什么泼

22、尼松组活这么久?n对照组80%接受了后续有效治疗其中44%后续接受了阿比特龙后续治疗1ABI+P(n=546)P(n=542)接受特定后续治疗的患者数,N(%)365(67%)435(80%)后续治疗阿比特龙69(13%)238(44%)卡巴他赛100(18%)105(19%)多西他赛311(57%)331(61%)恩杂鲁胺87(16%)54(10%)酮康唑42(8%)68(13%)镭-22320(4%)7(1%)Sipuleucel-T45(8%)32(6%)患者后续接受有效治疗的情况1.Ryan

23、Cetal.LancetOncol2015;16:152-60;2.BeerTMetal.NEnglJMed2014;371:424-433n醋酸阿比特龙治疗显著延迟影像学进展阿比特龙+泼尼松:16.46个月(95%CI13.77,16.76)HR:0.525;P<0.0001泼尼松+安慰剂:8.25个月(95%CI8.02,9.43)未发生进展或死亡的患者(%)随机化后时间(月)安慰剂删失阿比特龙(AA)安慰剂n自基线的最大降低(%)醋酸阿比特龙组泼尼松组相比对照组,醋酸阿比特龙组PSA反

24、应率加倍Rathkopfetal.EuropeanUrology66(2014):815-825在泼尼松对照组中,有29%患者的PSA降低≥50%在阿比特龙组中,有68%患者的PSA降低≥50%IA3数据.负的百分数表明PSA降低。正的百分数表明该受试者从未有过PSA降低。n醋酸阿比特龙延长mCRPC患者生存的同时,提高患者生活质量阿比特龙(中值,月):33.4泼尼松(中值,月):23.4HR(95%CI):0.72(P小于0.0001)ABCA:醋酸阿比特龙组显著延迟患者接受化疗时间达10个月B:

25、醋酸阿比特龙组显著延迟患者体能状态恶化时间*C:醋酸阿比特龙组显著延迟患者接受阿片类药物时间*体能评分依据ECOG评分Rathkopfetal.EurUrol66:815,2014n阿比特龙的安全性——3~4级不良事件罕见阿比特龙(n=542)%泼尼松(n=540)%所有级别3/4级所有级别3/4级体液潴留/水肿311242低钾血症193132高血压245143心脏疾病238184心房颤动6251ALT升高13651AST升高12351ALT,丙氨酸氨基转移酶;AST;天冬氨酸氨基转移酶n阿比特龙

26、化疗后——COU-AA-301研究最终分析Fizazietal.LancetOncol2012;13(10):983-99234入组患者进展性mCRPC一线或二线化疗失败(包含多西他赛)随机分组2:1阿比特龙(1,000mgdaily)+泼尼松(5mgBID)(n=797)安慰剂+泼尼松(5mgBID)(n=398)主要研究终点总生存期次要研究终点影像学无进展生存至PSA进展时间PSA反应率n相比对照组,阿比特龙组显著降低26%死亡风险,OS延长4.6月中位随访时间:20.2月OS延长4.6月降低2

27、6%死亡风险HR(95%CI):0.74(0.64-0.86)p<0.0001阿比特龙+泼尼松:15.8个月(14.8-17.0)安慰剂+泼尼松:11.2个月(10.4-13.1)1008060402000生存率(%)6121824797398657306473183273100156至死亡的时间(月)3000AA安慰剂AA安慰剂Fizazietal.LancetOncol2012;13(10):983-992n新型内分泌治疗——恩杂鲁胺睾丸肾上腺通过抑制雄激素受体与配体结合,从而阻断雄激素信

28、号传导通路。AlejoR,etal.DrugDesign,DevelopmentandTherapy2015:93325–3339恩杂鲁胺竞争性抑制雄激素结合至受体抑制AR在细胞核内转位胞浆抑制AR结合至DNA及共激活因子的募集细胞核恩杂鲁胺恩杂鲁胺n18.4Mons13.6Mons恩杂鲁胺显著延长化疗前和化疗后mCRPC患者总生存AFFIRM研究(化疗后)1PREVAIL研究(化疗前)21.HowardI.Scher,etal.NEnglJMed2012;367:1187-97.2.T.M.Bee

29、r,etal.EURUROL2016..35.3Mons31.3MonsEnzalutamidePlacebonCRPC患者的分类第一类(IndexPatient1):无症状m0CRPC第二类(IndexPatient2):无症状或微症状mCRPC,未经化疗第三类(IndexPatient3):症状性mCRPC,PS好,未经化疗第四类(IndexPatient4):症状性mCRPC,PS差,未经化疗第五类(IndexPatient5):症状性mCRPC,PS好,已经化疗第六类(IndexPatien

30、t6):症状性mCRPC,PS差,已经化疗JUrol.2016May;195(5):1444-52.n新型内分泌治疗--所有类型mCRPC患者的一线治疗选择患者状态治疗方案第一类第二类第三类第四类第五类第六类M0,无症状mCRPC,微症状,未化疗症状CRPC,未化疗,PS好症状CRPC,未化疗,PS差症状CRPC,已化疗,PS好症状CRPC,已化疗,PS差阿比特龙-+++++恩杂鲁胺-+++++多西他赛--+---卡巴他赛----+-镭-223--+++-核素治疗--++++Sipuleucel-T

31、-+----二磷酸盐++++++补钙治疗+++++姑息支持--++++摘自:2015年AUA去势抵抗前列腺癌诊治指南mCRPC治疗方案制定的基本原则-AUA指南nCRPC的初始评估,确保对转移灶的全面检出血清睾酮的测定:如未达到去势水平,或用药不当,或应双侧睾丸切除术临床症状:有无下尿路症状、骨骼疼痛其他病史了解初始血清PSA值ADT治疗后血清PSA最低值了解根治术患者的术后病理,分期,切缘及Gleason评分了解有无放疗史了解有无化疗史PSMA-PET/CT:有无骨转移,淋巴结转移及局部复发及内脏

32、转移或:腹盆腔增强CT或MRI+骨扫描Campbell-WalshUrology:11thEditionnTakehomemassageCRPC的发病机制中,AR通路的变化是最主要的机制,决定了一线CAB耐药之后,需要更强的靶向AR通路治疗药物传统二线内分泌治疗药物,无明确生存获益,对CRPC阶段的病情控制有限延迟有效治疗或使用无明确生存获益的治疗,可能会导致患者的后续有效治疗和总生存获益受损在进入到mCRPC阶段之后,绝大多数患者主要以PSA进展为主,显示肿瘤仍然处于雄激素通路依赖的的状态,适用于

33、新型内分泌治疗以阿比特龙为代表的新型内分泌治疗:几乎是所有mCRPC的一线治疗耐受性良好,对mCRPC阶段异常的AR通路具有明确抑制作用对mCRPC越早启动治疗,疗效越佳

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