第十二章 药物制剂的稳定性 教学基本要求 一、掌握药物制剂稳定性 ...

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1、第十二章药物制剂的稳定性教学基本要求一、掌握药物制剂稳定性研究的内容、意义二、了解药物稳定性的化学动力学基础三、熟悉制剂中药物化学降解的途径四、掌握影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法五、掌握药物稳定性试验方法六、掌握经典恒温法预测液体制剂稳定性的试验方法本章要点(一)概述1.药物制剂稳定性研究的内容药物稳定性（stability）包括化学稳定性、物理稳定性、生物学稳定性、药效学稳定性、毒理学稳定性五个方面。化学稳定性系指药物由于水解、氧化等化学反应，使药物含量(或效价)产生变化。2.研究药物制剂稳定性的意义药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。药物制剂的稳定性系指药物在体外的稳定性，即自生产

2、制备直至应用于临床的整个过程中，保证其质量稳定。药物制剂的有效期即在规定的贮存条件下，能保证药品质量的期限。药物制剂的稳定性直接影响药物的有效性和安全性，因此研究药物制剂的稳定性对于保证产品质量及安全有效有重要意义，稳定性研究资料是新药申请必须呈报的内容。3．药物制剂稳定性研究的任务研究药物制剂稳定性的最终目的是提高产品的内在质量，为临床提供安全、有效、稳定的药物制剂，为生产提供可靠的处方和工艺，有利于提高经济效益和社会效益。(二)药物稳定性的化学动力学基础1.反应级数应用化学动力学原理研究药物降解的速度，首先要确定其反应级数。反应级数是用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。零级反应速度与反

3、应药物的浓度无关。一级反应速度与反应药物的浓度成正比。在药剂学领域里属于一级反应的现象比较多。如，体内药物的代谢、消除，微生物的繁殖，放射性元素的衰减都属于一级反应。二级反应即反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比。如，酯在水中的水解反应。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制复杂，但根据具体情况抓住主要矛盾进行简化处理，多数情况为一级或伪一级反应。2.温度对反应速度的影响与稳定性预测(1)Arrhenius指数定律(2)药物稳定性的预测根据Arrhenius指数定律，设计一系列试验温度与取样时间，在不同温度下进行试验，测定各时间点的药物浓度，求出各温度下的A，以lgk对1／T作

4、直线回归，根据直线斜率可得到反应活化能E，将直线外推至室温，即可求出室温下的反应速度常数k25，由k25可求出室温下降解10％所需的时间，即稳定性试验方法中的经典恒温法。(三)制剂中药物化学降解的途径药物的化学结构不同，降解反应也不一样，主要是水解和氧化，其他还有异构化、聚合、脱羧等反应。有时两种或两种以上化学反应可同时或相继发生。1.水解反应(1)酯类药物的水解含有酯键（包括内酯）的药物在水溶液中或吸收水分后，均易发生水解反应。在酸碱催化下，酯类药物的水解通常可用一级或伪一级反应处理。如盐酸普鲁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、硫酸阿托品等。(2)酰胺类药物的水解酰胺类（包括内酰胺）药物的水解速度

5、较慢，水解后可生成酸和胺。头孢菌素类、青霉素类、巴比妥类、氯霉素类及利多卡因、对乙酰氨基酚等都属于此类药物。(3)其他药物的水解：阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷；在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。2.氧化反应氧化也是药物变质的主要途径之一。酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑类、噻嗪类等药物均较易氧化。药物氧化后，不仅效价降低，而且往往使颜色加深或变色，或形成沉淀，或产生不良气味，严重影响产品质量。值得注意的是光线、氧、金属离子等对氧化反应往往有催化作用。3.其他反应(1)异构化分为光学异构化（可分为外消旋化和差向异构化）和几何异构化两种。通常药物的异构化使其生理活性降低甚至失去生理活性

6、。如，左旋肾上腺素的外消旋化，毛果芸香碱的差向异构作用等。(2)聚合反应是两个或两个以上相同药物分子结合生成复杂分子的反应。如氨苄青霉素的浓水溶液在贮存过程中可发生聚合反应，形成高聚物。(3)脱羧对氨基水杨酸在光线、热、水分存在的条件下，易发生脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。(四)影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成对制剂稳定性影响很大。1.处方因素(1)pH的影响许多酯类、酰胺类药物常受H－或OH－催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要

7、由pH值决定。pH值调节要同时考虑稳定性、溶解度和药效三个方面，所以确定最稳定的pH值是溶液型制剂处方设计中首先要解决的问题。(2)广义酸碱催化的影响按照Bronsted－Lowry酸碱理论，给出质子的物质为广义酸，接受质子的物质为广义碱。受广义的酸或碱催化的反应称为广义酸碱催化(generalacid-basecatalysis)或一般酸碱催化。液体制剂中的常用缓冲剂如磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐、