流行病学绪论11研究

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临床流行病学ClinicalEpidemiology流行病与卫生统计学系周玲Email:Lzhou@njmu.edu.cn

1Question?WhatistheclinicalepidemiologyTheapplicationofclinicalepidemiologyHowtostudyhealthevents

2第一章绪论Introduction基本概念研究内容研究方法

3第一节基本概念定义临床流行病学是将现代流行病学及生物统计学的原理和方法引入临床医学领域，研究患病群体的疾病自然史、诊断方法和治疗效果评价的交叉学科。

4特点临床特点主体：临床医生（必须）研究对象：病人及其群体研究内容：临床事件流行病学特点群体的观点分析对比的观点概率论的观点

5Sackett指出(著名的国际临床流行病学创始人之一)临床流行病学家要具备丰富的基础医学知识，在临床医学实践中善于破旧立新，用临床研究中创立的新方法和新知识，指导临床医疗和教学实践，解决临床疾病的诊治问题，发展临床流行病学，促进临床医学现代化，否则，这门学科就会变成教条而凋萎。

6第二节研究内容一、疾病诊断二、疗效评价三、探讨病因四、临床决策分析五、循证医学六、卫生经济学评价七、其他方面

7患者冠脉狭窄?不做E.ECG做E.ECG—+冠脉狭窄冠脉无狭窄冠脉狭窄冠脉无狭窄冠脉无狭窄冠脉狭窄诊断决策分析的步骤为了提高临床决策的科学性，以策略论和概率论的理论为指导使复杂的临床问题数量化，选择最佳行动方案。

8临床医生最佳证据病人最佳诊疗效果（科学决策）（生病就医）（求新寻证）循证医学实践示意图

9第二节研究内容一、疾病诊断四、临床决策分析二、疗效评价五、循证医学三、探讨病因六、卫生经济学评价七、其他方面

10卫生经济学评价healtheconomicsevaluation应用一定的经济学分析和评价方法，将相关卫生规划或卫生活动的投入和产出相联系，进行比较评价。从产出衡量的角度，分类：成本效果分析cost-effectiveness成本效益分析cost-benefit成本效用分析cost-utility

11每诊断出一个新病例或挽回一例死亡所花的成本。将干预措施效益如减少死亡、发病而节约的资源转化为货币表示经济效益以病死、病残为结果的综合指标，用质量调整生命年表示。成本效果分析成本效益分析成本效用分析

12七、其他方面影响临床观察结果的干扰因素偏倚机遇临床依从性

13第三节研究方法加拿大McMaster大学的临床流行病学家所归纳，已获得国际上临床流行病学家的公认。临床研究设计design测量measurement评价evaluationDME

14DME应用于临床医学的要求正确地选择临床科研课题，进行科学的研究设计;选择适当的测量指标;从设计和测量的角度对临床医学的研究结果做出实事求是的综合评价，并得出科学的结论。

15（一）设计设计系指临床研究方法和观察方法的设计，是临床科研实施前最重要的内容，科研设计好与坏直接影响科研的结果，要不断提高临床科研水平，就必须要强调科研设计的重要性。

161.科研目的和科研假设的确定2.科研设计方案的确立3.研究对象的选择4.研究因素、研究指标的确定5.资料收集6.确定效应指标7.研究质量的控制科研设计的内容

171.科研目的和科研假设的确定选题和立题

18选题和立题课题的定义科研选题的意义科研选题的基本要求科研选题的类型课题的产生与来源课题的初选与筛选课题的确定

19课题的定义课题是为解决一个科学技术问题，从而提出设想及其依据，有具体目标、设计和实施方案与措施的一个最基本的研究单元。就医学来说，在医学实际中暴露出来的矛盾，就是医学上的研究课题。

20课题需要有解决科学技术问题的目标为解决目标而提出的科学设想或假说及其依据为达到目标而提出的设计方案或技术路线完成目标的资源条件（人、财、物）

21科研选题的意义爱因斯坦曾指出：提出一个问题比解决一个问题更重要。因为解决问题也许仅仅是一个数学上或实验上的技术而已，而提出新的问题，新的可能性，以新的角度去看旧的问题，却需要创造性的想象力，而且标志着科学的真正进步。

22科研选题的基本要求要有一个科学的假说要有所创新，体现特色要尽可能具体且明确要有适当的手段能保证选题的完成要有一定的前期工作基础

23选题的规模选题的范围一般不宜过大。多学科综合性的研究或多个领域协作性的研究，其规模是较大的，这种情况下，常常是把大的题目分解成为若干小题目来进行。一次调查研究中最好只解决一两个问题。

24科研选题的类型调查研究性质的选题实验研究性质的选题资料分析性质的选题经验体会性质的选题

25两类研究理论性（基础）研究及应用性研究。开创性研究与重复验证性研究。世间事物大量的是重复，重复中也蕴育着创新，重复也是科学中的一条重要原则，具有规律性、科学性的事物是重复出现的。追求一次性创新研究并贸然下结论而不进行重复验证是不科学且危险的。

26课题的产生与来源课题的产生主要基于实践和思考“提出问题”这一活动的关键，是要不断地培养与加强自己的观察力和注意力，并及时捕捉思维活动中刹那间暴发出来的思想火花（闪光点）。

27来自自身实践的课题在日常的实践工作中，对所遇到的难以解释的现象或无法解决的问题，只要多提几个“为什么”或“怎么办”，研究课题就产生了。文献缝里找题目

28来自客观要求的课题人类对健康的愿望应该得到最大限度的满足，而民族的兴旺及其身体素质的不断提高与增强，也是医学科学所不可推卸的责任。

29来自协作要求的课题多学科协同研究已是现代科学发展中不可逆转的趋势。找上门来的课题

30来自上级指定的课题根据科学技术发展的需要，国民经济建设或国防军事建设等需要，国家可以指令性地要求某些单位限期完成某些课题的研究。

31来自公开招标的课题国家级题目国家科技攻关项目高技术研究发展计划项目国家自然科学基金项目卫生部课题卫生部医学科研基金卫生部青年科研基金卫生部科研政策性拨款资助项目省科技厅、卫生厅课题

32来自公开招标的课题绝大多数通过面向社会，公开招标，同行评议，择优支持的原则选择承担单位和承担者，主持部门将科研项目向社会公布，进行招标，投标者根据“招标指南”，从中选择课题，填写标书，进行投标，经同行专家评议，择优选出中标标书，确定资助金额，最后签定科研合同。

33课题的初选与筛选一要明确指导思想二要运用适当方法三要掌握具体原则方向正确社会需要行情清楚条件具备

34课题的确定科研选题与立题的基本程序初始意念或提出问题查阅文献形成假说选择手段证实假说立题和陈述问题

35２．科研设计方案的确立按其不同设计类型:描述性研究descriptivestudy分析性研究analyticalstudy实验性研究experimentalstudy理论性研究theoreticalstudy

36２．科研设计方案的确立按其不同设计类型:描述性研究—个案报告病例分析现况调查纵向研究生态学研究分析性研究—病例对照研究队列研究实验性研究—临床试验理论性研究

37依不同研究性质的课题选择研究方案一研究性质备选方案论证强度可行性病因/危险因素—随机对照试验＋＋＋＋－－－—队列研究＋＋＋＋＋＋—病例对照研究＋＋＋＋—描述性研究±＋＋＋＋

38依不同研究性质的课题选择研究方案二研究性质备选方案论证强度可行性预后研究—队列研究＋＋＋＋＋—病例对照研究＋＋＋＋—描述性研究±＋＋＋＋

39依不同性质的研究课题选择研究方案三研究性质备选方案论证强度可行性防治性研究—随机对照试验＋＋＋＋＋＋—交叉试验＋＋＋＋—前后对照试验＋＋＋—病例对照研究＋＋＋＋—描述性研究±＋＋＋＋

40决定研究方法的条件1．当前国内外对于某种疾病的研究所积累的资料达到何种程度；2．实际防病保健机构提出的要求；3．课题的目的性；4．人力、物力资源，时间限制等。

41３．研究对象的选择(1)研究对象层次目标人群targetpopulation源人群sourcepopulation合格人群eligiblepopulation研究对象studypopulation

42（2）研究对象的标准诊断标准、纳入标准、排除标准

43（3）研究对象分组方法临床试验研究采取试验措施?——随机分组病例对照研究患病？——队列研究暴露？——试验组对照组病例组对照组暴露组非暴露组最重要的原则：两组在研究前的基线状态可比。

44(4)样本含量的估算根据有关研究设计的类型假设条件(发病率、治愈率、暴露率)容许的Ⅰ型错误（α）的水平及Ⅱ型错误（β）的水平计算合适的样本需要量，以防样本量不足而造成假阴性的错误结论；同时又可避免样本量过多导致不必要的资源及时间的消耗。

451.科研目的和科研假设的确定2.科研设计方案的确立3.研究对象的选择4.研究因素、研究指标的确定5.资料收集6.确定效应指标7.研究质量的控制科研设计的内容

464.研究因素和指标的确定变量泛指对象的特征，对象本身所出现的现象或所发生的事件。如某种病、某项测量指标（血红蛋白值）、性别、职业（工人、农民）等特征，车祸等事件，都可作为变量。

47研究变量变量的选择变量的规定变量的测定制定调查表（问卷）

48变量的选择目标变量：能够为研究目的提供可信证据的指标。如死亡、发病、现患、伤残、生活质量、疾病负担等。相关因素变量：可能对目标指标有影响的变量。人口学特征（年龄、性别、职业、文化程度、民族、居住地点）疾病相关的特征（吸烟、饮酒、饮食习惯、经济收入、家族史、流产史）疾病结局相关的指标（治疗用的药物，疗程、治疗方法、病程）

49研究变量变量的选择变量的规定变量的测量制定调查表（问卷）

50设计调查表（问卷）(1)调查表的基本格式没有一份万用的统一调查表，每一次调查都应设计自己的调查表。

51调查表的基本格式①调查表的名称、编号。②一般项目或识别项目，如姓名、性别、职业、工作单位、家庭住址等。③研究变量。这部分根据研究目的有逻辑顺序地分类编写。例如，疾病史、有害物质暴露史、饮食习惯、生活嗜好等。④调查者签名，调查日期。

52糖尿病流行病学调查表编号口口口口一、一般情况1.姓名2.性别：男=1女=2口3.家庭住址：省市区（镇）街（村）号4.出生日期：口口口口年口口月口口日5.民族：汉=1回=2其他=3口6.职业：工人=1农民=2行政干部=3科技人员=4商业服务人员=5离退休人员=6待业人员=7家务=8学生=9其他=10口口7.文化水平：文盲=1小学=2初中=3高中=4大专以上=5口

53二、糖尿病史8.您曾否被医生诊断患有糖尿病？有=1否=2口8.1如否,请直接询问三、项。如是，第一次诊断至今已有多少年？口口8.2诊断医院：省级=1地区级=2县级=3口三、糖尿病症状您是否有下列症状有=1无=29.1多饮多尿口9.2多食，经常饥饿感口9.3乏力口9.4体重下降口9.5视力下降口9.6肢体麻木口9.7下肢浮肿口9.8肢端溃疡口9.9皮肤或外阴瘙痒口9.10其他（请说明）口

54四、吸烟史10.您是否吸烟？是=1否=2已戒烟=3口10.1如否，请直接询问五、项，如是，开始吸烟年龄（岁）？口11.吸烟种类及量11.1香烟（支/日）口口11.2手卷烟（斤/月）口口11.3烟斗（斤/月）口口12.如已戒烟，戒烟多少时间？（年）口口

55五、体格检查13.身高（厘米）口口口.口14.体重（公斤）口口口.口15。腰围（厘米）口口口.口16.臀围（厘米）口口口.口17.收缩压(mmHg)口口口.口18.舒张压(mmHg)口口口.口19.脉搏（次/分）口口口六、血糖检查20.空腹血糖值（mmol/L)口口.口21.服75克葡萄糖后两小时血糖值口口.口调查者签名调查日期口口口口年口口月口口日

56(2)调查表问题的形式开放式：不为回答者提供具体的答案，而是由回答者自由回答问题，例，近一个月，你感觉身体有哪些不适症状_____________封闭式：提出问题的同时，给出若干个可能答案。例，你认为人工流产对人体有害吗？（请在适当的空格内打√）①有害□②无害□③说不清□

57（3）问题的数目：围绕研究假设选择最必要的问题。（4）问题的排列结构：严密的逻辑性：按性质类别排列；先易后难，由浅入深。（5）尽量用客观的、定量的指标。您每个月吃水果：从不，很少，有时，经常<1斤，1－10斤,11—20斤，21斤以上

58(6)问题设计的基本要求语言要准确、简练，尽量通俗易懂。你是否感到心悸?每个问题只能包含一个内容，不能是双向或多向性的问题.您吸烟喝酒吗?您父母吸烟吗?

59使用调查表时的注意事项必须伴有使用指导或工作手册，并严格按其中的要求和规定执行。填写的字迹要工整、清楚，以免难以辨认。调查者要签名并注明调查日期。

605．资料收集1）收集资料的方式①摘录有关常规记录资料如气象资料、人口资料、发病和死亡记录等。②询问：电话、信访或面对面询问等。③身体检查和检验④实验观察⑤现场观察与外环境有关因素的检查

61⑴培训者讲解调查方法和要求，使学员逐项熟悉调查表；⑵学员之间作模拟实习；⑶去现场由培训者示范；⑷学员两人一组以健康人为对象做练习；⑸学员面对病人实习。2）调查员的准备

623）现场质量控制⑴组织措施三级负责制课题负责人现场监督人实施人员⑵各级人员的工作规范书面化，以便工作者遵循并作为考核的依据。⑶建立工作日志及定期汇报检查的制度。

636．确定效应指标必须符合医学统计学的原理和方法。概括说明使用的计算指标如患病率、死亡率、病死率、治愈率等。要列出打算分析的主要项目如男女性别发病率的差异，年龄与发病率高低的关系。应用的统计学公式或模型如卡方检验，相关分析，Logistic回归模型等

647．研究质量的控制样本:随机误差(机遇)偏倚（bias）选择偏倚信息偏倚混杂偏倚

651.科研目的和科研假设的确定2.科研设计方案的确立3.研究对象的选择4.研究因素、研究指标的确定5.资料收集6.确定效应指标7.研究质量的控制科研设计的内容

66科研设计书编写主要内容：第一部分是专业设计：主要描述研究的内容与目的，包括课题的名称、选题依据、课题的背景、国内外研究现状及动向等。第二部分是实验设计：主要说明研究方法和路线，包括实验观察对象、技术路线、观测指标、效应标准、数据处理方法等。

67科研设计书编写第三部分是措施计划：主要是确保课题完成的条件，包括参加人员、工作步骤、进度计划、物质设备和经费预算等。一般格式：叙述式、填写式

68（二）测量measurement测量是用定量的方法来衡量和比较各种临床现象如：某种致病因素—人体致病；某种药物或治疗措施—治疗病人—治疗效应。这些致病因素的致病或药物的治疗效应，需要采用一些方法和指标来发现和测量，以作为诊断和治疗效果的依据。

69测量指标的种类（一）按照科研的目的及其试验结局测量的要求①疾病发生或存在的频率，如发病率、患病率等②疾病的后果，如死亡率、病死率、致残率、并发症的发生率等；③症状和体征，如呼吸困难的程度：轻、中、重，扁桃体肿大的程度：Ｉ、Ⅱ、Ⅲ度，下肢水肿程度：＋～＋＋＋＋等；

70④疾病造成体力和精神上的影响，如:恶性肿瘤病人治疗后的生存质量的测定等；⑤预后估计，如预后指数的测量等；⑥实验室生理、生化数据的测量如:血清胆固醇的量，心电图Ｑ波深度和宽度，中性粒细胞碱性磷酸酶积分数等；⑦卫生经济学分析如:成本一效果分析等。

71（一）硬数据与软数据硬数据:各种疾病分布频数，某些体征改变，如心率、血压、体重等，以及费用消耗等，软数据:如病人的主观感觉：疼痛、恶心、忧虑（研究这些数据的测量方法）测量指标的种类二从生物统计学和流行病学角度

72例如评价治疗关节痛药物的疗效，就需要有某些量的概念来衡量疼痛。对软数据常用问卷调查，采用积分方法进行测量，如疼痛的测量可以为：轻微的疼痛不影响工作，疼痛可以忍受，疼痛剧烈要在床上打滚、出冷汗，不同程度的疼痛给予一定量积分，然后来进行比较。

73（二）数据的种类定量(计量）数据、等级数据、定性（计数）数据（三）数据的分布类型正态分布、非正态分布（四）频率指标错用：发病率——患病率　　　　死亡率——病死率　　　　　率——构成比

74例，某医生在住院的肝炎病人中进行肝炎病人转归观察，10年共收治560例肝炎病人，其中死亡56人，好转265例，治愈175例，未愈64例。结论：肝炎死亡率10%（56/560）。（病死率）

75（构成比）例2，某作者报告发现STD患者320例，其中工人120例，农民110例，个体户80例，其他10例，工人发病率最高，为37.5%，农民为34.4%,个体户为25.0%,其他人员为3.1%。（37.5%+34.4%+25.0%+3.1%=100%）

76（五）真实性和可靠性真实性系指测量结果与被测定事物的真实情况符合的程度。当致病或治疗效应发生后，采用的测量方法要有良好的灵敏度加以发现，并有良好的特异度予以确定，否则，有发生漏诊（测）或误诊错误的危险。可靠性又称重复性和精密度。

77影响可靠性变异根据变异的来源，分为两类测量变异、生物学变异

78测量变异：测量仪器的性能差别——改进仪器性能，校正而减少观察者的操作效能差别——严格遵循操作规则而减少当测量是以凭检查者自己判断而不是用仪器时，变异则比较难控制，如读Ｘ线片（两人或一人前后）有时抽取样本大小也可发生变异，如肝活检所取得的样本仅占肝脏的极小部分，如肝脏病变为非弥漫性者，则一次活检并不一定能获得阳性结果。

79生物学变异：不同个体之间的变异同一个体不同时间的变异如要评价一种新的治疗室性过早搏动药物的临床疗效，单凭用药前用药后两次有关心率、心律的记录进行比较下结论是非常容易获得错误结论的，因为室性过早搏动自然发生的频率可能在不同日期或一天内不同时间有所差别。

80（三）评价evaluation评价是DME重要的组成部分。

81《临床流行病学通讯》运用科学方法制定出某些规则各种临床数据实验室数据各种临床研究的结论以检验其真实性和实用性。症状和体征等评价评价实验室及其他各种诊断试验各种新的诊断和治疗方法、已建立的病因关系以及疾病的预后

82研究者和临床医生对研究成果的评价或作出应用决策时，应予考虑的重要原则：临床研究的结果究竟是否真实可靠？有多大的临床价值？是否对疾病的诊治和预防适用？患者是否可以承受其费用？等等。

83加拿大McMaster大学的临床流行病学家系统地总结了各种评价规则(新的诊断试验、病因和发病因素、预防和治疗措施效果、预后估计)。现介绍如何评价病因和发病因素方面的文献的标准。可借助下列９条标准，评价报道有关病因的结论是否真实。

84（ｌ）研究设计的因果论证强度是采用哪一种研究方法？其论证强度怎样？是否是从真正的临床试验研究中获得论据的？随机对照临床试验>前瞻性队列研究>病例对照研究>描述性研究

85（２）因果关系的关联强度怎样？指标：相对危险度（relativerisk，RR）随机对照试验、队列研究优势比（oddsratio，OR）病例对照研究RR或OR越大，关联强度越大（因果关联的可能性越大）

86（３）重复性结论的重复性如何？在不同地区、不同作者、不同研究方法均能获得一致结论，表明这种病因学的相关性是较肯定的。如吸烟和肺癌关系，全世界到1964年为止，进行了29次病例对照研究，其中28次得到肯定结论；7次队列研究均得到肯定结论。因此吸烟与肺癌的病因相关性是比较肯定的。

87（4）关联的时间顺序因与果在时间上先后关系是否正确？时间效应，先因后果，

88（5）剂量一反应梯度dose-responsegradient有否剂量反应关系？如女性口服雌激素避孕药，发现患子宫内膜癌危险性为不服的倍数如下：服药年限倍数ｌ－4.9年5.65－6.9年7.27年13.9

89(６)有否流行病学上的意义？（生态学相关）乙型肝炎发病率高的地区，肝癌发病率也高。结肠癌与食物中纤维素含量有关联，食物中纤维素含量和结肠癌的发病率呈反比关系。这些都是流行病学上具有意义的发现。评价有关病因的文献，要看所论证的因果关系是否符合流行病学的规律如人群和地区分布的规律，符合者，其因果关系才能确立。

90(7)有否生物学意义？（关联的合理性）是否符合动物实验、分子生物学所发现的资料。如要论证乙型肝炎病毒与肝癌的关系只有上述流行病学资料还不够，需要有生物学的资料加以证实，如在人体肝细胞癌的组织细胞内发现HBVDNA。当HBVDNA侵入人体肝细胞时，有可能诱发肝癌，在肝癌发病率高的小鼠肝细胞内，也发现有类似HBV－DNA的物质，因此肝细胞癌发病的病毒病因在动物生物学资料中也有证据。

91(8)是否具有特异性？某些因果关联是具有特异性的，如凝血因子Ⅷ有遗传性缺陷,引起血友病Ａ，这是特异的。而某些疾病系由多因素引起，如乙型肝炎病毒或黄曲霉素等都被认为与肝癌发病有关，因此乙型肝炎病毒和肝癌的病因学关联就缺乏专一性，因此要论证其因果关系就比较复杂。

92（9）是否与以前已被证明了的病因相关性类同？例如,在论证乙型肝炎病毒和肝癌的关系时，发现其他病毒与恶性肿瘤也有一定关系，如EB病毒和非洲Burkitt淋巴瘤的关系早已被肯定。说明病毒与恶性肿瘤发病确实存在一定的关系有利于乙型肝炎病毒与肝癌关系的确立。又如:清扫烟囱的工人患阴囊皮肤癌与吸烟和肺癌的联系也有类同之处。

93评价是临床流行病学的重要任务之一，不仅是对新出现的诊断方法和治疗措施要进行科学的评价，还要对那些老的诊断方法和治疗措施也要进行评价，以帮助临床医师进行决策，哪些项目要保留，哪些项目应淘汰，对已报道的因果关系的论断及预后的判断也都要进行严格的评价。评价尚包括临床经济学评价，应用临床经济学的原理和方法来评价各种治疗方法或诊断方法的成本一效果分析，将为临床筛选高效价廉的治疗方案和诊断方法提供理论依据。

94临床研究微观宏观临床流行病学结束语