循环微rnas与病理妊娠

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1、循环微RNAs与病理妊娠张守信孙成铭青岛大学附属烟台毓璜顶医院生物芯片实验室微RNAs(miRNAs)是一类内源性非编码小分子RNA，其在血液循环中结构稳定，降解缓慢。它们通过与靶mRNA结合，导致靶mRNA降解或翻译抑制，从而对多数真核细胞在转录后水平调控蛋白表达。miRNAs对胚胎细胞增殖、形态发生、分化和凋亡有重要的调节作用，参与生命过程中一系列的重要进程，其中胎儿发育和妊娠病理结局都受miRNAs的调控。miRNAs的表达水平变化与胚胎植入、异位妊娠、胎儿发育异常、反复自然流产、子痫前期等病理妊娠结局密切相关。胎盘循环miRNA

2、s与妊娠状态有关，筛选差异miRNAs可用于孕期监测和诊断。筛选和鉴别外周血屮差异表达的miRNAs,有望成为病理妊娠和妊娠状态潜在的新型分子标志物，作为一种无创筛查和诊断分子标志物其具有潜在的应用价值。关键词：循环微RNAs;妊娠;生物标志物;现已证明miRNAs参与多种生物过程，从胚胎早期发育到肿瘤发生均发挥重要作用最初，相当多的研宄主要集中于miRNAs在细胞内的作用，现己证明miRNAs能调节基因分化、增殖和凋亡U1。随着研究的深入，人们发现miRNAs在各种体液屮均存在，因此推测细胞之间可能存在一种横向的基因交换机制。在生物医

3、学研宂中，miRNAs受到越来越多的重视，作为一种新型生物标志物其在疾病的预测、诊断、治疗和预后方面具有重要的应用价值。在女性生殖医学领域，人们期望通过循环miRNAs谱的检测和定量评估卵巢功能、胎盘功能、妊娠测试、胎发育和妊娠进展及其并发症。循环miRNAs检测作为一种无创诊断筛查手段，己呈现出巨火的应用前景［3-5］。现以循环miRNAs为重点，探讨miRNAs作为一种潜在的分子生物标志物在妊娠病理生理进程中的研宄进展。1miRNAs的生物起源人类棊因生物体内加工合成miRNAs的过程十分复杂。miRNAs首先在细胞核产生，主耍由位

4、于染色体基因之间非编码区域经KNA聚合酶II调控转录。以基因组DNA作为模板，并生成一个长链初级miRNAs(primarymiRNAs,pri-miRNAs)，经折叠形成一系列的发夹结构。pri-miRNA双链发夹结构在双链糖核酸酶III核酸内切酶Drosha的作用下，很容易被切割分离［6］，形成70~90个核苷酸具冇发夹结构、不成熟的前体miRNA（precursormiRNAs,pre-miRNA）。pre-miRNA在核内与输出蛋白5绑定，经GTP水解作用转运到胞质。在细胞质中，pre-miRNA经一种特殊的双链RNA核酸内切酶

5、Dicer分解，产生大约22个核苷酸长度miRNA:miRNA的短双链结构。一般來说，只有其屮一条链可以招募RNA诱导沉默复合体中的Argonaute,并执行RNA干扰，而另外一条链则被KXA诱导沉默复合体降解现己发现循环或细胞外miRNAs可稳定存在，不受核糖核酸酶降解。这种保护主要是通过两种被包裹形式获得：（1）各种脂-蛋白复合物（如高密度脂蛋白、Argonaute蛋白，核仁磷酸蛋白1）;（2）不同类型的细胞外囊泡。根据采集方法不同将体液分为两类：（1）没有任何侵入性的方法，包括母奶、初乳、唾液、精液，流泪和尿液；（2）采用入侵操作

6、获得的方式，包括羊水、脑脊液、血浆、支气管灌洗液和胸腔积液、腹水，并发现其中均可检测出miRNAs，只是其组成和浓度有所不同。2miRNAs与胚胎植入胚胎的成功植入本质上取决于囊胚与子宫内膜之间的对话，而这个过程被视力一个多层次、多角度的复杂过程。miRNAs与哺乳动物发育紧密和关，特别是在转录组和表观基因组的重编程过程中发挥重要作用，这些miRNAs参与介导的基因调控为胚胎正常形成所必需，其对关键基因的表达和抑制可能决定胚胎的命运。miRNAs参与胚胎植入调控过程的相关研宂，主要研宂包括以下方而。（1）miRNAs与性激素依赖:在体外

7、细胞实验中，超生理剂量的雌二醇能改变miRNAs表达III;妊娠早期，mmu-miR-96在小鼠子宫基质细胞中高表达，在脱模化阶段也是强烈高表达，提示在基质细胞蜕膜化中发挥作用M。生理条件下，研宄发现在整个月经周期屮miRNAs表达具有性激素依赖，由此推测，在这众多的参与因素中miRNAs可能也发挥作用。Kuokkancn等通过比较黄体中期与增殖期晚期的子宫内膜样品，发现在增殖期晚期miR-503表达水平显著升高，而miR-210、miR-29B、miR-29C、miR-30B、miR-30D、miR-193A-3P、miR-200C和

8、miR-31显著下降。（2）miRNAs与子宫内膜容受性:组织和循环miRNAs参与子宫内膜疾病的发生、发展，并影响生殖功能。Altme等［10］比较子宫内膜易接受与易接受前的子宫内膜中miRNAs表达情况