凝血因子vleiden与妊娠病理

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1、凝血因子VLeiden与妊娠病理关键词：异常妊娠胎盘高凝状态血栓形成凝血因子vLeiden突变　　妊娠期母体血液处于高凝状态，除凝血因子Ⅺ和ⅩⅢ外，其它因子均增加，有利于血栓形成。部分病理妊娠的发生发展与凝血纤溶系统的异常关系密切，胎盘病检常发现微小血栓所致的胎盘梗塞灶。新近的研究发现，凝血因子v（factorv,FV）的leiden点突变（factorvLeiden,FVLeiden）对血栓形成有明显促进作用，可能参与部分病理性妊娠的发生发展过程[1]。　　一、fV和fVLeiden结构与功能　　fV是分子量约为330000d的单链多肽，氨基酸序列分析发现含有三个a结构域，一个b

2、结构域和二个c结构域组成，主要分布于血浆和血小板。人类fV基因定位于1号染色体长臂21～25区带，全长约80kb，含有25个外显子。fV的功能是作为活化凝血因子x（factorxa,FXa）的辅助因子，在钙离子和磷脂共同参与下，加速fXa对凝血酶原的激活，，随后即被灭活，防止高凝状态的发生。灭活活化凝血因子v（activatedfactor,FVa）的主要作用机制是活化蛋白c（activatedproteinC,APC）裂解其306位、506位和679位精氨酸（arg306、arg506、arg679）使之失去活性。arg506位点的裂解是控制灭活速度的关键步骤，完成后可以暴露ar

3、g306位点，加快aPC对fVa的灭活[2，3，4]。蛋白c是一种分子量为62000d的糖蛋白，主要在肝脏合成，可被凝血酶-凝血酶调节蛋白复合物活化，参与fVa和活化凝血因子Ⅷ（fⅧa）的灭活，通过灭活纤溶抑制物激活纤溶系统，溶解血栓中的纤维素。蛋白c杂合缺陷可导致静脉栓塞和休克[5]。　　fVLeiden是fV基因的1691位g→a的点突变，造成506位氨基酸精氨酸→谷氨酰胺（arg→gln）（fVR506Q）的改变，蛋白质产物fVLeiden突变的fVa的灭活速度明显慢于生理型fVa，仅与正常fVa的二相灭活速度相近[6]。据不同人群fVLeiden的调查研究发现[7，8，9]

4、，fVleiden携带频率在欧洲国家比较接近，约为2.59%，整体上呈现由西向东逐渐增加的趋势。fVleiden可导致高凝状态的发生，临床检测可出现aPC抵抗，即外源性加入aPC时，仍表现凝血时间延长。hallak等[5]，发现fVleiden与aPC抵抗呈高度的独立相关关系，据此bertina等[10]建议将fVleiden作为aPC抵抗的评价指标之一。　　二、fVleiden与血栓形成倾向　　在fVleiden纯合或杂合突变个体中，血栓形成倾向非常明显，有血栓家族史的个体携带fVleiden的频率高达40%～60%[11]。emmerich等[3]研究发现，fVleiden纯合

5、突变个体容易形成静脉血栓，且再发机率很高，但重度血栓不多见。eichinger等[12]对fVLeiden杂合突变个体抗凝剂治疗6个月后停药，两年内再发血栓的危险性与无突变个体相近。moor[13]分析分析冠脉搭桥术后大隐静脉移植物栓塞的病因，发现fVleiden与栓塞早发有关，但血浆凝血酶-抗凝血酶复合物和可溶性纤维蛋白浓度正常。moerloose[14]在肝脏移植再发血栓栓塞者fVleiden分析认为，尽管纠正aPC抵抗治疗后，fVleiden突变个体仍会有较高的再发血栓风险。　　对女性而言，分娩是浅静脉血栓发生的首要危险因素，fVleiden纯合突变个体首发血栓年龄明显提前，

6、产褥期发生率明显高于妊娠期。rosendal[15]的结果显示，妊娠期浅静脉血栓的发生20%～60%与fVleiden突变有关。mccoll等[16]人的研究结果却未发现这种相关性。最近seligsohn[17]的研究证实，mTHFR（5，10-亚甲基四氢叶酸裂解酶）缺陷同样可导致高凝状态。可见fVleiden并非血栓形成的唯一危险因子，静脉血栓的形成不仅受遗传因素影响，还存在种族和地域差别。当fVleiden合并蛋白c的杂合突变时，可造成新生儿致死性大面积血栓形成[18]。　　三、fVleiden与复发性流产　　人类胎盘是以血管合体膜为基本结构的重要器官，担负着母儿双方的血液供应

7、和物质交换功能。胎盘血管与其它器官血管的结构有所不同，血管外层被合体滋养细胞包绕，内衬内皮细胞。正常的血液灌流依赖于凝血与抗凝系统的精确平衡，一旦平衡被破坏，将导致胎盘梗塞，引起自发流产。近年来的一系列研究发现，狼疮抗凝抗体（lAC）和抗心磷脂抗体（aCL）阳性可造成获得性高凝状态，容易发生血管栓塞性疾病，在孕妇则可能引起胎盘血管栓塞，发生流产[19]。　　大量的研究发现，fVleiden与血栓形成倾向高度相关，因此brenner等[20]对39例不明原因的复发性流产