角膜新生血管治疗的研究进展

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1、角膜新生血管治疗的研究进展【摘要】多种病理因素可以导致角膜新生血管形成，新生血管化的角膜常导致视力严重下降、角膜移殖术失败。近年来，国内外对角膜新生血管的治疗在药物治疗、光动力疗法、眼表重建术等方面做了大量的研究，并取得迅猛发展。本文综述了角膜新生血管的治疗研究进展。【关键词】角膜新生血管；治疗0引言角膜新生血管（cornealneovascularization，V）是与角膜炎症和角膜排斥反应密切相关的常见病理现象。V对感染清除，伤口愈合，抑制角膜溶解等有一定作用，但它能破坏角膜正常微环境，从而破坏眼前节生理免疫赦免状态，是角膜移植排斥反应的高危因素；新生血管结构较脆弱，易渗透，常因出血渗

2、出及继发纤维化等导致失明，是目前最常见的致盲原因之一。近年来，随着新生血管研究的发展，国内外针对V治疗研究的动物实验和临床试验亦大量进行，其中的许多结果显示出良好的临床应用前景。1抑制内皮细胞增殖移行1.1血管生成抑制素血管生成抑制素（angiostatin,AS）是最早获得的内源性血管生成抑制剂之一，它由纤溶酶原片段的头4个水解片段kringles组成。AS通过干扰细胞G2/M过度抑制内皮细胞繁殖和诱导内皮细胞凋亡；AS与其受体α/β-ATP合成酶结合时，通过抑制ATP合成酶的活性，阻止内皮细胞的增殖和迁移；AS通过与血管内皮细胞特异黏附受体如整合蛋白αvβ3结合抑制内皮细胞增生，同时也阻

3、断了有其介导的VEGF，bFGF，TGF-α等的促内皮细胞增生和血管生成作用的共同通路。MP-2）的活性，还可通过诱导抗凋亡蛋白bd2、bclXL及促凋亡蛋白bax的失衡影响内皮细胞的生存而抑制血管新生。Zhang等[2]在对碱烧伤诱导的老鼠V模型结膜下注射ES时发现，在第6，10，15d时V抑制率分别为37%，40.2%，42.8%，V密度抑制率为40%，但对V的生长长度及炎症细胞没有治疗效果。Feng等[3]用Mab，4E7（内皮生长抑制素对抗剂）在体外实验成功阻止ES的抗迁移/粘连效应；体内实验阻止ES的抗新生血管效应，但ES对内皮细胞增殖抑制始终未受MAb4E7的影响，提示ES可能作

4、为V较强的抑制剂而应用于临床。1.3血管抑制因子血管抑制因子（vasostatin,VS）是钙网织蛋白的N端片段（1-180氨基酸），具有抑制内皮细胞增殖、抑制血管生成的生物功能，是一种新型的血管抑制因子。研究证实将VS整合到腺病毒载体进入胰腺癌发现，虽然VS对胰腺细胞的影响轻微，但他抑制了新生血管的发生，有效地阻断了营养物质输送到恶性细胞。为了研究VS局部用药对角膜新生血管的影响，MP-2mRNA及蛋白量表达增加，而MMP-2缺乏型中新生血管生长明显延迟。金属蛋白酶组织抑制因子（tissueinhibitorofmetalloprotEInase,TIMP）是基质金属蛋白酶特异性的组织抑制

5、因子，对MMP活性及细胞增殖均有抑制作用。Ma等[15]研究TIMP-4在正常人角膜细胞及实验性V的表达中发现，培养的人类角膜细胞表达TIMP-4，而这一表达在促细胞分裂剂处理后仅仅有轻度的提高；TIMP-4免疫反应性主要在正常的老鼠角膜上皮上表达，也有一部分在向角膜内生长的新生血管表达，并持续到28d，从而证实角膜上表达的TIMP-4在与角膜伤口愈合以及新生血管发生有关的细胞外基质调整中发挥了重要的作用。Ma等[16]利用人类羊膜培养液介导并由其分泌的高浓度TIMP-2成功抑制了人类脐静脉内皮细胞的迁移和增殖以及bFGF诱导的V。5基因治疗基因治疗是目的基因与表达载体形成重组体后感染宿主细

6、胞，再利用表达的目的蛋白治疗病变。眼球体积小，组织结构紧密，药物不易扩散至周围组织，以及与体循环相对分离的特点为基因治疗提供了良好的基础。5.1K5基因转染研究证实纤溶酶原K5（kringle5ofplasminogen）能有效抑制V，其机制可能是通过抑制VEGF的表达。Yu等[17]研究发现表达K5质粒能在COS细胞表达，K5转染的COS细胞条件培养液明显抑制了人类脐静脉内皮细胞增殖，RT-PCR和免疫组化证实K5在结膜与角膜表达，V受到K5基因转染的明显抑制。5.2短干扰性RNA短干扰性RNA（siRNA）是3末端带有2个核苷酸突出的21～23个核苷酸的dsRNA，研究表明siRNA一旦

7、与mRNA中的同源序列互补结合，会导致mRNA失去功能，即不能翻译产生蛋白质，也就使基因“沉默”了。有报道证实利用siRNA靶向VEGF蛋白及其受体可成功抑制肿瘤的新生血管，也有报道将siRNA靶向MMP-9成功的抑制肿瘤新生血管。Kim等[18]利用siRNA靶向VEGFA,VEGFR1,VEGFR2有效抑制了单纯疱疹病毒诱导的V。6其他6.1曲安奈德曲安奈德（triamcinoloneacetonide,