活性氧信号转导作用靶标及作用机制

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1、活性氧信号转导作用靶标及作用机制　　外界刺激在信号传递过程中产生活性氧（ROS），而ROS又可以刺激信号通路，参与细胞信号转导过程。在细胞凋亡信号转导的过程中，ROS既可以作为外界诱因，又是其他诱因在体内激发凋亡的一种中间产物，其机制可发生在凋亡过程的各环节，包括直接诱导凋亡或影响与凋亡有关的细胞内信号转导和基因表达。氧化还原调节可以发生于从受体到细胞信号通路的多水平环节，ROS可通过细胞膜靶标将刺激信号由细胞膜传至细胞内，作用于细胞内靶标激发信号级联反应，诱导细胞凋亡。本文就ROS信号转导通路的作用靶标

2、及作用机制作一综述。　　1ROS作用于细胞膜的靶标　　1.1受体激酶　　受体激酶和磷酸酶本身就是氧化应激的靶标，许多研究表明，生长因子、细胞因子或其他配体在非吞噬细胞中通过它们的膜受体触发ROS的产生[1]，这些产生的ROS在信号转导通路中起到正反馈的作用。　　1.1.1表皮生长因子(EGF)受体信号传递途径中H2O2作用于EGF需要有功能的EGF受体激酶结构域，提示生长因子受体诱导的ROS可能通过EGF受体的活化作用于下游，不能排除ROS直接激活表面受体。H2O2引起核EGFR的升高，此过程中，蛋白质磷

3、酸酶转运到细胞核，使DNA依赖的蛋白激酶（DNAPK）和DNA末端结合蛋白复合体增加，它们在DNA双链断裂的修复中起重要作用。然而辐射诱导的DNAPK抑制DNA的修复，并增加细胞的辐射敏感性，因此氧化应激引起的EGFR升高在DNA的修复中起重要作用[2]。　　1.1.2胰岛素受体信号途径H2O2作用于小肠上皮细胞，引起ROS的增加和线粒体膜电位的除极导致细胞凋亡，预先给予胰岛素样生长因子1（IGF1）可通过激活AKT/PI3K通路而抑制细胞凋亡[3]。　　1.1.3转化生长因子β（TGFβ）TG

4、Fβ在调节细胞生长和分化中有多重功能，许多研究表明辐射诱导ROS的产生是辐射损伤的重要因素，而TGFβ、IL1、TNFγ都可引起抗氧化酶的产生[4]。　　1.1.4肿瘤坏死因子α（TNFα)TNF是一类多功能的细胞因子，它的功能是通过受体TNFR介导细胞凋亡，诱导方式与Fas类似。TNFα与其受体相互作用诱导的信号转导十分复杂，其主要途径之一是诱导转录因子NFkappaβ的活化，而NFkappaβ的激活和NFkappaβ介导的基因转录均需要ROS的参与[5]。　　1.2磷脂酶和磷脂激酶　

5、　脂类代谢中的磷脂酶和磷脂激酶也是细胞信号系统的重要组成部分，由于大多数生长因子和细胞因子似乎都可以在细胞质膜或者其附近产生ROS，膜磷脂代谢就成为氧化还原信号的潜在重要的靶标。氧化剂可激活磷脂酶A2(PLA2)和磷脂酶D(PLD)，PLA2在生长因子EGF作用下活化，升高钙离子，促使细胞凋亡[6]。　　1.3蛋白酪氨酸激酶磷酸酶通路　　与受体耦联的膜结合蛋白酪氨酸激酶(PTK)相关的信号传导过程在细胞增殖调控等生命活动中起重要作用。ROS的多种信号传导作用与PKT磷酸酶有关。PTK活化后，通过中介分

6、子SH2/SH3蛋白活化Ras蛋白，直至激活促有丝分裂原蛋白激酶MAPK，后者可使胞核内相应转录因子磷酸化。PTK的激活以及细胞内多种酪氨酸的磷酸化分子能在细胞内调控多种细胞因子的合成，介导细胞凋亡。UVA辐射诱导细胞外H2O2升高，引起EGFR和ErbB2的活化，需要蛋白酪氨酸磷酸酶的参与[7]。　　非受体酪氨酸激酶属于SRC家族（SRC激酶）和JNK激酶家族，也受各种形式的氧化应激所调节[8]。　　2ROS作用于细胞内的靶标　　2.1ROS对细胞内蛋白激酶(PKC)的活化　　ROS的某些信号传导过程通

7、过激活PKC实现，PKC被激活后引发一系列蛋白质磷酸化的级联信号传导过程，抑制PKC可以减弱H2O2诱导的凋亡和线粒体膜电位的降低[9]。PKC是辐射诱导的ROS的产生和线粒体介导的Caspase依赖的凋亡通路的关键分子。　　2.2磷脂酰肌醇酯3激酶　　离子和紫外线辐射诱导ROS产生，磷脂酰肌醇酯3激酶(PI3K)AKT信号通路是主要的抗辐射通路，在许多细胞类型，PI3K/AKT信号是EGFR受体家族下游的关键细胞保护反应信号并介导致癌作用。细胞因子如HGF、IGFⅠ和IL6都通过PI3K/AK

8、T通路抑制辐射诱导的凋亡[10]。　　2.3MAPKs　　MAPKs家族包括细胞外信号调节激酶(ERK)、JNK、p38MAPK和大MAPK(BMK/ERK5)。MAPK介导细胞丝裂原及应激活化的信号，外源性氧化剂可以活化ERK。MAPK家族的其他成员如大MAPK1(BMK1)对氧化应激也很敏感。在PC12细胞实验研究中发现，BMK1可快速显著地被H2O2激活并具有浓度依赖性，BMK1的激活可阻止缺血性细胞损伤[11]