活性氧调控免疫应答的作用及机制

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1、活性氧调控免疫应答的作用及机制　　活性氧（Reactiveoxygenspecies,ROS）是一群具有较强氧化能力的分子的总称[1].生物体内的ROS包括超氧阴离子（O2-）、羟自由基（OH）、过氧化氢（H2O2）、单线态氧（O2）.活性氧在免疫系统中主要于细胞膜的NADPH氧化酶复合体2（Nicotinamideadeninedinucleotidephosphateoxi-dase,NOX2）,并在淋巴细胞间的信号转导发挥巨大作用[2].早在1980年人们就认识到ROS在固有免疫中作为主要武器对抗病原体的重要作用，现今发现

2、其在不同浓度的情况下在获得性免疫中的重要调节作用。　　1ROS的功能　　之前的观点认为ROS是一类细胞内毒性物质，到后来从被证明可以激活胞浆内的第二信使鸟苷酸环化酶（cGMP）开始，ROS在细胞信号转导中发挥的作用越来越受到人们的重视。O2-是线粒体产生ROS的前体，其他形式都是由生物体内各种酶催化O2-而来。其中超氧岐化酶（SOD）可以催化O2-转化为H2O2.H2O2是ROS中最稳定的形式且扩散能力较强，但是据资料显示它的稳定会受到细胞内的pH和氧化还原平衡影响[3].H2O2的强扩散力主要因为它可以自由进出细胞膜，而最近证

3、据表明：过氧化氢可能通过细胞水通道蛋白优先进入特定的细胞[4].H2O2主要通过氧化多种蛋白质的半胱氨酸残基（-SH）来实现信号转导。它具有靶向可逆的氧化半胱氨酸的硫化物（-SH）为次磺酸（-SOH）.带电的氨基酸可以使正常的半胱氨酸残基pKa8.5降低到pKa5以下，这种低pKa半胱氨酸可以成为H2O2的氧化目标。这个发现支持过氧化氢可以作为第二信使[13,14].H2O2可以以模仿配体的方式来激活多种受体信号通路。它可以直接激活部分受体或者激活含有蛋白质酪氨酸激酶（PTKs）的通路。另一个通路是抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP

4、s）的激活。PTP主要在受体激活通路的信号传递中起抑制作用并且抑制PTK的活化。一些像染色体的张力蛋白（PTEN）和促分裂原活化激酶（MAPK）之类的磷酸酶也可以被H2O2所抑制[5].　　2免疫应答中ROS的　　在有氧呼吸过程中，多数真核细胞都可产生ROS参与细胞间的转导。线粒体内膜上的电子传递链是细胞内ROS产生的主要部位。在线粒体内膜呼吸链的5个复合物中，小部分电子由复合物Ⅰ、复合物Ⅲ漏出，使分子氧还原生成O2-.免疫系统中吞噬细胞是最早发现可以产生ROS,随着检验探测技术的发展，研究者用胞内荧光探针如二氯荧光黄双乙酸盐（

5、DCFH-DA）、二氢乙啶（DHE）、双氢罗丹明（DHR）等，通过流式细胞分析仪检测单个细胞合成的ROS已经证明T、B淋巴细胞也能产生ROS.特别是T细胞受体TCR活化后的2~4min就有ROS产生，这提示ROS是TCR活化的过程中的潜在作用分子[6].淋巴细胞主要通过细胞质膜上NADPH氧化酶复合体2产生，而NADPH氧化酶复合体2缺陷的小鼠T细胞ROS产生减少并且该小鼠获得慢性肉芽肿性病（Chronicgranulomatousdisease,CGD）,充分说明NADPH氧化酶复合体2是免疫系统产生ROS的重要[7].　　3

6、活性氧调控免疫应答的作用及机制　　3.1活性氧在先天免疫中的作用早在1980s人们就认识到中性粒细胞在病原体入侵机体时可以产生大量的ROS来消灭病原体。ROS在先天免疫应答中不仅对病原体有直接杀伤作用，还可以通过调节NK细胞活性来参与一系列抗菌活动。　　3.1.1活性氧的抗菌作用机体遭遇病原体入侵时，中性粒细胞、吞噬细胞呼吸爆发产生大量的ROS.由此产生的ROS为抵抗病原体的主要武器。缺乏NADPH氧化酶复合体2的患者先天免疫低下而易患各种感染。虽然NADPH氧化酶复合体2主要产生超氧化物，但因为其相对于其他形态ROS的不活跃性

7、，因此对超氧化物直接杀伤病原体的能力仍然存在争议[2].反而由于其自身的不稳定性，超氧化物会转化成其他更稳定的形式。在超氧岐化酶的催化下超氧化物歧化成H2O2,而H2O2可以氧化靶蛋白的半胱氨酸残基或形成二硫化物达到杀伤病原体的目的。H2O2和氯离子Cl-在髓过氧化物酶的作用下产生次氯酸（HOCl）.HOCl和H2O2可以在局部聚集一定的浓度产生杀菌作用。　　然而，最近的研究结果表明，ROS不仅直接用于杀死病原体，还动员其他抗菌策略。中性粒细胞是人体最多的免疫细胞，它是人体免疫的第一道防线，甚至细胞死亡后可以形成中性粒细胞胞外X

8、状陷阱（s）.s包括DNA/组蛋白骨干和抗菌素肽。这些X状结构可以阻止病菌的扩散，而且来自中性粒细胞颗粒的抗菌蛋白具有杀菌作用。但是有NADPH氧化酶复合体2缺陷的病人则不能形成这种陷阱说明NADPH氧化酶复合体2的ROS在这一杀菌机制中有重要的作用[8].