克服耐药的非可逆egfr抑制剂的设计、合成及生物活性筛选和类药性化合物库的构建

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1、万方数据杰腿盟荭鲍韭互逆星g至R控剑剂鲍遮!土!佥盛丞生堑适!陛筮选塑娄荭!陛焦佥塑庄数煎建⑧论文作者签名：—jk立L尊毫一指导教师签名：』玺查叠论文评阅人l：评阅人2：评阅人3：评阅人4：评阅人5：答辩委员会主席：委员1：委员2：委员3：委员4．委员5：答辩日期：2Q!三：Q鱼：Q三万方数据Author’Ssignature：Supervisor’Ssignature：Thesisreviewer1：△nQnY堡Q坠曼＆星Yi曼堕丛⋯’^1heslsreVlewerz：AnonymousReviewerThesisrevi

2、ewer3：丛QnY堑Q坠曼＆曼丑曼鲨丛Thesisreviewer4：』鳖坠Q蚁!坠Q坠曼!强Yi曼塑曼!Thesisreviewer5：』生Q坠Y堕Q坠墨R曼丑曼巡丛Chair：Prof．JingkangShenShanghaiInstituteofMateriaMedica．(Committeeoforaldefence)Committeemanl：旦Q￡S坠Z曼旦gZh自i垦塾g坠地iY曼!曼煎YCommitteeman2：旦Q￡E曼堕g}!i盟圣h自i垒ng卫niY星!苎煎YCommitteeman3：旦Q￡]囱i

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4、明确的说明并表示谢意。学位论文作者鲐豫莨鸭签字日期．p。l≥年6月()日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解逝江太堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝江太堂可pJ．将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：碌莨鸣导师签名：／≥永辛签字日期：∞f≥年6月6日签字日期：bI)午b月万方数据浙江大学博士学位论文致谢本论文是在导师俞永平教授的悉心指导

5、和上药集团研发体系产学研技术联盟建设的支持下完成的。首先，衷心感谢导师俞永平教授，教授本人严谨的治学态度，开阔的科研思路以及勤奋的工作作风不仅给我们树立了优秀的科研工作者的榜样，而且对我的研究工作给予了巨大的鼓励和支持，这必将使我受益终身。在工作中，教授不仅能够在宏观上指导我们把握科研的方向，更能够在细节上教育我们养成良好的工作习惯。正是在教授的悉心指导和帮助下，才能使我能够一步一个脚印扎实地完成博士五年的科研工作。感谢中科院上海药物所沈竞康教授和上药集团中央研究院夏广新博士在化合物设计、合成过程给予的指导和帮助。感谢上药集

6、团中央研究院张晶博士、李萍博士、刘海燕博士等在化合物药理活性评价中给予的指导和帮助。感谢美国TorreyPines分子研究所RichardA．Houghten所长提供了海外交流学习的机会。感谢浙江大学药学院陈建忠教授、章国林副教授、朱虹副教授、黄佩芳老师等的热心帮助。感谢药物化学实验室的每一位师兄师姐师弟师妹们，正是你们在工作和生活上对我的关心、帮助以及交流切磋，让我在博士求学期间，留下了一个个难以忘怀的瞬间。最后，我要衷心地感谢我的父母，谢谢你们在我求学期间给予我的支持和鼓励，你们永远是我工作生活的榜样，你们无私的爱与期盼

7、是我前进的动力来源。万方数据浙江大学博士学位论文摘要克服耐药的非可逆EGFR抑制剂的设计、合成及生物活性筛选和类药性化合物库的构建摘要几十年来世界各地的科研工作者都一直致力于开发有效的抗肿瘤药物来提高癌症治疗的效果。据研究表明，EGFR在不同类型的肿瘤中过度表达，从而导致细胞内信号通路的异常激活。EGFR的过度表达与肿瘤细胞的增殖密切相关，这使得EGFR成为极具潜力的抗肿瘤药物作用靶点。然而，肿瘤治疗过程中耐药性的出现是不可避免的，这一点在EGFR抑制剂的应用中也同样存在。临床治疗中发现，以EGFR为靶点开发上市的抗肿瘤药物

8、Gefitinib和Erlotinib在治疗非小细胞肺癌时，患者会出现耐药性，其中T790M突变是Gefitinib和Erlotinib获得性耐药的主要原因。而共价抑制剂可以通过药物分子本身所带的亲电基团与靶蛋白作用，形成稳定的共价键，提高抑制剂与靶蛋白的亲和力，从而增强其相应靶蛋白的抑制