《信号转导与肿瘤》PPT课件

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1、信号转导与抗癌药物研发朱孝峰中山大学肿瘤防治中心细胞信号转导是指细胞通过细胞表面（或胞内）受体接受外界信号，通过系统级联传递机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终引起细胞生理反应或诱导特定基因的表达，引起细胞的应答反应，这种特定的反应系统称之为细胞信号通路。一、细胞外信号信号分子：多肽类生长因子、糖蛋白、疏水的小分子物质。与什么受体结合：取决于其化学结构特征细胞外的多肽和蛋白类信号分子必须与细胞膜上受体结合，然后经过蛋白质之间的相互作用，细胞骨架改变以及细胞内大分子运动等中间步骤将信号最终传递到细胞核。小分子脂溶性调节因子如甾类激素

2、和视黄酸可以很容易地穿过细胞膜，与细胞内的受体结合，而这些受体一般都是基因转录调节因子。二、受体膜受体通过细胞外部分识别生长因子或细胞因子等，并且将信号传递到胞内部分结合配体能诱导跨膜受体蛋白构象改变，并进一步激活细胞内的尾部。癌细胞可通过多种途径影响受体的活性，如基因扩增，通过基因突变产生组成型激活分子。受体是一个分子，它与配体结合可以引起生物反应，同时也存在另一类配体结合蛋白，但它们不能直接引起生物学反应，因此不能称作受体。三、蛋白激酶蛋白质的可逆磷酸化是信号转导过程中一个重要的调节机制。蛋白质的磷酸化是指在蛋白激酶的

3、催化作用下发生的，激酶的催化活性通常受磷酸化、与其它蛋白直接结合、第二信使水平的改变等多种机制调节。激酶大多数属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，这类蛋白激酶使底物蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，包括了cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）、cGMP依赖性蛋白激酶（PKG）、蛋白激酶C（PKC）、Ca2+-CaM依赖的蛋白激酶，血红素依赖性蛋白激酶等等；另一类为酪氨酸蛋白激酶，被磷酸化的是底物酪氨酸残基。四、联结蛋白连接蛋白（Adaptor）在信号转导通路起着重要的桥梁作用，它们本身没有催化活性，不能直接激活效应蛋白，而是能把信号转导通路的蛋

4、白连接成信号复合物，使各信号通路有机地整合成一个信号网络，以整体形式对特定的信号刺激做出反应。联结蛋白与信号转导密切相关的蛋白结合区域主要有：SH2区、SH3区、PTB区、PH区等。五、G蛋白细胞信号转导中扮演重要角色的G蛋白主要有两类：一类是与膜受体偶联的异三聚体蛋白，一般称之为经典G蛋白或大G蛋白，它们由α、β、γ三个亚单位组成，βγ二聚体通过共价结合锚于膜上起稳定α亚基的作用，而α亚基本身具有GTP酶活性；另一类是存在于不同的细胞部位的小分子量G蛋白，也称为“小G蛋白”。小G蛋白由一条肽链组成，分子量约为20-26kDa，即

5、Ras、Rho、Rab、Arf、Ran和Rad等。六、第二信使第二信使（secondmessenger）是相对细胞外的第一信号而言，一般指一些受体与配体结合被激活后，导致细胞内浓度短暂升高（或降低）的一类小分子物质，它们包括cAMP、cGMP、DAG、IP3、Ca2+、NO气体等。七、核受体尽管大部分生长因子和许多激素等刺激细胞生长的信号是通过膜受体来完成的，但有些激素是通过核受体传导信号的。这类受体常位于胞浆中，当配体与之结合后，形成二聚体，然后转运至核内，可以作为转录因子，调控某些基因表达。一、酪氨酸激酶信号转导途径二、死亡受

6、体信号转导途径三、DNA损伤checkpoints（检查点）途径四、应激激活的信号转导途径五、JAK/STAT信号转导途径六、Wnt信号转导途径肿瘤的信号转导酪氨酸激酶信号转导途径1.1979多瘤病毒中T抗原的酪氨酸磷酸化2.1980v-Src,c-Src,v-Abl和EGF受体的蛋白酪氨酸激酶活性3.1981胰岛素刺激的胰岛素受体酪氨酸激酶活性4.1982V-Src与cAMP依赖性蛋白激酶催化亚单位的序列相似性C-Abl基因在慢性粒细胞性白血病中重排5.1983多瘤病毒中T抗原与c-Src及其激活相关1984v-Erb癌基因源于

7、EGF受体1985c-Src被酪氨酸磷酸化而负性调节1986Neu癌基因作为EGF受体家族成员带有激活性点突变1987果蝇Sevenless是受体酪氨酸激酶1988乙酰胆碱受体被酪氨酸磷酸化调节1989酪氨酸磷酸化负性调节细胞周期调节激酶1990SH2结构域与磷酸化酪氨酸结合1992单个受体酪氨酸磷酸化位点结合不同的SH2蛋白酪氨酸磷酸化激活STAT转录因子14.1998首个用于治疗HER2高表达的乳癌的单克隆抗体Herceptin被FDA批准15.2001首个酪氨酸激酶抑制剂STI571被美国FDA批准治疗慢性粒细胞性白血病酪氨

8、酸磷酸化研究的重要历史事件多数细胞生长因子受体都含有酪氨酸激酶的肽链序列。所以，这类受体通称为酪氨酸激酶受体。这些受体具有极为相似的结构：细胞外的一段糖基化肽链，是与配体结合的部位；中间是单一的及疏水性的跨膜区；最后是具有酪氨酸激酶活性的膜内区，C