肿瘤与信号转导.ppt

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1、PowerpointTemplates信号转导与肿瘤细胞信号转导的存在及其过程是近年细胞生物学、分子生物学和医学领域的研究热点之一。细胞信号转导异常与肿瘤等多种疾病的发生、发展和预后直接相关。综述细胞信号转导和与肿瘤发生相关的几条主要信号通路，阐明它们的作用机制对于探索肿瘤发病机制并最终攻克肿瘤具有重要的意义。细胞信号转导：细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导。信号转导是通过多种分子相互作用的一系列有序反应，将来自细胞外的信息传递到细胞内各种效应分子的过程。细胞内信号分子小分子第二信使：cAMPcGMPDAGIP3PIP3Ca2+等酶：蛋白激酶（丝/苏氨

2、酸激酶，酪氨酸激酶）催化第二信使生成和转化的酶（腺苷酸环化酶，鸟苷酸环化酶，磷脂酶C，磷脂酶D等）调节蛋白：G蛋白，衔接蛋白，支架蛋白受体介导的细胞内信号转导方式有两大类：1、细胞内受体通过分子迁移传送信号2、细胞外受体介导的信号转导（离子通道受体将化学信号转化为电信号、G蛋白偶联受体通过G蛋白和小分子信使介导信号转导、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰或互相作用传递信号）与肿瘤发生相关的几条主要信号通路*Hedgehog信号通路*Wnt信号通路*酪氨酸激酶受体通路*转化生长因子-β通路*核因子-κB信号通路*整合素转导通路一.Hedgehog信号通路Hedgehog信号通路是近年来备受关注

3、的一个调控胚胎发育的信号转导途径，而且与人类肿瘤的发生与发展紧密相关。Hedgehog信号通路的异常激活可以导致多种肿瘤的形成，如基底细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤等[Hedgehog信号通路Hedgehog信号通路Hedgehog信号通路主要由3部分组成：Hh信号肽、跨膜受体和下游转录因子。在正常状态下，Hh蛋白由其经过自我裂解产生的N末端裂解物与胆固醇或脂酰基结合，附着于细胞模表面。Hh信号通路的激活是通过配体Hh与跨膜蛋白Ptch结合，进而解除Ptch对另一跨膜蛋白Smo的抑制作用，Smo再通过下游转录因子Gli来调控基因转录。Hedgehog信号通路可能在部分消化道肿

4、瘤细胞中被活化。原发性肝癌中Hedgehog信号转导通路是活化的，并且环靶明有阻断Hedgehog信号转导通路的作用二.Wnt信号通路Wnt信号通路是一条在进化上保守的信号途径，在胚胎发育和中枢神经系统的形成中起关键作用，可调控细胞的生长、迁移和分化。目前研究表明，在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宫内膜癌、卵巢癌中都存在Wnt信号通路异常Wnt信号通路Wnt信号通路Wnt信号通路主要分为3种类型：(1)经典的Wnt信号途径:通过β2连环蛋白核易位，激活靶基因的转录活性。(2)细胞平面极性途径:此途径涉及RhoA蛋白和Jun激酶，主要控制胚胎的发育时间和空间。在细胞水平上,此

5、途径通过重排细胞骨架来调控细胞极性。(3)Wnt/Ca2+途径：此途径可诱导细胞内Ca2+浓度增加并激活Ca2+敏感的信号转导组分。在Wnt通路中任何一步发生障碍都可致癌。1、组成Wnt信号途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变异导致该途径关闭或局部途径异常活跃；2、过多的Wnt信号使整个途径都异常活化，细胞进行不必要的增殖；3、没有Wnt信号时。细胞内其他的活动也会通过Wnt途径来刺激或诱发细胞乃至机体不正常反应Wnt信号通路三.酪氨酸激酶受体通路酪氨酸激酶受体通路：PTKs在细胞增殖甚至恶性转变过程中起着重要的作用。PTKs包括受体型PTKs和非受体型PTKs两大类。PTKs具有酶活

6、性的细胞膜受体(又称催化性受体)，是细胞内段具有酪氨酸激酶活性的跨膜结构的酶蛋白受体，其胞外区与生长因子配体结合，然后激活胞内段的酶活性区启动信号转导，酪氨酸激酶受体通路酪氨酸激酶受体通路有一些受体本身不具有酶活性，但在其胞内段有PTKs特异结合的位点，配体与受体结合后，须通过该位点结合胞内PTKs再磷酸化胞内靶蛋白的酪氨酸残基，启动信号转导过程。PTKs激活信号控制着细胞内众多靶分子活性,包括Ras/MAPK、STAT、JNK、PI3K,还可调整转录因子的活性。酪氨酸激酶受体通路其中一条PTKs激活的细胞内信号通路是磷酸化后的受体与下游靶点结合，激活分裂原激活蛋白激酶(MAPK)和磷

7、酸肌醇-3-2激酶(PI3K)/AKT激酶通路。MAPK是促细胞分裂的信号，而PI3K/AKT激酶是促细胞抗凋亡、存活的信号，因此PTKs催化受体磷酸化的最终结果是促使细胞增殖、抑制细胞凋亡，与肿瘤的发生和发展直接相关。酪氨酸激酶受体通路在肿瘤的早期阶段：由于其引起生长周期阻断的作用，它可作为肿瘤抑制物；在肿瘤进展的过程中：TGF2β可由肿瘤细胞和(或)其周围的基质细胞产生，且细胞因TGF2β的抑制增殖作用消失而出现优势生长；在肿瘤生长的晚期阶