疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况

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1、免疫抑制剂在狼疮性肾炎中的治疗概况免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的历史沿革各种免疫抑制剂在狼疮肾的应用免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的历史沿革20世纪50年代开始应用大剂量糖皮质激素治疗LN,但其缓解率低,患者发生感染的机会明显增加,病死率高。20世纪60年代在应用大剂量糖皮质激素的基础上,加服或小剂量注射细胞毒药物使难治性LN治疗的缓解率有所提高,但这部分患者的总体病死率仍偏高。20世纪70年代应用甲基泼尼松龙冲击治疗,提高了重症LN的缓解率,但水钠潴留、继发感染等副作用较明显。20世纪80年代在应用激素的同时,应用环磷酰胺冲击治疗,改善了L

2、N的远期预后。20世纪80年代中后期应用糖皮质激素加服环孢霉素A治疗难治性LN,使部分患者短期内尿蛋白减少或消失,但肝肾毒性、停药后蛋白尿复发仍是存在的主要的问题。20世纪90年代后期应用糖皮质激素联合霉酚酸酯或FK506等治疗重症难治性或复发性LN,使治疗的近期疗效进一步提高,副作用明显减少,但应用这些药物费用昂贵,其保护肾功能的长期疗效有待于进一步观察。最近两年国内一些学者提出了重症狼疮的多靶点治疗,即激素加两种免疫抑制剂。免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的历史沿革各种免疫抑制剂在狼疮肾的应用1，糖皮质激素1855年，英国医生Addiso

3、n发现的,到现在已经有百余年的历史了。1949年，美国的Hench医师首次将糖皮质激素用于了类风湿关节炎的治疗，自此之后，糖皮质激素开始广泛的用于系统性红斑狼疮、系统性血管炎和类风湿关节炎等风湿病的治疗，取得了显著的疗效。糖皮质激素机体各种有核细胞内的糖皮质激素受体发挥效应细胞免疫树突状细胞的分化与成熟多种促进炎症反应的细胞因子、化学因子的产生抑制诱导淋巴细胞的凋亡并使淋巴细胞重新分布自身抗体的生成糖皮质激素并发或加重感染引起或加重消化性溃疡血糖升高自发性骨折引起骨质疏松大剂量长期或不规律的使用无菌性股骨头坏死解决办法有何解决办法在狼

4、疮性肾炎的治疗中常作为一线药物的皮质激素有以下副作用1尽量避免长期或大剂量用药2长期用药,则改为晨服次给药停药时应逐渐减量,不宜骤停,以免病情复发12环磷酰胺(CTX)CTX属于烷化剂中的氮芥类,能与多种细胞成分中的功能基团发生烃基反应,干扰DNA的合成。CTX属于细胞周期非特异性药物,即对增殖周期中各期细胞均有杀伤作用,主要阻断G0期细胞。环磷酰胺(CTX)环磷酰胺(CTX)的作用机理和特点通过杀伤T、B淋巴细胞,阻止其繁殖抑制免疫反应细胞免疫体液免疫机理特点作用强而持久CTX显著减少了狼疮性肾炎患者终末期肾病的发生率并极大地改善了

5、患者的长期存活率。44%的患者在使用静脉CTX的5年内复发5%～15%的Ⅳ型狼疮性肾炎患者对CTX无效。30%～50%的患者在诱导缓解治疗5年后血肌酐倍增或进入终末期肾病。3硫唑嘌呤(Aza)Aza是一种抗代谢药物,在体内分解为6-硫基嘌呤而发挥作用,属于细胞周期特异性药物,作用于S期细胞。硫唑嘌呤(Aza)的作用机制通过竞争性抑制嘌呤合成酶嘌呤核苷酸的代谢机理特点对T淋巴细胞的抑制作用明显强于B淋巴细胞硫唑嘌呤(Aza)干扰DNA和RNA的合成影响细胞增殖速度减低较小剂量即可抑制细胞免疫,但免疫抑制作用不如CTX强和持久硫唑嘌呤(A

6、za)的副作用硫唑嘌呤(Aza)的副作用生殖腺抑制出血性膀胱炎恶心呕吐等消化道症状其他毒副作用骨髓抑制严重感染最常见的副作用发生恶性肿瘤的风险增高肝功能损害血白细胞维持在4.5×109L-1以上解决办法4霉酚酸酯（MMF）MMF水解的活性产物霉酚酸(MPA)可抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶。MMF分子式霉酚酸酯的作用机理MMF水霉酚酸(MPA)次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制T和B淋巴细胞内的鸟嘌呤核苷酸选择性地耗竭抑制细胞介导的免疫反应抗体生成霉酚酸酯（MMF）的应用MMF弥漫增殖型LN(WHO分型Ⅳ型)以血管病变为主的LN病理类型表现一定程

7、度的新月体形成,伴或不伴节段性毛细血管内增生性病变及毛细血管袢坏死、核碎裂等疗效最确切前瞻随机对照研究证实,诱导期应用MMF(2～3g/d)联合激素治疗弥漫增生型狼疮性肾炎与CTX联合激素的疗效相仿甚至优越,副反应相对较少。但长期随访发现MMF组复发率较高。霉酚酸酯（MMF）的不良反应MMF轻微脱发腹泻巨细胞病毒感染带状疱疹病毒感染感染多发生于用药2~3月时解决办法最常见1严密观察患者的体温2严密观察患者的和呼吸道症状3一旦有感染迹象则立即MMF减量或停用。注意：由于种族差异的存在,亚洲患者采用MMF治疗的剂量不宜过大,一般诱导期1·

8、5~2·0g/d,维持期0·75~1·5g/d。MMF与CTX比较相同点：无论在诱导治疗阶段还是维持治疗阶段,MMF与CTX比较疗效相当。优点：MMF肝功能损害、骨髓抑制、性腺抑制等不良反应较少。5子囊霉素衍生物(大环内