-内酰胺类抗生素

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1、-内酰胺类抗生素β-lactamAntibiotics范天黎郑州大学基础医学院药理教研室讲授内容概述-内酰胺类抗生素的共性青霉素类抗生素头孢菌素类抗生素非典型-内酰胺类抗生素SirHowardWalterFloreySirChain1929年Fleming意外发现在培养葡萄球菌的琼脂平板上污染青霉菌后有溶菌现象1940年Florey和Chain继Fleming（1929）之后，提炼青霉素结晶,由此开创了抗生素“黄金年代”。1960年以来，半合成抗生素成为热点，其中以β-内酰胺类通过结构改造，获得的第二、三、四代头孢菌素最为显著AlexanderFleming概述

2、-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素（-Lactamantibiotics）系指化学结构中含有β-内酰胺环的一大类抗生素。临床最为常用的药物是：青霉素类：6-氨基青霉烷酸（6-APA）头孢菌素类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA)β-Lactams青霉素类6-APA头孢菌素类7-ACA头霉素类碳青霉烯类单环β-内酰胺类氧头孢烯类β-内酰胺类抗生素结构中的β-内酰胺环，为抗菌活性之关键。通过改造6-APA或7-ACA获得大量各具特点的抗生素。（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类：1．窄谱类以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表。2．耐酶类以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西

3、林、氟氯西林为代表。3．广谱类以注射、口服用氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。4．抗铜绿假单胞菌广谱类以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。5．抗G-类以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。（二）头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。1．第一代以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。2．第二代以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。3．第三代以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。4．第四代以注射用头孢匹罗为代表。（三）其他β-内酰胺类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。（四）β-内酰胺酶抑制药包括棒酸和舒巴坦类。（五）β

4、-内酰胺类抗生素的复方制剂-内酰胺类抗生素分类第一节-内酰胺类抗生素的共性一、化学结构相似6-氨基青酶烷酸7-氨基头孢烷酸青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类头霉素类单环β-内酰胺类β-内酰胺类抗生素完全交叉过敏天然青霉素半合成青霉素头孢菌素类部分交叉过敏部分交叉过敏二、有交叉过敏反应现认为部分交叉过敏(一）作用于细菌体内的青霉素结合蛋白（即粘肽合成酶）抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解。三、抗菌机理相同PBPs分两类，一类是具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细菌细胞壁合成。另一类为具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。细菌种类不同，所含PBPs数目不等

5、。青霉素结合蛋白CH-COOHR-C-NH-CH-CH=OCSCH3CH3C—N青霉素CH-COOHR-C-NH-CH-CH2=OCH3C—NO=D-丙氨酰-D-丙氨酸青霉素结合蛋白（PBPs，转肽酶）胞壁酸PBPPBPG+G-抗菌特点：◆繁殖期快速杀菌剂；◆对人体细胞无影响◆青霉素对G＋菌作用强，对G-菌作用弱青霉素青霉素（一）作用于细菌体内的青霉素结合蛋白（二）促发自溶酶活性，使细菌溶解。影响抗菌作用的主要因素：①药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的难易；②对β-内酰胺酶（第二道酶水解屏障）稳定性；③对抗菌作用靶位PBPs的亲和性。三、抗

6、菌机理相同（一）产生水解酶（二）酶与药物牢固结合（三）改变靶位结构（四）胞壁外膜通透性改变（五）增强药物外排（六）自溶酶缺少四、细菌产生耐药性的机制相同青霉素结合蛋白CH-COOHCH-COOHR-C-NH-CH-CH=OCSCH3CH3C—NR-C-NH-CH—CH=OCSCH3CH3O=CNHOHDrug（一）产生水解酶—水解机制（最常见的机制）金葡菌、大肠杆菌——β-内酰胺酶(青霉素酶)——青霉素绿脓杆菌、大肠杆菌——-内酰胺酶——————头孢菌素青霉素结合蛋白Drug（二）酶与药物结合—牵制机制-内酰胺酶+广谱青霉素2~3代头孢菌素形成屏障作用药物滞留膜外不

7、能与PBPs结合青霉素结合蛋白DrugDrug金黄色葡萄球菌产生新的PBP2a与β-内酰胺亲和力下降形成耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有多重耐药性（三）改变靶位结构—对PBPs的亲和力降低PBP的质：MRSA——PBP2——高度耐药PBP的量：增加——低、中度耐药青霉素结合蛋白G-Drug（四）改变菌膜通透性突变G-外膜孔道蛋白结构改变或表达减少或消失不能进入菌体耐药亚胺培南亚胺培南外排泵排出通道(OprM)外膜外周胞质细胞质膜外排泵(MexB)膜孔蛋白Drug（五）增强药物外排转运子-外膜蛋白-附加蛋白——主动外排药物——低水平的非特异性