生物大分子药物

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1、生物大分子药物近年来，生物大分子药物发展迅猛，受到的关注也越来越多。与传统小分子药物相比，生物大分子药物具有相对分子质量大、不易透过生物膜、给药剂量低、易在体内降解等特点，这导致其具有与小分子药物不同的药代动力学特征。以蛋白多肽药物、单克隆抗体药物、抗体药物偶联物和核酸药物4类生物大分子药物为例，综述近年来生物大分子药物的药代动力学研究进展，旨在为生物大分子药物及生物类似药的研发提供参考。[关键词]生物大分子药物；蛋白多肽药物；单克隆抗体药物；抗体药物偶联物；核酸药物；药代动力学生物大分子药物是指一类利用现代生物技术方法生产

2、的源自生物体内并被用于疾病的诊断、治疗或预防的生物大分子，狭义上也称为生物技术药物。随着分子生物学、基因工程和基因组学的研究发展，生物技术药物得以迅猛发展，其种类也日趋增多。目前生物技术药物包括DNA重组技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体（mono-clonalantibody，mAb）和细胞因子药物，也包括蛋白质工程技术生产的上述产品的各类修饰物，还包括用于基因治疗的基因、反义寡核苷酸和核酶及病毒和非病毒基因递送载体等。药代动力学研究对于药物的有效性和安全性评估非常重要，如选择合适的给药途径，设定合适的给药

3、频率和给药剂量，明确药物是否可以到达相应的靶器官等。但不同于传统的小分子化学药物，生物大分子药物具有相对分子质量大、不易透过生物膜、给药剂量低、易在体内降解等特点，使其在生物体内的处置过程变得更为复杂（见表1），也给药代动力学研究提出了新的挑战。本文将分别围绕蛋白多肽药物、mAb药物、抗体药物偶联物（antibody-drugconjugate，ADC）和核酸药物，对其药代动力学特点进行分析和讨论。1生物大分子药物的体内吸收生物大分子药物包括蛋白多肽药物、核酸药物、ADC药物和mAb药物等，与传统小分子药物（相对分子质量为2

4、00~700）相比，其相对分子质量（1500~150000）较大，不易被吸收，同时存在口服后易被消化道酶降解破坏的问题，各种生物大分子药物在吸收方面存在许多相似的特点，在此一并阐述。1.1给药方式的选择最新范本,供参考！由于存在不易被吸收、消化道降解等问题，生物大分子药物口服给药后生物利用度极低。目前绝大多数生物大分子药物均选用肠道外方式给药，主要以静脉注射方式给药，其次是皮下注射给药，少数也可以肌肉注射给药。静脉注射给药时，血药浓度迅速达到峰值，但易产生安全性问题，同时长期多次静脉注射给药存在患者耐受性不好等问题，另外静脉

5、注射给药一般需要在医疗机构完成，容易带来较高的费用。为了解决生物大分子药物给药途径带来的问题，研究主要集中在2个方面：一是如何实现生物大分子药物的口服用药；二是不同给药方式的药物吸收机制研究。大量研究集中在前者，如近期发现羧甲基纤维素-弹性蛋白（CMC-EIa）作为蛋白酶抑制剂可以很好地抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶等的活性；吸收促进剂如脂肪酸、胆盐等，可以可逆性地打开紧密连接而提高胰岛素的渗透性。但蛋白酶抑制剂容易造成体内蛋白酶的缺乏，而吸收促进剂容易损坏生物膜造成局部炎症。此外，载药系统如纳米、微球、脂质体以及衍生化或化学修饰

6、也是研究如何实现生物大分子药物口服用药的主要方法。环孢素是一种预防同种异体器官或组织移植发生排斥反应的药物，特殊的环肽结构使得其口服后具有较好的生物利用度。一项meta分析数据表明，山地明（环孢素的普通制剂）是新山地明（环孢素微乳化口服液）生物利用度的76%，其药时曲线下面积（AUC）显著低于新山地明，提示新型载药系统可以有效提高蛋白多肽药物的吸收。但总体上成功案例很少，还处于研发与探索阶段。最新范本,供参考！最新范本,供参考！1.2皮下给药的淋巴转运1958年Malek等首次发现外源性大分子物质可以通过淋巴转运，之后抗体等

7、的淋巴转运也开展了相关研究。研究发现，皮下注射给药时，大分子药物可以通过组织间液的对流运输进入淋巴循环，继而随淋巴管中淋巴液的单向流动运输至静脉系统进入血液循环。皮下给药后药物的吸收过程会受到相对分子质量、分子载电荷量以及给药体积与给药部位等许多因素的影响。生理因素如年龄、体质量也会对同一药物的生物利用度产生影响，导致出现较大的差异。一项在绵羊体内开展的实验显示，皮下注射给药后，不同相对分子质量的药物（5-氟-2'-脱氧尿苷为246.2，菊粉为5200，细胞色素C为12300，IFN-α为19000）在绵羊淋巴液中的累积回收

8、率与相对分子质量之间呈现正相关性。提示，相对分子质量小于1000的药物，其大部分被吸收后进入血液循环，此时淋巴转运在药物吸收过程中的作用暂可忽略不计。相对分子质量为19000时，约60%的药物被吸收进入淋巴系统。这也意味着淋巴转运在常见的蛋白多肽药物（相对分子质量为1500~70000）和