医学神经科学与行为I模块2教学内容.doc

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1、2014级和2015级食品安全与营养专业求是科学班——LectureNotes基因与2型糖尿病张咸宁（医学部细胞生物学与医学遗传学系）2017/03一、糖尿病（diabetesmellitus，DM）的临床症状和分类糖尿病是以慢性血糖升高为特征的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱综合征，慢性高血糖导致各种脏器尤其是眼、肾、神经及心血管的长期损害、功能不全和衰竭。糖尿病可分为1型糖尿病、2型糖尿病、青春晚期糖尿病（maturity-onsetdiabetesoftheyoung，MODY）和新生儿糖尿病。2型糖尿病旧称“非胰岛素依赖性糖尿病”，是糖尿病中最常见的类型（占

2、DM的90%～95%）。其特征为胰岛素作用异常和/或分泌障碍。通常在有明显临床表现时两者均存在。确切病因尚不清楚，目前认为遗传因素增加疾病易感性，加上环境因素的作用导致高血糖发生。多见于中年发病。2型糖尿病发病多为植物神经类型，表现为副交感神经张力增加，交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。患者随年龄增长，出现胰岛β-细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终末器宫对胰岛素产生抗性，导致糖尿病。老化过程中胰岛素原合成减少16%～39%。二、2型糖尿病的发病机制2型糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，其发生与发展过程涉及众多的基因、蛋白质和代谢小分子及其相互作用。迄今已发现分布

3、于16条染色体上的57个基因和SNP可能与2型糖尿病相关。1．易感基因：采用全基因组关联研究（genome-wideassociationstudies，GWAS）方法，迄今怀疑的易感基因主要包括4大类：①胰岛素分泌及其相关基因：KCNJ11（11p15.1）、ABCC8（11p15.1）、INS（11p15.5）、INSR（19p13.2）、IRS1（2q36.3）和IRS2（13q34）；②葡萄糖代谢及其相关基因：GCK（7p13）、SLC30A8（8q24.11）、SLC2A4（17p13.1）等；③脂肪代谢及其相关基因：PPARG（3p25.2）和LIPC（

4、15q21.3）等；④其他基因：HNF4A（20q13.12）、GCGR（17q25.3）、IGF2BP2（3q27.2）、CDKAL1（6p22.3）、TCF7L2（10q25.2-q25.3）、SLC30A8（8q24.11）、PPARG（3p25.2）、GPD2(2q24.1)、NEUROD1（2q31.3）、WFS（4p16.1）、NIDDM4（5q34-q35.2）、HMGA1（6p21.31）、ENPP1（6q23.2）、PAX4（7q32.1）、MAPK8IP1（11p11.2）、UCP3（11q13.4）、MTNR1B（11q14.3）、HNF1A（

5、12q24.31）、IPF1（13q12.2）、HNF1B（17q12）、RETN22014级和2015级食品安全与营养专业求是科学班——LectureNotes（19p13.2）、AKT2（19q13.2）、NIDDM3（20q12-q13.1）、PTPN1（20q13.13）等。GWAS是通过对大规模的群体（病例/对照）DNA样本进行包括单核苷酸多态性变异（SNV）、拷贝数变异（copynumbervariation，CNV）在内的全基因组高密度遗传标记并分型，从而寻找与复杂疾病相关的遗传因素的研究方法。自2005年以来，利用GWAS对多种常见疾病进行了研究，发

6、现和重复验证了近2000个SNP或位点，其中包括以前未检测到的而与疾病密切相关的基因及部分未知基因。但此方法耗资巨大，又容易产生假阳性和假阴性，且发现的与疾病关联的SNP多位于基因间或内含子上，很少位于功能区（如外显子区和5’UTR区）。同时，芯片检测位点有一定的有限性，多数是发现常见变异（Minorallelefrequency，MAF>5%），而对稀有变异（MAF<5%）和其他结构变异不敏感。目前，GWAS是基于常见疾病/常见变异的假说，而越来越多的研究结果表明许多复杂疾病是由稀有变异造成的，而这种基于芯片的GWAS在实验设计时尚未充分考虑这部分信息，故而较难搜

7、寻稀有变异。WES（全外显子组测序）已在孟德尔疾病或罕见综合征的研究中取得了重大突破，证实了全基因组外显子测序对鉴定孟德尔疾病或罕见综合征的致病基因是行之有效的，也可以运用于复杂疾病（包括呼吸系统疾病）、恶性肿瘤的研究中。2．白米饭相关易感因素：哈佛大学公共卫生学院的SunQi研究小组发现，经常摄入白米饭的亚洲人（中国人、日本人）更易罹患2型糖尿病。2