西藏高原地区消化性溃疡发病特征的研究—单中心研究

《西藏高原地区消化性溃疡发病特征的研究—单中心研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

学校代码：10694学号：1505121006密级：公开硕士学位论文西藏高原地区消化性溃疡发病特征的研究-单中心研究AnalysisofClinicalFeaturesofPepticulcerinTibetPlateau-SingleCenterStudy姓名：曹柳指导教师：李康副主任医师院（部、中心）：医学院专业：内科学研究方向：消化内科完成日期：2018年4月30日 西藏大学研究生学位论文作者声明本人声明：本人呈交的学位论文是本人在导师指导下取得的研宄成果。对前人及其他人员对本文的启发和贡献已在论文中做出了明确的声明，并表示了谢意。论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人和其它机构已经发表或者撰写过的研宄成果。本人同意学校根据《中华人民共和国学位条例暂行实施办法》等有关规定保留本人学位论文并向国家有关部门或资料库送交论文或者电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权西藏大学可以将本人学位论文的全部或者部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其它复制手段和汇编学位论文（保密论文在解密后应遵守此规定）。学位论文作者签名：指导教师签名：签字日期：如ｆ年＾月如日签字日期：切《年￥月＞日 摘要目的了解西藏地区人群消化性溃疡的发病特点，为指导本地区消化性溃疡的临床诊治及开展综合性预防提供基础性资料。方法回顾性分析2015年1月-12月西藏自治区人民医院消化内镜中心经胃镜检查确诊为消化性溃疡1325例病例资料及2016年1月-12月在西藏自治区人民医院消化内科住院的397例消化性溃疡患者的病例资料。结果（1）2015年1月-12月消化性溃疡的胃镜检出率为17.09%(1325/7752)；（2）男性(1041/4243，24.54%)明显多于女性(284/3509，8.09%)(P<0.05)；（3）十二指肠溃疡好发于20-39岁年龄组(360/587，61.33%),胃溃疡好发于40-59岁年龄组（270/581，46.47%）（P<0.05）；（4）藏族以胃溃疡为主（46.67%，532/1140），汉族以十二指肠溃疡为主（61.08%，113/185），差异有统计学意义（P＜0.05）；（5）消化性溃疡的检出率无明显季节差异（P＞0.05）；（6）十二指肠溃疡的发生部位以球部前壁（334/587，56.91%）多见；藏族胃溃疡的发生部位以胃角（226/532,42.48%）多见,而汉族的胃溃疡发生部位以胃窦（28/49,57.14%）多见（P＜0.05）；（7）幽门螺杆菌感染的阳性率为76.83%（620/807），高于全国水平（51.0%），藏族（537/652，82.36%）明显高于汉族（83/155，53.55%）（P<0.05）；（8）2016年1月-12月西藏自治区人民医院消化内科消化性溃疡患者的住院率为31.48%（397/1261），男性（310/397，78.09%）多于女性（87/397，I 21.91%），胃溃疡多见于40-59岁年龄组（76/150，50.67%），十二指肠溃疡多见于20-39岁年龄组（121/200，60.50%）（P＜0.05），十二指肠溃疡以球部前壁（116/200，58.00%）多见，胃溃疡以胃角（67/150，44.67%）多见，均与门诊结果一致；（9）有规律腹痛者占58.19%（231/397），并发出血者占40.05%（159/397），合并有高血压病者占10.33%（41/397）；（10）消化性溃疡各类型患者的吸烟史、饮酒史、血型、幽门螺杆菌感染情况及并发消化道出血的概率方面均无明显差异（P＞0.05）；（11）既往有NSAIDs服药史者有22例（5.54%），未对相关服药史进行描述者有186例（46.85%）；（12）出血组（127/159，79.87%）与非出血组（183/238，76.89%）均以男性多见（P＞0.05）；（13）出血组（82/159，51.57%）与非出血组（118/238,49.58%）均以20-39岁年龄组多见（P＞0.05）；（14）出血组多见于病程≥6个月的患者（82/159，51.57%），非出血组多见于病程＜6个月者（151/238,63.45%）（P＜0.05）；（15）出血组多见于活动期的消化性溃疡患者（120/159，75.47%），非出血组多见于非活动期患者（148/238，62.18%）（P＜0.05）；（16）非出血组（174/238，73.11%）较出血组（84/159，52.83%）幽门螺杆菌感染率更高（P＜0.05）。结论（1）西藏地区消化性溃疡的胃镜检出率、住院率及并发出血比例均较高，男性明显多于女性，胃溃疡的好发年龄比十二指肠溃疡高，藏、汉族的溃疡好发类型及胃溃疡的发生部位不同，幽门螺杆菌感染阳性率高，藏族明显高于汉族；（2）住院消化性溃疡各类型患者在吸烟史、饮酒史、血型、幽门螺杆菌感染及并发消化道出血的II 概率方面无明显差异；（3）出血组与非出血组在病程、溃疡分期及幽门螺杆菌感染率方面有差异，在性别、年龄方面无明显差异。关键词高原地区，消化性溃疡，幽门螺杆菌III ABSTRACTObjectiveToinvestigatetheclinicalcharactersofpepticulcerinTibet.ClinicaldatewasprovidedforguidingtheclinicaldiagnosisandtreatmentofpepticulcerinTibetregion.MethodsWeanalyzeddataof1325casesofpepticulcerwhodiagnosedbyendoscopyinthePeople'sHospitalofTibetAutonomousRegionfromJanuary1toDecember31，2015.397casesofulcerpatientshospitalizedintheDepartmentofGastroenterologyofthesamehospitalfromJanuary1toDecember31,2016wereanalyzed.People’sHospitalofTibetAutonomousRegion.Results(1)Thegastroscopicydetectionrateofpepticulcerwas17.09%(1325/7752)in2015.(2)Thenumberofmales(1041/4243,24.54%)wassignificantlyhigherthanfemales(284/3509,8.09%)(P<0.05).(3)Duodenalulcersweremorecommoninthe20-39-yearagegroup(360/587,61.33%),andgastriculcersinthe40-59-year-oldgroup(270/581,46.47%).(4)GastriculcerwaspredominantinTibetans(46.67%,532/1140).Hanethnicgroupwasmainlysufferedfromduodenalulcer(61.08%,113/185).Thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).(5)TherewasnosignificantseasonalvariationinthedetectionrateofPU(P>0.05).(6)Thesiteofduodenalulcerwasmorecommonintheanteriorwallofthebulb(334/587,56.91%).TheIV siteofgastriculcersoftheTibetanswasmorecommonintheangleofthestomach(226/532,42.48%),whilethegastriculcersoftheHannationalitywasmorefoundinthegastricantrum(28/49,57.14%)(P<0.05).(7)Thepositiverateofhelicobacterpyloriinfectionwas76.83%(620/807),whichwashigherthanthenationallevel(51.0%).ItwassignificantlyhigherinTibetan(537/652,82.36%)thaninHans(83/155,53.55%)(P<0.05).WeanalyzedthedataofinpatientsofPU,whichshowedthat:(8)Thehospitalizationrateofpepticulcerpatientswas31.48%(397/1261)fromJanuary1toDecember31，2016.Gastriculcersweremorecommonin40-59-yearagegroup(76/150,50.67%),andduodenalulcersweremorecommoninthe20-39-year-oldgroup(121/200,60.50%)(P<0.05).Duodenalulcersweremorecommonintheanteriorwallofthebulb(116/200,58.00%),andgastriculcerswereintheangleofthestomach(67/150,44.67%).Bothareconsistentwithoutpatientresults;(9)58.19%(231/397)ofpepticulcershadregularabdominalpain,and40.05%(159/397)hadbleeding.Patientswithhypertensionaccountedfor10.33%(41/397).(10)Therewasnosignificantdifferenceinthesmokinghistory,drinkinghistory,bloodtype,helicobacterpyloriinfection,andtheprobabilityofconcurrentgastrointestinalbleedingamongpepticulcerpatients(P>0.05).(11)22patients(5.54%)hadpriorhistoryofNSAIDSmedication,and186(46.85%)didnotdescriberelatedmedicationhistory.(12)ThebleedingV groupandnon-bleedinggroupweremorecommoninmales(P>0.05).(13)Thebleedinggroup(82/159,51.57%)andthenon-bleedinggroup(118/238,49.58%)weremorecommoninthe20-39agegroup(P>0.05).(14)Thebleedinggroup(82/159,51.57%)wasmorecommoninthediseasecourse≥6months,andthenon-bleedinggroup(151/238,63.45%)wasmorecommoninthediseasecourse<6months(P<0.05).(15)Thebleedinggroupwasmorecommoninpatientswithactivepepticulcer(120/159,75.47%).Non-bleedinggroupwasmorecommonininactivepatients(148/238,62.18%)(P<0.05).(16)Thehelicobacterpyloriinfectionrate（174/238，73.11%）washigherinthenon-bleedinggroupthaninthebleedinggroup（84/159，52.83%）(P<0.05).Conclusions:(1)Thegastroscopydetectionrate,hospitalizationrate,andtheproportionofbloodemittedfrompepticulcerwerehigherinTibet.Malesweresignificantlymorethanfemales.Theonsetageofgastriculcerwas20yearselderthanduodenalulcer.TypesandpredilectionofpepticulcersweredifferentinTibetansandHans.ThepositiverateofhelicobacterpyloriinfectioninTibetanswassignificantlyhigherthaninHans.(2)Therewasnosignificantdifferenceinthesmokinghistory,drinkinghistory,bloodtype,helicobacterpyloriinfection,andtheprobabilityofconcurrentgastrointestinalbleedingamongvarioustypesofhospitalizedpepticulcerpatients.(3)Thereweredifferencesindiseaseduration,ulcerstage,andhelicobacterpyloriVI infectionbetweenthebleedingandnon-bleedinggroups,andtherewerenosignificantdifferencesingenderandage.KEYWORDSplateauarea,pepticulcer,helicobacterpyloriVII 目录摘要……………………………………………………………………………………IABSTRACT………………………………………………………………………….IV前言…………………………………………………………………………………01第一章1325例门诊消化性溃疡患者的发病特点分析…………………………021.1资料与方法…………………………………………………………………021.1.1对象……………………………………………………………………021.1.2方法……………………………………………………………………021.1.3统计学处理……………………………………………………………021.2结果…………………………………………………………………………021.2.1消化性溃疡的胃镜检出率……………………………………………021.2.2消化性溃疡的性别分布………………………………………………031.2.3消化性溃疡的年龄分布………………………………………………041.2.4消化性溃疡的民族分布………………………………………………051.2.5消化性溃疡的季节分布………………………………………………051.2.6消化性溃疡的病变部位分布…………………………………………061.2.7消化性溃疡的幽门螺杆菌感染检出率………………………………071.3讨论…………………………………………………………………………081.3.1消化性溃疡的胃镜检出率……………………………………………081.3.2消化性溃疡的性别差异……………………………………………081.3.3消化性溃疡的年龄分布……………………………………………091.3.4消化性溃疡的藏汉分布……………………………………………091.3.5消化性溃疡的季节分布……………………………………………091.3.6消化性溃疡的发病部位……………………………………………101.3.7消化性溃疡Hp感染的检出率………………………………………101.4小结…………………………………………………………………………10第二章397例消化性溃疡住院患者的临床特点分析……………………………112.1资料与方法…………………………………………………………………11VIII 2.1.1对象…………………………………………………………………112.1.2方法…………………………………………………………………112.1.3统计学处理…………………………………………………………112.2结果…………………………………………………………………………112.2.1消化性溃疡患者的住院率…………………………………………112.2.2消化性溃疡的性别分布……………………………………………122.2.3消化性溃疡的年龄分布……………………………………………132.2.4消化性溃疡的民族分布……………………………………………132.2.5消化性溃疡的部位分布……………………………………………142.2.6消化性溃疡的职业分布……………………………………………152.2.7消化性溃疡的临床表现……………………………………………162.2.8消化性溃疡的发病相关因素情况…………………………………162.3讨论…………………………………………………………………………202.3.1消化性溃疡的藏汉分布………………………………………………202.3.2消化性溃疡的职业分布………………………………………………202.3.3消化性溃疡的临床表现、并发症及合并症……………………………212.3.4发病相关因素情况……………………………………………………212.4小结…………………………………………………………………………22第三章出血组与非出血组消化性溃疡患者临床特征的比较……………………243.1资料与方法…………………………………………………………………243.1.1对象…………………………………………………………………243.1.2方法…………………………………………………………………243.1.3统计学处理…………………………………………………………243.2结果…………………………………………………………………………243.2.1溃疡类型分布…………………………………………………………243.2.2性别分布………………………………………………………………253.2.3年龄分布………………………………………………………………263.2.4病程分布………………………………………………………………273.2.5溃疡分期情况…………………………………………………………27IX 3.2.6Hp感染情况……………………………………………………………283.3讨论…………………………………………………………………………293.3.1溃疡类型分布…………………………………………………………293.3.2性别分布………………………………………………………………293.3.3年龄分布………………………………………………………………293.3.4病程分布………………………………………………………………293.3.5溃疡分期情况…………………………………………………………293.3.6Hp感染情况……………………………………………………………303.4小结…………………………………………………………………………30结论…………………………………………………………………………………31参考文献……………………………………………………………………………32综述：幽门螺杆菌与宿主遗传多态性致消化性溃疡发病机制的研究进展……………………………………………………………………………………34攻读学位期间发表论文情况………………………………………………………..55致谢…………………………………………………………………………………..56X 前言消化性溃疡（pepticulcer，PU）指胃肠道粘膜被自身消化，部分消化道管壁粘膜的连续性中断，穿透直径至少0.5cm的肌层粘膜而形成的溃疡，可发生于食管、胃、十二指肠、胃-空肠吻合口附近及含有胃粘膜的Meckel憩室，其中以胃溃疡（gastriculcer，GU）、十二指肠溃疡（duodenalulcer，DU）和复合性溃疡（complexulcer，CU）最为常见[1]。近年来PU发病率虽然有下降趋势，但仍是世界范围内常见的消化系统疾病之一，估计约有10％的人在其一生中患过本病[2]。但其在不同国家、不同地区的发病率差异较大。我国人群中的PU发病率尚无明确的流行病学资料。本病可发生于任何年龄段，其中DU多见于青壮年，而GU则多见于中老年，均好发于男性，临床上DU多于GU，两者发生率的比值大约为3:1。PU的发病机制主要与胃十二指肠黏膜的损害因素和黏膜自身防御-修复因素之间的失平衡有关[3]。其中，胃酸分泌异常、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)感染及非甾体抗炎药（NSAIDs）的广泛应用是引起PU的最常见病因。此外遗传、饮食因素、胃十二指肠运动异常、吸烟、应激及心理因素等在PU的发生中也发挥了一定作用。PU患者多有典型的上腹痛或不适，表现为慢性过程、周期性发作、与进食有关的节律性、可被抑酸或抗酸剂缓解。目前胃镜检查是诊断PU最主要的方法。该病易复发，难治愈，易出现消化道出血、穿孔、梗阻、癌变等并发症，严重影响患者的生活质量。西藏高原地区平均海拔＞3000米，缺氧导致的微循环障碍可引起毛细血管壁通透性增加，对儿茶酚胺的敏感性下降，同时，低气压、低氧、低温等环境因素导致胃壁血流淤滞、上皮细胞再生能力减退、黏液分泌减少，使胃黏膜的防御功能下降，此外当地居民日常生活中喜食辛辣高盐等刺激性较大的食物，及不良的生活习惯如大量的烟酒刺激胃黏膜，致使胃粘膜的保护功能降低，导致本地区PU的易感性高[4]。故本研究通过对西藏高原地区PU患者的一般资料、胃镜及临床发病特征等进行综合研究，分析该地区PU患者的发病特点，为指导本地区PU的临床诊治及开展综合性预防提供基础性资料。1 第一章1325例门诊消化性溃疡患者的发病特点分析1．1资料与方法1.1.1对象病例来源于2015年1月-12月在西藏自治区人民医院内镜中心经胃镜检查确诊为PU并排除恶性溃疡的1325例患者。1.1.2方法应用流行病学调查的方法，查阅2015年1月-12月胃镜检查记录资料，按月统计电脑中的胃镜检查人数及PU患者的检出数，分别对胃镜检出率、性别、民族、季节、部位、年龄及Hp感染情况的分布特征进行统计。多发性溃疡按其中最大一个溃疡所在部位确定统计,复合性溃疡单独统计。本组统计资料中PU包括GU、DU和CU，不包括恶性溃疡。全部患者均经Fujinon-590或Olympus-290电子胃镜检查确诊为PU，其诊断标准符合2013年“消化性溃疡病诊断与治疗规范建议”[5]。Hp测定采用13C尿素呼气试验：HG-IRIS300Hp检测仪由广州华友明康光电科技有限公司提供，13C尿素呼气试验诊断试剂盒由北京勃然制药有限公司提供。1.1.3统计学处理运用SPSS19.0进行数据分析，计数资料用百分比表示，组间比较采用卡方检验，P<0.05表示差异有统计学意义。1.2结果1.2.1消化性溃疡的胃镜检出率2015年1月-12月全部胃镜受检人数7752例，共检出PU1508例，良性溃疡1325例，恶性溃疡183例，良性溃疡占17.09%。其中DU587例（44.30%），GU581例（43.85%），CU157例（11.85%），三者的比为3.81：3.70：1.00，具体见图1-1：2 图1-1各类型PU分布情况1.2.2消化性溃疡的性别分布2015年1月-12月全部胃镜受检的7752例患者中，男性有4243例，女性有3509例，其中检出为PU的1325例患者中，男性有1041例，女性有284例，男女的检出率分别为24.54%（1041/4243）和8.09%（284/3509），男性明显多于女性，差异有统计学意义（X2=366.358，P=0.000，P＜0.05）。其中DU、GU、CU患者的男女比分别为4.39∶1.00（478:109）、2.68∶1.00（423:158）及8.24∶1.00（140:17），具体见表1-1及图1-2：表1-1消化性溃疡的性别分布例（%）溃疡类型男（%）女（%）合计（%）DU478（81.43）109（18.57）587（100）GU423（72.81）158（27.19）581（100）CU140（89.17）17（10.83）157（100）图1-2消化性溃疡的性别分布3 1.2.3消化性溃疡的年龄分布DU和CU均好发于20-39岁年龄组,GU好发于40-59岁年龄组（X2=128.772，P=0.000，P<0.05）。其中藏族DU患者多见于20-39岁年龄组，而汉族多见于20-59岁年龄组（X2=26.536，P<0.05），差异有统计学意义；GU和CU的好发年龄无民族差异（P＞0.05），具体见表1-2及图1-3：表1-2消化性溃疡的年龄分布例（%）溃疡类型＜20岁20-39岁40-59岁≥60岁合计GU16（2.75）221（38.04）270*（46.47）74（12.74）581（100）DU54（9.20）360*（61.33）153（26.06）20（3.41）587（100）CU12（7.64）89*（56.69）53（33.76）3（1.91）157（100）（*：X2=128.772，P=0.000，P<0.05，差异有统计学意义。）图1-3消化性溃疡的年龄分布4 表1-3藏汉族各类型消化性溃疡的年龄分布例（%）年龄（岁）DUGUCU藏族汉族藏族汉族藏族汉族＜2049（10.34）5（4.42）16（3.01）0（0）12（8.95）0（0）20-39303*（63.92）57*（50.44）204（38.34）17（34.69）76（56.72）13（56.52）40-59103（21.73）50*（44.25）243（45.68）27（55.10）43（32.09）10（43.48）≥6019（4.01）1（0.89）69（12.97）5（10.21）3（2.24）0（0）总数474（100）113&（100）532&（100）49（100）134（100）23（100）（*：X2=26.536，P<0.05，差异有统计学意义；&：X2=28.509，P＜0.05，差异有统计学意义。）1.2.4消化性溃疡的民族分布2015年1月-12月全部受检胃镜的7752例患者中，藏族患者有6940例，汉族患者有812例，其中检出为PU的1325例患者中有藏族患者1140例，汉族患者185例，检出率分别为16.43%和22.78%，汉族多于藏族，两者差异有统计学意义（X2=20.729，P=0.000，P＜0.05）。藏族以GU为主（532/1140,46.67%），汉族以DU为主（113/185,61.08%），两者差异有统计学意义（X2=28.509，P=0.000，P＜0.05）。DU、GU、CU患者的藏汉比例分别为4.19∶1.00、10.86∶1.00及5.83∶1.00（具体见表1-3）。1.2.5消化性溃疡的季节分布2015年1月-12月本院一年四季中PU的检出率无明显差异（X2=3.672，P=0.299，P＞0.05，差异无统计学意义），具体见表1-4及图1-4：表1-4消化性溃疡的季节分布季节（月）受检人数（例）检出病例（例）检出率（%）春（3-5）194533016.97夏（6-8）216938017.52秋（9-11）186633618.01冬（12-2）177227915.745 图1-4消化性溃疡的季节分布1.2.6消化性溃疡的病变部位分布DU发生部位以球部前壁（334/587，56.91%）最多,其次为小弯侧（95/587，16.18%）、大弯侧（82/587，13.97%）、后壁（68/587，11.58%）,球后溃疡（8/587，1.36%）最少，具体见图1-5：图1-5DU的发病部位分布情况GU发生部位以胃角多见，其次为胃窦、胃底、胃体，具体分布情况见表4，其中藏族患者以胃角溃疡多见，汉族患者以胃窦溃疡多见（P＜0.05），二者差异具有显著性，具体见表1-5及图1-6：6 表1-5不同民族胃溃疡的病变部位分布例（%）民族胃底胃体胃角胃窦合计藏族70（13.16）72（13.53）226（42.48）*164（30.83）532（100）汉族7（14.29）2（4.08）12（24.49）28（57.14）*49（100）合计77（13.25）74（12.74）238（40.96）192（33.05）581（100）（*X2=16.138，P=0.001，P＜0.05，差异有统计学意义）图1-6不同民族胃溃疡的病变部位分布1.2.7消化性溃疡的幽门螺杆菌感染检出率本研究中PU患者的Hp阳性率为76.83%，其中藏族患者的Hp阳性率（537/652，82.36%）明显高于汉族（83/155，53.55%）（P＜0.05），具体见表1-6及图1-7：表1-6藏汉不同类型消化性溃疡的HP感染情况分布例（%）民族DUGUCU合计藏族257/297（86.53）214/278（76.98）66/77（85.71）537/652（82.36）汉族55/109（50.46）20/32（62.50）8/14（57.14）83/155（53.55）*合计312/406（76.85）234/310（75.48）74/91（81.32）620/807（76.83）（*:X2=58.400，P=0.000，P＜0.05,差异有统计学意义）7 图1-7藏汉不同类型消化性溃疡的HP感染情况分布1.3.讨论PU是消化系统的常见多发病之一[2]，且在西藏发病率高，严重危害本地区居民健康。1.3.1消化性溃疡的胃镜检出率2015年1月-12月PU的胃镜检出率为17.09%，较杨夕霞报道的15.69%[6]有增高，其发病率增加的原因可能有以下几方面：(1)由于本地区居民日常生活中喜食辛辣高盐等刺激性较大的食物，以及不良的生活习惯如大量的烟酒刺激胃黏膜，导致胃粘膜的保护功能降低，加之高原地区缺氧环境导致胃粘膜血流淤滞、上皮细胞再生能力减退、黏液分泌减少，致使胃黏膜的防御功能下降，故高原地区溃疡的易感性高[4]；（2）可能与人们的工作及生活压力增加、镇痛剂和非甾体抗炎药的使用增加有关[2]；（3）随着近年来人们健康意识的提高、卫生水平的改善以及胃镜技术的发展与普及，人们接受胃镜检查的依从性较前明显提高；（4）此外，PU患者未接受正规治疗或维持治疗不足也是原因之一[2]。故建议加强本地区居民健康宣传教育，提高其健康及保健意识，去除不良生活方式，多食新鲜蔬菜、水果，以减少PU的发生。1.3.2消化性溃疡的性别差异PU的发病与性别有一定关系。本组研究中男性(1041例，24.54%)明显多于女8 性（284例，8.09%），差异有统计学意义（P<0.05）。有研究表明吸烟、饮酒、生活作息不规律、常食辛辣刺激性食物、精神因素等与PU的发生关系十分密切，而男性吸烟、饮酒、生活不规律等危险因素的发生率明显高于女性，这可能是男性易发病的原因[7-9]。此外也有研究显示可能与女性激素乙烯雌酚具有抗溃疡作用[10]且孕酮等性腺激素不利于溃疡的发生，而男性血浆中孕酮、雌二醇水平较低，睾酮水平较高有关。1.3.3消化性溃疡的年龄分布不同部位的PU发病年龄不同。DU和CU均好发于20-39岁年龄组,GU好发于40-59岁年龄组。GU的好发年龄晚于DU20年左右，这与内地的相关报道一致。其原因可能与社会压力、精神因素以及各年龄段自身的胃肠结构特点等有一定的关系[11]。但藏族DU多见于20-39岁年龄组，而汉族DU多见于20-59岁年龄组，差异有统计学意义（P＜0.05），考虑可能与汉族基数少，且在本地区的汉族人群年龄分布有断层现象有关。1.3.4消化性溃疡的藏汉分布不同民族的PU的发病状况不同。本组研究中汉族（22.78%，185/812）明显多于藏族（16.43%，1140/6940），差异有统计学意义（P<0.05）。这与杨夕霞等的报道藏族明显高于汉族[6]不一致，可能由于高原地区藏族本地人群人口基数大，体检人数多，导致藏族人群PU检出率偏低，也与藏族PU患者接受胃镜检查的依从性差，而汉族以症状人群接受胃镜检查为主，体检人群少有关。其中藏族以GU为主，而汉族以DU为主，差异有统计学意义（P＜0.05），故藏汉族PU的发病类型仍有差异，考虑与藏族人群特有的生活、饮食习惯等对胃粘膜损害程度较汉族严重有关，另不能除外其高Hp感染率对胃粘膜的损伤原因，故藏族患者易发生GU。1.3.5消化性溃疡的季节分布通常认为PU的发生有明显的季节性，好发于秋冬季，但各家报道不一致。本组资料显示发病在夏秋季稍高，但差异无统计学意义（X2=3.672，P=0.299，P9 ＞0.05）。可能与以下几个方面有关：（1）本地区海拔较高(平均海拔＞4000米),冬季时间较长,季节差异不明显；（2）由于高原地区地形地貌复杂多样，其气候［2］独特、昼夜温差大；（3）此外由于高原地区特有的农忙季节特点，如每年4、5月份那曲地区农民需挖虫草等，导致患者无法及时就诊，故本地区PU的发病无明显季节差异。1.3.6消化性溃疡的发病部位DU的发生部位以球部多见,与平原地区相似[12]，藏族GU的发生部位以胃角多见,而汉族的GU发生部位以胃窦多见（P＜0.05），其原因可能与藏族人群特有的饮食习惯及生活方式有关。1.3.7消化性溃疡Hp感染的检出率自1994年Hp从胃黏膜中分离后，世界卫生组织便提出Hp感染是PU的病因之一［13］。近年来大量研究也已充分证明,PU与Hp感染之间存在着显著的相关性[14]。据有关文献报道全国PU的平均Hp感染率为51.0%［15］，本研究中PU患者的Hp阳性率为76.83%，其中DU、GU及CU患者的Hp阳性率分别为77.00%、75.56%和81.53%，均高于全国水平。其中藏族患者的Hp阳性率（537/652，82.36%）明显高于汉族（83/155，53.55%）（P＜0.05），故建议本地区居民加强健康宣传教育，预防Hp感染，积极治疗根除Hp，预防溃疡复发。1.4.小结（1）PU的胃镜检出率较相关文献报道有增加；（2）男性明显多于女性；（3）GU的好发年龄比DU高，与内地的相关报道一致；（4）藏、汉族的溃疡好发类型不同；（5）PU的检出率无明显季节差异；（6）DU的发生部位以球部前壁多见，与内地报道一致；藏、汉族GU的发生部位不同；（7）Hp感染阳性率高于全国水平，其中藏族明显高于汉族。10 第二章397例消化性溃疡住院患者的临床特点分析2.1资料与方法2.1.1对象病例来源于2016年1月-12月在西藏自治区人民医院消化内科住院的397例消化性溃疡患者。2.1.2方法查阅2016年1月-12月住院系统中的消化内科住院患者的病历资料，统计本科室内的总住院人数及PU患者的人数。分别对PU患者的性别、年龄、民族、溃疡部位、职业、临床表现、吸烟史、饮酒史、血型、服用药物情况及Hp感染情况的分布特征进行统计。全部患者均经Fujinon-590或Olympus-290电子胃镜检查确诊为PU，其诊断标准符合2013年“消化性溃疡病诊断与治疗规范建议”[5]。Hp测定采用13C尿素呼气试验：HG-IRIS300Hp检测仪由广州华友明康光电科技有限公司提供，13C尿素呼气试验诊断试剂盒由北京勃然制药有限公司提供。2.1.3统计学处理运用SPSS19.0进行数据分析，计数资料用百分比表示，组间比较采用卡方检验，P<0.05表示差异有统计学意义。2.2结果2.2.1消化性溃疡患者的住院率2016年01月-12月西藏自治区人民医院消化内科总住院人数1261例，其中PU患者397例，占31.48%（见图2-1）。其中DU患者200例（50.38%），GU患者150例（37.78%），CU患者47例（11.84%），三者的比分别为4.26：3.19:1.00（见图2-2）。11 图2-1PU的住院占比图2-2PU各类型占比2.2.2消化性溃疡的性别分布2016年1月-12月全部住院的397例PU患者中，男性有310例（占78.09%），女性有87例（占21.91%），男性明显多于女性。其中DU、GU、CU患者的男女比分别为3.26∶1.00（153:47）、3.41∶1.00（116:34）及6.83∶1.00（41:6），具体见表2-1及图2-3：表2-1消化性溃疡的性别分布例（%）溃疡类型男（%）女（%）合计（%）DU153（76.50）47（23.50）200（100）GU116（77.33）34（22.67）150（100）CU41（87.23）6（12.77）47（100）图2-3消化性溃疡的性别分布12 2.2.3消化性溃疡的年龄分布GU患者多见于40-59岁年龄组，而DU患者多见于20-39岁年龄组（X2=50.901，P=0.000，P＜0.05，差异有统计学意义），具体见表2-2及图2-4：表2-2消化性溃疡的年龄分布例（%）溃疡类型＜20岁20-39岁40-59岁≥60岁合计GU1（0.67）52（34.66）76*（50.67）21（14.00）150（100）DU18（9.00）121*（60.50）57（28.50）4（2.00）200（100）CU1（2.13）27（57.45）17（36.17）2（4.25）47（100）（*X2=50.901，P=0.000，P＜0.05，差异有统计学意义）图2-4消化性溃疡的年龄分布2.2.4消化性溃疡的民族分布2016年1月-12月全部住院的397例PU患者中有藏族患者369例（92.95%），汉族患者28例（7.05%），均以DU为主（183/369,49.59%；17/28，60.71%）。DU、GU、CU患者的藏汉比例分别为17.75∶1.00（142/8）、10.76∶1.00（183/17）及14.67∶1.00（44/3），具体见表2-3及图2-5：13 表2-3消化性溃疡的民族分布例（%）溃疡类型藏族（%）汉族（%）合计（%）DU142（94.67）8（5.33）150（100）GU183（91.50）17（8.50）200（100）CU44（93.62）3（6.38）47（100）图2-5消化性溃疡的民族分布2.2.5消化性溃疡的部位分布GU的发病部位分别为胃角（67/150，44.67%）＞胃窦（42/150，28.00%）＞胃底体交界（19/150，12.67%）＞胃体（13/150，8.66%）＞胃底（9/150，6.00%），具体见图2-6：图2-6胃溃疡的部位分布14 DU的发病部位分别为球部前壁（116/200，58.00%）＞小弯侧（35/200，17.50%）＞大弯侧（28/200，14.00%）＞后壁（21/200，10.50%）,无球后溃疡，具体见图2-7：图2-7十二指肠溃疡的部位分布2.2.6消化性溃疡的职业分布PU患者中以公务员多见，其次为农民、居民、学生、牧民，其他职业中包括无业、非公务员等职业，具体见表2-4和图2-8：表2-4消化性溃疡的职业分布例（%）公务员农民居民牧民学生其他合计GU41（27.3）39（26.0）16（10.7）15（10.0）4（2.7）35（23.3）150（100）DU82（41.0）26（13.0）28（14.0）8（4.0）37（18.5）19（9.5）200（100）CU19（40.4）9（19.2）8（17.0）3（6.4）4（8.5）4（8.5）47（100）合计142（35.8）74（18.6）52（13.1）26（6.5）45（11.3）58（14.6）397（100）表2-8消化性溃疡的职业分布15 2.2.7消化性溃疡的临床表现本研究主要就PU患者有无规律腹痛、并发出血及合并症做一统计，具体见表2-5及图2-9：表2-5消化性溃疡患者的临床表现分布例（构成比%）例数构成比（%）症状有23158.19（规律腹痛）无16641.81并发症出血15940.05合并症高血压病4110.33糖尿病00.00图2-9消化性溃疡患者有无规律腹痛情况2.2.8消化性溃疡的发病相关因素情况本研究主要就PU患者的吸烟史、饮酒史、血型分布情况、服药史及HP感染情况做一统计并计算其卡方值，具体结果如下：2.2.8.1吸烟史本研究结果显示：PU各类型患者均以吸烟者多见，无明显差异（P＞0.05），16 具体见表2-6及图2-10：表2-6PU各类型患者的吸烟史分布情况例（%）GUDUCU卡方P值有78（52.00）102（51.00）29（61.70）1.7890.409无72（48.00）98（49.00）18（38.30）合计150（100）200（100）47（100）图2-10PU各类型患者的吸烟史分布情况2.2.8.2饮酒史本研究结果显示：GU和DU患者均以非饮酒者较多见，CU患者以饮酒者较多见，但差异无统计学意义（P＞0.05），具体见表2-7及图2-11：表2-7PU各类型患者的饮酒史分布情况例（%）GUDUCU卡方P值有56（37.33）82（41.00）25（53.19）3.7190.156无94（62.67）118（59.00）22（46.81）合计150（100）200（100）47（100）17 图2-11PU各类型患者的饮酒史分布情况2.2.8.3血型分布本研究结果显示：GU患者多见于B型血，DU和CU患者多见于O型血，但差异无统计学意义（P＞0.05），具体见表2-8及图2-12：表2-8PU各类型患者的血型分布情况例（%）GUDUCU卡方P值A22（14.67）32（16.00）11（23.40）B52（34.66）55（27.50）11（23.40）039（26.00）74（37.00）13（27.66）8.9270.178AB12（8.00）10（5.00）2（4.26）缺失25（16.67）29（14.50）10（21.28）合计150（100）200（100）47（100）18 表2-12PU各类型患者的血型分布情况2.2.8.4服药史397例住院PU患者中既往有NSAIDS服药史者有22例（5.54%），有藏药服药史者有104例（26.20%），同时有NSAIDS和藏药服药史者有7例（1.76%），无上述服药史者有78例（19.65%），未对相关服药史进行描述者有186例（46.85%）。2.2.8.5Hp感染情况本研究显示：PU各类型患者均有较高的Hp感染率，无明显差异（P＞0.05），具体见表2-9及图2-13：表2-9PU各类型患者的Hp感染情况例（%）GUDUCU卡方P值Hp（+）87（58.00）139（69.50）32（68.09）Hp（-）16（10.67）13（6.50）3（6.38）3.2940.193缺失47（31.33）48（24.00）12（25.53）合计150（100）200（100）47（100）19 图2-13PU各类型患者的Hp感染情况2.3.讨论2016年1月-12月PU患者的住院率占本院消化内科总住院人数的31.48%，充分说明了PU为消化系统的常见多发病之一[2]，且其在西藏地区发病率高。住院PU患者的性别、年龄分布特点、发病部位及Hp感染情况与门诊患者结果一致，在此不再赘述。以下主要就住院与门诊PU患者中相关结果的差异进行讨论。2.3.1消化性溃疡的藏汉分布门诊PU患者中藏族以GU为主，而汉族以DU为主，差异有统计学意义（P＜0.05），而住院PU患者中均以DU为主，考虑与住院患者人数少，代表性差有关。结合现有的相关文献报道及上文所述的门诊患者特点，考虑藏汉族PU的发病类型仍有差异。2.3.2消化性溃疡的职业分布有研究报道[16]，从事体力劳动者较脑力劳动者更易发生PU，因其消耗能量大，水分丢失多，在过度劳累后常暴饮暴食，且喜食较咸的食物，大量的食物入胃并撞击胃壁，机械性损伤胃粘膜，再者由于食物得不到充分咀嚼，无形中增加了胃的负担，日积月累可造成平滑肌松弛、胃动力不足，加之其睡眠不足，均可导致PU的发生。而本研究中PU患者以公务员多见，其次为农民、其他、居民、学生，牧民最少，考虑与本院住院PU患者的职业构成分布情况有关，因本地区特殊的地理及人文环境，公务员就诊率明显高于其他行业人群，而牧民多居住于20 偏远地区，就诊不便，致其就诊人数明显少于其他人群，故本地区PU患者的职业分布特点无法显现出来。但仍可从本研究结果中发现公务员、学生及普通居民群体以DU多见，而农民、牧民以GU多见，考虑与其就诊年龄、生活方式及习惯等有关。2.3.3消化性溃疡的临床表现、并发症及合并症有文献[17]报道有规律腹痛的患者占63.4%，而本地区PU患者有规律腹痛者较其减少，提示PU的临床表现越来越不典型，这可能与近些年质子泵抑制剂（PPI）等抑酸药物的使用增加有关。而临床表现不典型易导致误诊、漏诊，故建议对于症状不典型者仍需常规行胃镜检查以减少漏诊及误诊。因并发穿孔、梗阻、癌变等的PU患者均未在消化内科住院治疗，故本研究仅讨论PU合并出血的相关内容。由于高原地区特有的高海拔及气压低等气候环境特点，造成胃粘膜缺氧，影响胃肠消化、蠕动等功能，此外高原缺氧致微循环障碍，引起毛细血管壁通透性和脆性增加、血管收缩不良、凝血机制障碍，增加了胃粘膜出血的可能，导致溃疡并发出血的概率升高[18]。本研究中40.05%的患者并发消化道出血，进一步证实了高原地区PU易并发出血。本研究中10.33%的患者合并有高血压病，据文献报道[19]长期高血压病患者心功能不全、消化道黏膜缺氧、缺血，可加重患者的门脉高压及肝脏淤血，使胃肠道黏膜的防御功能减退，明显增加PU的发病率，加之高血压病患者长期口服钙通道阻滞剂（CCB），可致胃酸返流和胃排空延迟，增加胃酸对胃粘膜的刺激作用，加重高血压病患者的胃粘膜损害。此外高血压病患者易并发消化道出血且较难止血，故应严格控制患者血压，避免出血等并发症的发生。本研究中无1例患者合并有糖尿病，考虑与本地区居民特有的饮食结构及习惯致其糖尿病发病率低有关。但随着饮食结构汉化，糖尿病的发病率较前有所升高，需警惕合并PU及出血的可能，一旦出现糖尿病，应积极给予正规治疗。2.3.4发病相关因素情况本研究显示住院患者中PU各类型患者的吸烟史、饮酒史、血型及HP感染情况均无明显差异。有文献报道[20]吸烟者PU的发病率明显高于不吸烟者,且大量吸21 烟者PU的发病率更高，考虑原因如下：（1）吸烟可引起血管收缩，抑制胰液及胆汁的分泌，致使十二指肠内持续高酸，不断损伤胃肠粘膜；（2）烟草中的烟碱可松弛幽门括约肌，造成胆汁返流，进而增加Hp感染的可能，不利于溃疡愈合，且极易复发；（3）吸烟还可使前列腺素E2水平下降，进而延缓对损伤胃黏膜的修复过程[21]。据文献报道[22]乙醇导致胃黏膜损伤的机制主要包括以下几个方面:（1）乙醇经胃吸收后，可导致自由基、脂质过氧化物和其他损伤性介质产生增多，从而引起胃黏膜损伤；（2）乙醇可使食管下括约肌压力降低,引起胃食管返流，使食管酸暴露时间增加,进而加重胃黏膜损伤；（3）乙醇可使胃黏膜上皮细胞肿胀,脂蛋白层溶解，损伤其紧密连接,破坏胃黏膜屏障；（4）乙醇还可通过损伤幽门括约肌导致幽门关闭功能受损,引起胆汁返流,使胃粘膜防御功能降低，故饮酒可导致PU的发生率增加。但本地区PU患者的吸烟及饮酒情况均未呈现以上特点，考虑与本研究纳入研究人群数量少，代表性差有关，还需大样本研究进一步验证。近年有研究性文献提出，血型(尤其是O型血)与PU的发生及Hp易感因素有关［23-24］。但关于ABO血型与PU的关系各家报道尚不一致。本研究显示GU患者多见于B型血，DU和CU患者多见于O型血，但差异无统计学意义（P＞0.05），尚不能说明ABO血型与PU有关，还需进行大样本、多中心的前瞻性对照研究,以得到更具有说服力的研究结果。NSAIDs在胃内具有分解碳酸氢盐的作用，能够减弱胃黏膜的保护作用，增加Hp的感染率，从而导致PU的发生率增加[25]。本研究中有46.85%的PU患者病史中未对用药史进行描述，故无法对其进行分析，建议本地区医务人员对病史询问时应常规询问有无NSAIDs类药物服用史，若患者病程中有相关药物服用史，应嘱患者停药，如必须服用，可根据病情酌情加用胃粘膜保护剂。2.4.小结（1）PU患者的住院率较高；（2）GU和DU的好发年龄及部位均与门诊结果一致；（3）职业中以公务员多见；22 （4）有规律腹痛者较相关文献报道有下降，并发出血比例较高；（5）PU各类型患者的吸烟史、饮酒史、血型及HP感染情况均无明显差异。23 第三章出血组与非出血组消化性溃疡患者临床特征的比较3.1资料与方法3.1.1对象病例来源于2016年1月-12月在西藏自治区人民医院消化内科住院的397例消化性溃疡患者。3.1.2方法应用流行病学调查的方法，查阅2016年1月-12月住院系统中的消化内科住院患者的病历资料，统计住院PU患者的人数，根据患者有无消化道出血的临床表现分为出血组和非出血组，分别对两组PU患者的溃疡类型、性别、年龄、病程、内镜下溃疡分期及Hp感染情况的分布特征进行统计。全部患者均经Fujinon-590或Olympus-290电子胃镜检查确诊为PU，其诊断标准符合2013年“消化性溃疡病诊断与治疗规范建议”[4]。Hp测定采用13C尿素呼气试验：HG-IRIS300Hp检测仪由广州华友明康光电科技有限公司提供，13C尿素呼气试验诊断试剂盒由北京勃然制药有限公司提供。3.1.3统计学处理运用SPSS19.0进行数据分析，计数资料用百分比表示，组间比较采用卡方检验，P<0.05表示差异有统计学意义。3.2结果3.2.1溃疡类型分布本研究结果显示：各PU类型并发消化道出血的概率无明显差异（P＞0.05），具体见表3-1及图3-1：24 表3-1出血组与非出血组各PU类型的分布例（%）出血组非出血组卡方P值GU67（42.14）83（34.87）DU77（48.43）123（51.68）2.8270.243CU15（9.43）32（13.45）合计159（100）238（100）图3-1出血组与非出血组各PU类型的分布3.2.2性别分布本研究结果显示：出血组与非出血组均以男性多见（P＞0.05），差异没有显著性，具体见表3-2及图3-2：表3-2出血组与非出血组的性别分布例（%）出血组非出血组卡方P值男127（79.87）183（76.89）0.4960.481女32（20.13）55（23.11）合计159（100）238（100）25 图3-2出血组与非出血组各PU类型的分布3.2.3年龄分布本研究结果显示：出血组与非出血组均以20-39岁年龄组多见（P＞0.05），具体见表3-3及图3-3：表3-3出血组与非出血组的年龄分布例（%）出血组非出血组卡方P值＜20岁5（3.15）15（6.30）20-39岁82（51.57）118（49.58）6.5720.08740-59岁56（35.22）94（39.50）≥60岁16（10.06）11（4.62）合计159（100）238（100）图3-3出血组与非出血组的年龄分布26 3.2.4病程分布本研究结果显示：病程≥6个月的患者较病程＜6个月者更易并发消化道出血（P＜0.05），差异具有显著性，具体见表3-4及图3-4：表3-4出血组与非出血组的病程分布例（%）出血组非出血组卡方P值＜6个月77（48.43）151（63.45）8.7930.003≥6个月82（51.57）87（36.55）合计159（100）238（100）图3-4出血组与非出血组的病程分布3.2.5溃疡分期情况本研究结果显示：处于活动期的PU患者较非活动期患者更易并发消化道出血（P＜0.05），具体见表3-5及图3-5：表3-5出血组与非出血组的溃疡分期情况例（%）出血组非出血组卡方P值活动期120（75.47）90（37.82）7.6720.006非活动期39（24.53）148（62.18）合计159（100）238（100）27 图3-5出血组与非出血组的溃疡分期情况3.2.6Hp感染情况本研究结果显示：非出血组较出血组Hp感染率更高（P＜0.05），差异具有显著性，具体见表3-6及图3-6：表3-6出血组与非出血组的HP感染情况例（%）出血组非出血组卡方P值HP（+）84（52.83）174（73.11）HP（-）17（10.69）15（6.30）5.3050.021缺失58（36.48）49（20.59）合计159（100）238（100）图3-6出血组与非出血组的HP感染情况28 3.3.讨论3.3.1溃疡类型分布近年来随着新型抑酸药的研发、应用及Hp的规范化根除，PU合并出血的发生率呈现明显的下降趋势，尤其是球部DU合并出血［26］。本研究中PU合并出血组中仍以DU多见，GU次之，但无明显差异，考虑与本地区PU患者以DU高发有关，故各类型PU均可并发出血，均应引起高度重视，给予正规治疗，预防出血的发生。3.3.2性别分布本研究结果显示出血组与非出血组均以男性多见（P＞0.05），考虑其主要原因为PU好发于男性，其原因在第一章已详细阐述，故不再讨论。3.3.3年龄分布众所周知PU伴出血多见于老年人，其可能与老年人由于自身的退行性变化导致的溃疡类型与中青年人群不同（高位溃疡、巨大溃疡多见）、症状较中青年人群不典型，造成漏诊、误诊、治疗不规范、病情反复；此外，老年人由于合并症多，如心脑血管等疾病，长期服用抗凝药、NSAIDs等损伤胃粘膜的药物，均可导致出血的发生。而本研究未提示出血组以老年人好发，但P值较接近0.05，考虑与本研究纳入患者人数少，代表性欠佳有关，还需进一步行大样本研究。3.3.4病程分布本研究结果显示，病程≥6个月的患者较病程＜6个月者更易并发消化道出血（P＜0.05），考虑病程长可能为PU合并出血的危险因素。这可能与长期低氧导致胃粘膜血流循环障碍、毛细血管通透性增加、血管扩张淤血等有关[27]。3.3.5溃疡分期情况本研究结果显示：处于活动期的PU患者较非活动期患者更易并发消化道出血（P＜0.05），考虑活动期溃疡可能为PU合并出血的危险因素。29 3.3.6Hp感染情况目前关于Hp感染在PU并发出血中的作用仍存有较大争议,有文献报道[28]Hp感染是PU并发出血重要的危险因素之一，而有文献报道[29]，单纯的Hp感染不能增加PU的出血风险。本研究显示非出血组较出血组Hp感染率更高（P＜0.05），考虑与未完善Hp检测的患者人数所占比例较高有关,故本研究结果无法说明Hp感染能否增加PU并发出血的风险，需进一步完善相关数据后再行分析。3.4小结（1）PU各类型并发消化道出血的概率无明显差异；（2）出血组与非出血组在性别、年龄方面无明显差异；（3）出血组与非出血组在病程、溃疡分期及Hp感染率方面有差异。30 结论（1）西藏地区消化性溃疡的胃镜检出率、住院率及并发出血比例均较高，男性明显多于女性，胃溃疡的好发年龄比十二指肠溃疡高，藏、汉族的溃疡好发类型及胃溃疡的发生部位不同，幽门螺杆菌感染阳性率高，藏族明显高于汉族；（2）住院消化性溃疡各类型患者在吸烟史、饮酒史、血型、幽门螺杆菌感染及并发消化道出血的概率方面无明显差异；（3）出血组与非出血组在病程、溃疡分期及幽门螺杆菌感染率方面有差异，在性别、年龄方面无明显差异。31 参考文献[1]KustersJG,vanVlietAH,KuipersEJ.PathogenesisofHelicobacterpyloriinfetio-n.Clinicalmicrobiologyreviews.2006;19(3):449-490.[2]刘明森.高原地区消化性溃疡浅谈[J].西藏科技,2011,(08):46-49.[3]彭廷勇,何熙国,周琮凯,等.序贯疗法治疗幽门螺杆菌阳性消化性溃疡的疗效观察及安全性分析[J].实用医院临床杂志,2017,14(02):88-90.[4]太静萍.高原地区736例消化性溃疡临床特点分析[J].中外医学研究,2017,15(01):63-64.[5]中华消化杂志编委会.消化性溃疡病诊断与治疗规范（2013年，深圳）[J].全科医学临床与教育，2014，12（3）：243-246.[6]杨夕霞,旦增,王中华.西藏地区5291例消化性溃疡胃镜分析[J].中国内镜杂志,2008,(04):412-414+417.[7]边中启,华占楼,郑冬青.消化性溃疡胃镜分析和流行病学分析[J].中华消化杂志,2002,(05):53-54.[8]杜华英,吕宏.消化性溃疡2387例胃镜分析[J].中华消化内镜杂志,2001,(01):31-32.[9]赵曙光,赵保民,黄裕新,等.西安地区消化性溃疡2684例胃镜分析[J].中国现代医学杂志,2002,(10):54-55.[10]张新荣,高秀英,孟云苏.腹腔镜辅助下阴式子宫切除术的护理干预[J].河北医药,2010,32(07):883-885.[11]陈曼彤.4504例消化性溃疡胃镜分析[J].中国医师杂志,2006,(S1):254-256.[12]刘玉金,蔡美花,黎虹.1952例消化性溃疡患者电子纤维胃十二指肠镜镜下特征分析[J].中国医学创新，2016,6(13):133-136.[13]周亚妮.幽门螺旋杆菌的感染与消化性溃疡的相关性研究[J].中国医药指南，2010,8(8):46-47.[14]王洪禹.幽门螺杆菌与消化性溃疡的临床相关性分析[J].中国医药指南,2017,3(15):134-135.[15]李小桂.消化性溃疡中西医药物治疗进展[J].辽宁医学杂志，2014，02:86-87.32 [16]黄常勇.鲁南地区消化性溃疡患者发病影响因素的调查研究[D].泰山医学院,2014.[17]吴礼浩.1994年及2004年消化性溃疡112例对比分析[J].河北医学,2007,09:1087-1090.[18]邓天吉,邓小华,许小鱼,等.高原地区消化性溃疡并出血253例临床特点分析[J].高原医学杂志,2003(03):49-50.[19]马素云,王雪梅,陈美月.高血压病合并消化性溃疡临床分析[J].卫生职业教育,2015,33(15):144-145.[20]王韶华,刘刚,韩颖,等.吸烟与消化性溃疡的关系[J].河北医科大学学报,2014,35(01):61-63.[21]刘华英.高原某地区消化性溃疡疾病调查分析[J].大家健康(学术版),2015,9(16):33.[22]黄文华.饮酒对根除幽门螺杆菌的影响(附64例分析)[J].吉林医学,2011,32:6862-6863.[23]LiangMH，LiuCH，WangWP．PepticulcersandABObloodtypes，LewisphenotypedistributionandHelicobacterpyloriinfection:astudyontheirrelev-ance[J].ChinJNosocomiol,2011,21(16):3409-3410．[24]KellerR,DinkelKC，ChristlSU，etal．InterrelationbetweenABObloodgroup-0,Lewis(B)bloodgroupantigen,Helicobacterpyloriinfection,andoccurrenceofpepticulcer[J].ZGastroenterol,2002,40(5):273-276．[25]范卫东.非甾体抗炎药与幽门螺杆菌感染对消化性溃疡发病的影响[J].华夏医学,2015,28(06):42-44.[26]vanLeerdamME.Epidemiologyofacuteuppergastrointestinalbleeding[J].BestPractＲesClinGastroenterol,2008,22(2):209-224．[27]孙君惠.61例高原地区上消化道出血临床特点分析[J].中国卫生产业,2012,9(12):76.[28]孙艳君.老年消化性溃疡并发消化道出血影响因素分析[D].吉林大学,2017.[29]蔡红慧,祝炳军.幽门螺杆菌感染和非甾体类抗炎药对消化性溃疡出血的影响[J].健康研究,2017,37(03):317-318.33 综述幽门螺杆菌与宿主遗传多态性致消化性溃疡发病机制的研究进展摘要：幽门螺杆菌感染在消化性溃疡的发病中起重要作用。已经提出了几种幽门螺杆菌毒力决定因子如细菌粘附素、胃炎症因子可能与消化性溃疡的风险增加有关。然而，单独的细菌毒力因子的差异不能解释不同部位的消化性溃疡的发生，据推测细菌和宿主遗传多态性及反应差异性与其均有关联。高产等位基因携带者如促炎细胞因子白细胞介素（IL）-1B，IL-6，IL-8，IL-10和也携带低产抗炎细胞因子的等位基因肿瘤坏死因子-α可导致严重的胃粘膜炎症，而替代等位基因的携带者也能引起轻度炎症。最近的报道表明，PSCA和CYP2C19超快速代谢基因型也与消化性溃疡有关。本文将结合国内外文献就幽门螺杆菌的毒力基因及宿主遗传多态性致消化性溃疡的发病机制做一综述。关键词：幽门螺杆菌，消化性溃疡病，毒力因素，宿主遗传多态性，发病机制幽门螺旋杆菌（Helicobacterpylori，Hp）是一种微需氧、螺旋形的革兰氏阴性杆菌，在人体的胃内长期定植，是慢性胃炎、消化性溃疡（pepticulcer，PU）、胃癌和胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤等多种胃十二指肠疾病相关的致病病原体[1]。其在不同地区不同疾病间的感染情况不尽相同。根据目前已有的文献及资料显示，全世界各个国家及地区均有不同程度的Hp感染，感染率范围为23.5%-79.4%[2]。中国Hp科研协作组从2002年1月-2004年6月对涉及全国19个省、市、自治区一般人群26341人的流行病学调查[3]结果显示Hp的总感染率为56.22%，其中广东地区Hp感染率最低为42.01%，西藏Hp的感染率最高为84.62%。据报道[4]，慢性胃炎患者中Hp的检出率为50%～70%，而在胃溃疡（GU）患者中可达70%～90%，在十二指肠溃疡（DU）患者中更是高达80%～100%。向平等[5]对湘西地区6个乡镇、12个自然村和一个城区居委会共1492名各年龄组自然人群的一项流行病学调查结果显示有PU病史者Hp感染率为47.4%(7334 154)。黄常勇[6]的关于鲁南地区PU患者的一项调查研究显示Hp的感染率为69.50%，有文献报道西藏地区PU患者的Hp阳性率为76.83%，明显高于全国水平[7]。目前对于Hp导致各地区各疾病间发病特点不同的原因尚不十分明确，考虑与Hp毒力基因及宿主多态性有关，本文总结了幽门螺杆的几种毒力基因和宿主多态性对PU发病机制的影响，旨在进一步阐明Hp和宿主多态性导致PU发生的发病机制。PU定义为部分消化道管壁粘膜的连续性中断，穿透直径至少0.5cm的肌层粘膜，通常指GU和DU[8]。PU是一种世界范围内常见的疾病，约有10％的人一生中患过本病。Hp在PU的发病中起着重要的作用，根据地理位置和社会经济地位不同，分别有90-100％的GU和60-90％DU患者存在Hp感染。有研究表明[9]，Hp感染可使PU风险增加3-4倍，10-15％的Hp感染者在其一生中会出现PU。这一研究表明至今依旧有效的经典格言“无酸无溃疡”可以延伸为“无Hp无溃疡”。近几十年来，Hp感染率的下降不能完全解释其与世界范围内基于内镜检查确诊的Hp阴性溃疡患者的比例增加相一致。据推测，环氧化酶-2（Cox）-2特异性非甾体类抗炎药（NSAIDs）的使用是包括西方国家在内的Hp阴性DU最常见的原因。尽管如此，一些设想提示Hp阴性溃疡可能由于患者使用NSAIDs的同时使用了质子泵抑制剂（PPIs），导致结果假阴性[10]。尽管关于Hp感染是PU的病因还是主要诱因仍存在争议，但根除Hp无疑提高了PU的治愈率。根除Hp可以改善PU预后、降低复发性溃疡的出血风险。一项荟萃分析显示，在成功根除Hp后，GU和DU的缓解率分别为97％和98％，持续感染患者的缓解率分别为61％和65％。此外，与雷尼替丁或奥美拉唑相比，根除Hp感染的治疗优于使用促进溃疡愈合药物，并可减少17％的复发性出血。在Cochrane数据库荟萃分析中也发现了类似的结果，表明根除Hp治疗优于使用促进溃疡愈合药物治疗[11]。PU不同发病部位（即DU和GU）的存在可能与胃炎的严重程度和分布的差异有关。DU通常见于青年男性，多为胃窦炎，胃酸分泌量高。GU通常见于老年患者，无明显性别差异，多为胃体或全胃炎，胃酸分泌正常或减少[12]。尽管Hp由于受胆汁抑制不能感染十二指肠，但由于胃窦生长抑素含量减少以及胃体的胃泌素分泌增加诱发胃窦炎，使十二指肠酸负荷增加，随后导致防御性或适应35 性的胃化生。在十二指肠绒毛上出现胃型上皮很可能是由布鲁纳氏腺导管迁移的细胞所取代。尽管还存在争议，但是胃化生组织的受累可能为Hp定植提供了部位，导致局部炎症和损伤，进一步促进了DU的形成。目前关于生长抑素分泌减少的机制尚不清楚，但可能涉及以下三种机制。首先，Hp通过其高尿素酶活性和氨合成能力使粘膜表面的pH值升高。胃窦的低pH值是胃窦合成和释放生长抑素的重要生理刺激。其次，Hp可通过局部产生特异性细胞因子改变胃泌素和D细胞功能，使各种细胞因子（如TNF，IL-6，IL-8等）的局部产生也有上调，即通过急、慢性炎细胞浸润导致严重的胃窦炎发生。第三，Hp通过炎症和/或N-甲基组胺的产物（一种选择性H3受体激动剂）诱导产生细胞因子。有人推测H3受体激动剂可能通过胃窦粘膜扩散与胃窦生长抑素细胞的H3受体相互作用，抑制生长抑素分泌，从而刺激胃泌素分泌。胃泌素反过来刺激肠嗜铬样（ECL）细胞的组胺分泌，导致胃酸分泌增加[12]。相反，高胃泌素血症引起的顶叶和ECL细胞群的增加导致的酸分泌过多至少持续8周。因此，胃通过降低生长抑素水平来响应对炎症的反应，释放对G细胞和壁细胞的抑制，从而使胃酸的输出最大化[13]。随着时间的推移，慢性胃体炎患者由于泌酸腺体萎缩，壁细胞缺乏，导致与GU相关的不可逆的胃酸缺乏症。GU通常见于胃窦、体交界处小弯侧，这可能由于该部位Hp定植引起明显的炎症和上皮损伤，导致溃疡的发生[12]。目前尚不清楚Hp诱导的炎症在某些人群中以全胃炎或胃体为主，而在其他人群中以胃窦为主的原因。一种可能性就像自身免疫性胃炎一样，是由对胃质子泵ATPase有特异性的免疫效应物引起的[14]。有趣的是，胃酸水平的参与支持长期的胃酸抑制可能导致从胃窦占优势转变为胃体占优势这一观察[14]。已经提出了几种可能的Hp毒力决定因子，这可能是包括PU在内的严重临床疾病的预测因子。表达多种毒力因子的菌株与更严重的临床疾病有关[1]。重要的是，结合细菌和/或环境因素，其标志物与自身适应性和先天免疫系统有关的遗传多态性与Hp感染相关，并促进慢性炎症和降低胃酸水平。Hp感染后，嗜中性粒细胞和单核细胞被激活，其产物渗入胃粘膜并激活一些促炎和抗炎细胞因子的转录和合成[15]。其中大部分炎性细胞因子具有影响胃粘膜细胞因子水平的突变基因。36 一、Hp毒力基因与PU的相关性Hp因子似乎能减少免疫系统的炎症反应或识别。例如，Hp的脂多糖（LPS）比革兰阴性肠道细菌的LPS的致热性低1000倍，毒性低500倍。此外，修饰的HpLPS可能作为人类聚糖的分子模拟物来逃避免疫识别。Hp拥有一些糖基转移酶，这些酶参与了与人类Lewis血型抗原Le（a），Le（b），Le（x）和Le（y）类似的碳水化合物组的修饰[16]。据推测Hp的毒力因子，如细菌粘附素（oipA和babA）和胃炎因子（cagA，vacA，dupA和iceA）与PU的风险增加有关。1、前炎症外膜蛋白：OipAOipA是一种具有粘附功能的外膜蛋白，基于5'区域CT二核苷酸重复的数目（开关“开启”=功能和开关“关闭”=无功能），其功能受滑脱错配调控[17]。大多数东亚品系被分类为oipA状态“on”，并且oipA的信号区域中的CT重复序列被半崩溃（例如，日本衍生的菌株JK51含有CTGCCTTTCT重复序列，并且其状态为“开启“），这表明细菌进化中的状态有意改变，以防止转换。有几种机制可以解释oipA“on”状态与PU之间的关系。oipA突变体在感染12周的小鼠中不诱导胃粘膜炎症的发生，而cagE突变体可诱导粘膜炎症的发生，尽管其水平低于在亲本菌株中观察到的水平（cagE是cag致病性岛[PAI]的重要组成成分）[18]。此外，在蒙古沙鼠模型中，oipA突变比野生型基因诱导的炎症更轻微，编码IL-1β，IL-17，IL-18和TNF-α基因的mRNA水平在感染oipA突变株的沙土鼠中显著降低[19]。还有研究通过在人类中诱导IL-8表达，证实了oipA在严重炎症中的作用。人类志愿者用oipA“on”/全部cagPAI阴性临床分离株（Baylor挑战株100;ATCCBAA-945）进行攻击。接种后2周内胃黏膜IL-8水平增加20倍[20]。进一步确定了oipA是完全激活IL-8启动子所必需的，并参与STAT1-IRF1-ISRE途径。之前有研究表明，oipA“on”状态和cagPAI阳性、vacAs1和babA阳性基因型都与DU风险有关。重要的是，多因素logistic回归分析显示只有oipA“on”状态是区分DU与胃炎的独立预测因子[1]。此外，当通过免疫印迹法检测四种外膜蛋白（OipA，BabA，BabB和SabA）时，多重逻辑回归分析显示只有oipA阳性状态是DU对胃炎的独立预测因子。一项荟萃分析[21]也报告说，oipA“on”但37 不是“off”状态与总体风险相对于对照（OR=3.97）显着相关。当分别分析GU和DU时，oipA“on”状态与DU相对于对照的风险增加显著相关（OR=3.83），但是对于GU没有观察到。2、血型抗原结合粘连：BabA在CCUG17875菌株的细胞外膜上检测到babA基因，其含有一个沉默的babA1基因和一个表达的babA2基因。这两个基因的序列只有在babA1的信号肽序列中存在一个10-bp缺失，这消除了它的翻译起始密码子[22]。预测了调节BabA表达的几种机制，包括在转录和翻译水平上发挥作用的那些机制。BabA的转录似乎受babA启动子的-10至-35区内腺嘌呤[poly（A）]核苷酸的数目调节。BabA2序列的-10和-35区域与共生的大肠杆菌σ70启动子序列高度同源。一项最新的研究[23]报道，babA突变体在原始和突变的鼠和人上皮细胞及间质细胞中诱导DNA双链断裂（DSBs）的能力较低，表明通过babA的细菌粘附是诱导DSBs所必需的。BabA表达是Hp定植密度的主要决定因素。LewisB表达的缺乏与定植密度成反比，而LewisX或LewisA的表达和定殖密度可能对根除和溃疡愈合的功效有不利影响。有研究发现，与表达BabA的幽门螺杆菌感染的沙土鼠相比，低表达或不表达BabA的菌株表现出更高水平的粘膜损伤和炎性细胞浸润[24]。此外，胃炎症反应的免疫学分析表明，与对照组菌株相比，BabA阳性菌株在胃粘膜定植更密集并诱导更强的IL-8分泌。一项荟萃分析表明，babA的存在与PU（OR=2.069），特别是DU亚组（OR=1.588）风险增加相关。然而，只有在西方国家观察到babA基因与PUD和DU之间显著相关，而在亚洲国家没有[25]。3、细胞毒素相关基因A：CagACagA基因位于cagPAI的一端，位于一个大约40kb的区域，通过未知来源的水平转移整合到Hp基因组中。CagA通过激活许多类似于生长因子受体的信号转导途径，同时也参与上皮细胞间连接功能的结合和扰动，导致紧密连接功能、细胞极性和细胞分化的突变[16]。有两种类型的临床Hp分离株：CagA生产（cagA阳性）菌株和CagA非生产（cagA阴性）菌株。据报道[26]在西方国家感染HpcagA38 阳性菌株的个体与感染cagA阴性菌株的个体相比，PU或胃癌的风险更高。一项荟萃分析[27]显示cagA阳性菌株与东南亚人群PU风险增加有关（OR2.83）。然而，由于几乎所有的Hp菌株都具有cagA，所以难以确定cagA在东亚人群临床结果中的重要性。有趣的是，之前的研究[28]表明，在冲绳群体中存在12bp的cagA插入与GU的存在呈负相关，在DU个体中12bp插入的发生率最高，其次为患有胃炎、胃癌和GU的受试者。这表明具有12-bp插入的cagA的低生物学活性与DU的存在相关，并且可能对GU和胃癌具有抑制作用。在将CagA注入上皮细胞之后，EPIYA基序被Src和Abl家族激酶酪氨酸磷酸化，导致各种细胞内信号系统受损[28]。具有EPIYA-D片段（东亚型cagA）的cagA与具有EPIYA-C（西方型cagA）的cagA相比，对Src同源-2含有结构域的磷酸酶2（SHP2）具有更高的结合亲和力。基于转染实验，东亚型cagA诱导的IL-8水平高于西方型cagA诱导的水平。此外，与东亚型cagA菌株感染的个体相比，西方型cagA菌株感染的个体PU风险增加[29]。在CagA的C末端区域，16个氨基酸（FPLXRXXXVXDLSKVG）的保守基序序列是CagA-SHP-2相互作用和CagA多聚化的先决条件，并且在Hp发病中起着至关重要的作用[30]。它被命名为CRPIA（负责磷酸化独立活性的保守重复）或CagA多聚化（CM）基序。西方型cagA菌株具有多个CM基序，位于每个EPIYA-C片段内，加上远离最后一个EPIYA-C的一个CM基序，而东亚cagA菌株具有位于EPIYA-D片段远端的单个CM基序[30]。CM基序的类型和数量可影响单个CagA蛋白在宿主细胞中多聚化的可能性，这可能影响CagA通过SHP-2失调来干扰宿主细胞功能的能力[31]。张等人[32]对364例Western-cagA进行分析并报道EPIYT序列与DU显著相关，EPIYT是西方型cagA中第二个最常见的EPIYA-B基序，但在东亚型cagA中很少被观察到。4、空泡毒素：VacAVacA是一种成孔细胞毒素，它是一个从细菌细胞分泌的两端被修剪的大的、140千道尔顿的多肽[16]。它通过内吞作用进入宿主细胞，诱导多种细胞活动，包括膜通道的形成、线粒体释放细胞色素c导致细胞凋亡及结合细胞膜受体引起炎症反应[8]。另外，VacA通过细胞凋亡诱导宿主细胞死亡。纯化的VacA在直接用39 于小鼠胃粘膜时可引起上皮侵蚀[16]。VacA能特异性抑制胃上皮细胞增殖。此外，VacA与Hp释放的硫酸乙酰肝素结合蛋白结合后，可与宿主生长因子结合并损害粘膜修复，从而导致PU的发生。编码vacA的基因显示等位基因多样性，包括信号区域s1和s2以及中间（m）区域m1和m2。基于体外实验，s1m1菌株具有最高的细胞毒性，因为它们始终诱导细胞空泡化，其次是s1m2菌株（其中细胞空泡化不是始终诱导的）和s2m2菌株，它们由于未诱导细胞空泡化而没有细胞毒活性[27]。许多西方国家调查人群的研究[33-34]显示，感染vacAs1或m1Hp菌株与感染s2或m2菌株的个体相比，PU发病风险增加。中间体（i）区域是vacA的第三个疾病相关区域。它位于s和m区域之间，最初在伊朗人群中被描述，其中vacAs1/m2菌株频率高[35]。Rhead等提出将s1m1和s2m2的i区域分别归类为i1和i2。I1菌株更致病。S1m2菌株分为i1型或i2型[35]。西方国家的一项研究[36]发现，PU患者HpvacA1感染率（75.0％）显著高于非溃疡性胃病患者（58.6％）（P=0.022）。Basso等人也报道只有i1菌株与PU显著相关，而不是s1或m1。当分别考察GU和DU菌株时，只有DU（69％）患者有vacAi1菌株，明显多于胃炎（44％，P=0.01），而非GU（50％）[37]。然而，在考虑来自东亚和东南亚人群的314株菌株中的vacAi区域时，并发现基因型和结果之间的关联[38]。真正的Hp毒力因子应该在流行病学上与人群和地区一致。位于i区域和m区域之间的删除（d）区域的研究仍然不足。一项研究[39]报道，d1中vacA的频率为43.4％，PUD患者Hp菌株中的发生率（71.4％）显著高于胃炎患者的发生率（27.4％）。5、十二指肠球部溃疡启动基因：DupADupA是位于Hp基因组的可塑性区域的毒力因子。Lu等人[40]报道了一种Hp基因（jhp0917-0918：dupA），其存在不管国籍（日本，韩国和哥伦比亚）如何都与DU风险增加、嗜中性粒细胞浸润、抗萎缩、肠上皮化生和胃癌有关。一项荟萃分析[41]表明，全世界胃炎患者中dupA的流行率为44.88％，在国籍和民族方面差异显著，其中南美洲流行率最高，dupA阳性菌株与DU相关（P=0.001，OR=1.4，CI=1.1-1.7）。另一项包括17项研究和2466例患者的荟萃分析[42]结40 果显示dupA基因在亚洲国家的总流行率为31.0％（496/1,600），西方国家为64.1％（526/820）。DupA阳性Hp感染增加DU的风险（OR1.41，95％置信区间[CI]1.12-1.76），特别是在亚洲国家（OR1.57,95％CI1.19-2.06），但在西方国家未发现（OR1.09,95％CI0.73-1.62）[42]。Gomes等人[43]报告了16.28％（14/86）的dupA基因移码突变，形成了一个提前终止密码子，对蛋白质表达及功能具有潜在的相当大的影响。有趣的是，没有终止密码子的dupA比起胃炎和胃癌患者更常见于DU患者[44]。有研究发现完整长型dupA没有移码突变，但与GU显著相关，而与胃炎无显著相关性。即使校正了年龄、性别和cagA，完整长型dupA与GU的关系也比胃炎更显著（OR3.35,95％CI1.55-7.24），表明完整的长型dupA可能产生一个功能性DupA蛋白，且其可能是造成严重病变的有效毒力因子[45]。6、胃上皮接触后诱导表达基因：IceAIceA基因有两个主要的等位基因分型：iceA1和iceA2[26]。根据序列分析[46]，iceA1与nlaIIIR具有很强的同源性，nlaIIIR编码乳糖奈瑟氏球菌中的CATG特异性内切酶，而iceA1似乎是曾经的限制性修饰系统的一部分的退化基因。在Hp和人类上皮细胞之间的连接中，iceA1的表达上调与粘膜IL-8的增强表达和急性胃窦炎有关，被认为是PU的一个致病基因。VanDoorn等人[26]报道iceA等位基因类型是独立的cagA和vacA状态，并存在于iceA1等位基因和PU之间的重大关联。一项纳入了50项研究，共有5,357例患者的荟萃分析结果[47]显示亚洲国家iceA1的总体流行率（64.6％）显著高于西方国家（42.1％），而iceA2的流行率在西方国家比亚洲国家更为普遍（45.1％比25.8％）。敏感性分析显示iceA1与PU显著相关（OR1.25，95％CI1.08-1.44）。然而，iceA2与PU呈负相关（OR0.76,95％CI0.65-0.89）。二、宿主多态性和PU编码细胞因子和相关分子的基因具有多态性区域，这些区域直接影响个体间细胞因子反应幅度的变化，这种变化与临床结果有关。活化的嗜中性粒细胞和单核细胞产生一些促炎细胞因子。这些促炎细胞因子（例如TNF-α、IL-1B、IL-641 和IL-8）和抗炎细胞因子（IL-10）与PU相关。最新的研究报告表明，PSCA和CYP2C19超快代谢基因型也与PU有关。1、肿瘤坏死因子-α（TNF-A）编码TNF-α的TNF-A是位于中央主要组织相容性复合物中的多态性基因，它是宿主对革兰阴性菌反应的关键介体。TNF-α具有多种生物学活性，包括刺激粘附分子如细胞间粘附分子1在内皮细胞上的表达、激活白细胞和T-淋巴细胞、刺激巨噬细胞和单核细胞产生细胞因子、诱导细胞凋亡等。Hp感染可提高组织中的TNF-α含量并诱导胃上皮细胞的细胞毒性和凋亡。TNF-α与PU之间的具体机制尚未完全阐明。然而，TNF-α在调节胃酸分泌中起关键作用，这是与Hp感染相关的DU发生的最重要因素之一。DU患者胃窦活检标本中TNF-α水平明显高于Hp阴性患者[48]。有研究[49]表明，在TNF-A启动子区的5个双等位基因多态性中，TNF-A-238G/A和-308G/A多态性与西方国家转录活性的个体差异有关，并且这些多态性与PU的发展相关。然而，大多数亚洲人群有低产等位基因：TNF-A-238G/G和-308G/G。最近，在日本患者中已经鉴定了与高转录启动子活性有关的三种多态性TNF-A-1031T/C、-863C/A和-857C/T，具有TNF-A-857/-863/-1031TAC多态性的受试者在外周单核细胞中的TNF-α水平比具有显性基因型的受试者高1.8倍。Lu[40]等人报道，在Hp感染患者中，TNF-A启动子的-1031C或-863A携带者比具有-1031TT或-863CC基因型的个体分别具有更严重的胃中性粒细胞浸润和TNF-α胃染色。此外，多变量logistic回归分析证实，Hp感染的宿主中-1031C和-863A是PU肠上皮化生的独立危险因素[50]。TNF-A-857TT与PU之间也有类似的关系[51]。Sugimoto等人[49]报道等位基因TNF-A-857T（OR=1.826）、TNF-A-863A（OR=1.788）和TNF-A-1031C（OR=1.912）与GU发展的风险增加有关。2、IL-1B染色体2q上的IL-1基因簇在430-kilobase（kb）区域内含有3个相关基因，分别为编码促炎细胞因子IL-1α和IL-1β的IL-1A、IL-1B和IL-1受体拮抗剂42 （IL-1RN）及其内源性受体拮抗剂[52]。IL-1B基因在转录起始位点-511、-31和+3954bp处有三个双等位基因多态性，而IL-RN基因在内含子中具有长度可变的86bp长度的串联重复序列[53]。有趣的是，IL-1B-511、-31和IL-RN基因型的粘膜IL-1β水平显著不同。此外，IL-1B-511T，-31C和IL-RN*2携带者与其他基因型携带者相比IL-1β含量增加[15]。IL-1β同TNF-α一起在启动和扩大Hp感染的炎症反应中是至关重要的。IL-1β也是胃酸分泌的有效抑制剂，它的抑酸作用比质子泵抑制剂强100倍，比H2受体拮抗剂强6000倍。理论上，胃粘膜中IL-1β的产生增加会增强对胃酸分泌的抑制作用，致使Hp从胃窦部向体内移居，导致严重的萎缩性胃体炎，并进一步降低胃酸分泌[49]。Furuta等人[54]报道了携带IL-1B-511T及IL-1B-511C等位基因的Hp感染者空腹胃内pH值的差异。对于IL-1B-511T/T、C/T和C/C基因型患者，观察到的pH值分别为6.5、3.8和2.4。此外，IL-1B-511T/T基因型携带者的炎性细胞浸润显著高于C/T或C/C基因型携带者。在IL-1RN*1/*1和IL-1RN*1/*2基因型个体之间也发现了与嗜中性粒细胞浸润评分有关的类似发现。几项流行病学研究[15,54,55]显示，IL-1B-511T和IL-1B-31C或IL-1RN*2/*2（2个86bp的重复）组合的个体被归类为高产等位基因与IL-1B-511C、IL-1B-31T或非IL-1RN*2等位基因的个体相比，胃萎缩、PU和胃癌发生的风险更高。Chakravorty等[56]报道，Hp感染的DU患者IL-1B-511T/T（OR=4.22）和-31C/C（OR=2.16）基因型频率显著高于正常黏膜。Hp感染的DU患者IL-1B-511和IL-1B-31位点的C/T单倍型频率显著高于对照组（OR=2.47，CI=1.27-4.8）。粘膜IL-1B的定量分析显示，在Hp感染的个体中，-31C/C基因型的携带者具有比C/T和T/T基因型的携带者更低的IL-1B转录水平。此外，IL-1B启动子活性测定显示，与具有-31C的启动子相比，具有-31T的启动子活性增加了10倍。3、IL-6IL-6是一种多功能细胞因子，它可以刺激IFN-γ的产生、分化和细胞毒性T细胞的维持，以及在活化的B细胞内促进免疫球蛋白的分泌。IL-6基因位于染色体7p21上的三个多态性已被确定，分别为IL-6-174、-572和-597[57]。IL-6-174G和IL-6-572G等位基因携带者比C/C基因型携带者产生更高水平的IL-6[53]。43 然而，这种多态性与PU之间的关联尚不清楚。一项研究[58]报道IL-6-572G/G（OR0.3,95％CI：0.1-0.9，P=0.027）和G携带者（OR0.5,95％CI：0.4-0.8，P=0.003）在Hp阳性DU患者中低于Hp阳性对照。此外，G/G基因型（OR58.86）和G等位基因携带者（OR=33.10）的GU风险显著增高。相反，另一项研究[59]中并没有发现亚洲和哥伦比亚人群中IL-6多态性与PU之间存在关联。4、IL-8IL-8是属于CXC家族的促炎趋化因子，在Hp诱导的疾病发病中具有重要作用。Hp感染期间，特别是在cag-PAI阳性的Hp菌株中，已经证实IL-8在胃上皮细胞的高表达。它在胃肠炎症反应的发生、调节和维持中起关键作用，IL-8的水平增加可能通过促进中性粒细胞和单核细胞聚集，加重Hp的炎症反应，导致胃炎程度加重[53]。在过去的几年中，越来越多的证据[60]表明，炎症反应是PU发病机制的重要组成部分，这表明炎性细胞因子以及编码炎症介质的基因的变异可能在PU的发展中起重要作用。在IL-8基因中有三种常见的多态性，即-251A/T、-396T/G和-781C/T。一个常见的单核苷酸多态性（SNP）位点-251与IL-8的产生增加有关[61]。这个启动子区的T到A突变可能影响IL-8的转录和分泌[62]。Hp阳性的IL-8基因位点-251的A/A基因型患者PU风险增加（OR=2.08）[63]。Hofner等人[64]报道了DU患者中IL-8-251A/T基因型的频率高于对照组。相反，DU患者组（17％）的IL-8-251T/T显著低于对照组（40％）。欧洲和韩国人群中也有类似的结果[48,58]。在日本人群中，IL-8-251A/A与GU（OR2.07）的风险高于T/T。A/A或A/T基因型组的重度胃萎缩也比T/T基因型组更为常见[62]。尽管随后的研究[65]仅发现其与胃癌有关，但一项荟萃分析[60]证实，仅在亚洲人中，IL-8-251A/A多态性的PU风险高于T/T（OR=1.40）。此外，IL-8-251A/A多态性的PU风险高于T/T（OR分别为1.24和1.40）。5、IL-10IL-10是下调IL-1B、TNF-α、干扰素-γ和其他促炎细胞因子的抗炎细胞因子。IL-10对其他类型细胞的作用包括通过活化的单核细胞或巨噬细胞抑制促炎细胞因子的产生。IL-10的相对缺乏可能导致Th-1驱动对Hp的重度炎症反应，44 对胃粘膜的损伤更大。Hp可导致IL-10上调并抑制有效的免疫反应，这有利于感染和寄生虫的存活[63]。在该基因的启动子区域已经检测到与IL-10低产生有关的两个SNP：在-819位的C-T碱基转换和在-592位的C-A碱基转换[63]。携带IL-10基因-819位T等位基因的Hp阳性患者PU发生的风险增加（OR=1.24）[63]。此外，一项研究[58]报道IL-10-592A/A和IL-8-251A/A之间的协同作用与IL-8的高产量有关，与GU的发生有关。6、细胞色素P4502C19（CYP2C19）CYP2C19是一种负责多种药物（如非甾体类抗炎药、质子泵抑制剂、抗抑郁药、苯二氮卓类和氯吡格雷等）代谢的重要辅酶[66]。CYP2C19在潜在的致癌物的解毒、灭活以及某些环境致癌物对亚硝胺等反应性DNA结合代谢物的生物活化中也起着至关重要的作用。因此，CYP2C19多态性与个体对某些形式的癌症的易感性之间的差异有关。重要的是，CYP2C酶也能代谢内源性物质，如花生四烯酸和雌激素等[67]。Musumba等人[68]提出CYP2C19*17与超快速代谢相关，它可以改变花生四烯酸代谢，通过减少前列腺素E2的产生、增强粘膜微循环中的血管收缩及促进有害的活性氧类物质生成，导致胃肠粘膜的防御功能受损。在1239名白种人患者中无论其是否接触过NSAIDs或存在Hp感染，均检测到CYP2C基因家族和PU有关。一项logistic回归分析[69]显示只有CYP2C19*17与PU相关（OR=1.47，CI1.12-1.92）。关于所有CYP2C19基因型和PU状态（使用*1/*1作为基线）的分析显示仅*1/*17与PU显著相关。当将PU分型时，发现CYP2C19*17与GU和DU之间低关联（分别为P=0.022和P=0.037），但是在Bonferroni校正之后不显著。先前的研究还发现CYP2C19快速代谢基因型的患病率最高（56％），其次是中间代谢者（32％）和不良代谢者（12％）。此外，出血性PU患者中快速代谢者的患病率明显高于胃炎患者（56％比36％：OR=2.3）[70]。事实上，具有CYP2C19基因型的不良代谢者在日本人群中似乎具有增加发展为胃癌的风险，特别是弥漫型胃癌[71]。7、前列腺干细胞抗原（PSCA）位于染色体8q24.2上的前列腺干细胞抗原（PSCA）编码由123个氨基酸残45 基组成的蛋白质。PSCA最初被鉴定为前列腺特异性抗原，其在大多数前列腺癌中过表达，并在细胞粘附、增殖和存活中起重要作用。PSCA也被发现在其他类型的恶性肿瘤中异常表达，如膀胱癌、胰腺癌、食管癌和胃癌[72]。一项荟萃分析[72]显示PSCA的两个位点（rs2294008和rs2976392）与胃癌的易感性均有显著相关性。最近，全基因组关联研究（GWAS）成为分子流行病学中用于高风险人群筛查众多疾病的有力工具。一项研究[73]使用GWAS调查了两个日本病例对照样本组（4291例GU病例和22655例对照）中PSCA变异与GU的关系，他们发现PSCA的rs2294008的C等位基因增加了GU（OR=1.13）的风险。同一组还分析了在日本人口中共有7035名DU患者和25323名对照者，PSCArs2294008C等位基因与DU风险增加有关（OR=1.84）。结语与展望虽然PU通常是一种非致命性疾病，但它是上消化道出血的最常见病因。感染Hp的患者PU发生风险增加3-4倍，根除Hp大大降低了溃疡出血复发的高风险。本文总结了与PU风险增加有关的几种最可能的致病基因，具有oipA“on”、cagA阳性、具有12-bp插入的cagA、具有EPIYT序列的东亚型cagA、西式cagA、vacAs1、m1或i1、babA阳性、dupA阳性或iceA1阳性基因型的Hp阳性患者发生PU的风险显著增加。然而，由于Hp基因组由大约1600个基因组成，因此可能存在另外的重要致病基因。全基因测序技术及大规模并行测序技术的发展为候选新毒力因子提供了更有价值的信息。宿主多态性直接影响个体之间在细胞因子反应幅度中的变化，并导致在粘膜中起作用的攻击性和防御性因素之间的不平衡，明显促成个体的临床表现差异。但是关于Hp诱导的炎症在某些人群中表现为全胃炎或胃体炎，而在其他人中表现为胃窦炎的原因尚未完全阐明，单纯的细菌毒力或宿主因子的差异不能解释Hp感染患者出现不同临床结局的原因，仍需要更多的研究来确定PU与Hp毒力和宿主遗传因素的关系。总之,随着基因组学和蛋白组学等科学与技术的不断发展，对Hp的致病因子及其致病机制的研究将不断完善,给临床预防与诊治相关疾病带来新的思路。46 参考文献[1]YamaokaY,KikuchiS,el-ZimaityHM,GutierrezO,OsatoMS,GrahamDY.ImportanceofHelicobacterpylorioipAinclinicalpresentation,gastricinflammtion,andmucosalinterleukin8production.Gastroenterology.2002;123(2):414-424.[2]PorrasC,NodoraJ,SextonＲ,etal.EpidemiologyofHelicobacterpyloriinfecti-oninsixlatinamericancountries(SWOGTrialS0701)[J]．CancerCausesCotrol,2013,24(2):209-215．[3]张万岱,胡伏莲,萧树东等.中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查[J].现代消化及介入诊疗,2010,15(05):265-270.[4]陶可胜,米宝乐.幽门螺杆菌感染与消化性溃疡[J].中国社区医师,2011,2730:8.[5]向平,杨万刚,李凯等.湖南湘西地区不同民族成人幽门螺杆菌感染流行病学调查[J].实用预防医学,2006(01):88-89.[6]黄常勇.鲁南地区消化性溃疡患者发病影响因素的调查研究[D].泰山医学院，2014.[7]曹柳,李康,任燕.西藏高原地区1325例消化性溃疡的发病特点分析[J].西藏医药,2018,39(01):29-31.[8]KustersJG,vanVlietAH,KuipersEJ.PathogenesisofHelicobacterpyloriinfeti-on.Clinicalmicrobiologyreviews.2006;19(3):449-490.[9]KuipersEJ,ThijsJC,FestenHP.TheprevalenceofHelicobacterpyloriinpepticulcerdisease.Alimentarypharmacology&therapeutics.1995;(9Suppl2):59-69.[10]QuanC,TalleyNJ.ManagementofpepticulcerdiseasenotrelatedtoHelicobacterpyloriorNSAIDs.TheAmericanjournalofgastroenterology.2002;97(12):2950–2961.[11]SostresC,GargalloCJ,LanasA.InteractionbetweenHelicobacterpyloriinfetion,nonsteroidalanti-inflammatorydrugsand/orlow-doseaspirinuse:oldquestionnewinsights.Worldjournalofgastroenterology:WJG.2014;20(28):9439-9450.[12]SchubertML,PeuraDA.Controlofgastricacidsecretioninhealthanddisease.47 Gastroenterology.2008;134(7):1842-1860.[13]ZavrosY,RiederG,FergusonA,etal.HypergastrinemiainresponsetogastricinflammationsuppressessomatostatinAmericanjournalofphysiolgy.Gastroin-testinalandliverphysiology.2002;282(1):G175-G183.[14]AthertonJC.ThepathogenesisofHelicobacterpylori-inducedgastroduodenaldi-seases.Annualreviewofpathology.2006;1:63-96.[15]HwangIR,KodamaT,KikuchiS,etal.Effectofinterleukin1polymorphismsongastricmucosalinterleukin1betaproductioninHelicobacterpyloriinfection.G-astroenterology.2002;123(6):1793-1803.[16]AmievaMR,El-OmarEM.Host-bacterialinteractionsinHelicobacterpyloriinfection.Gastroenterology.2008;134(1):306-323.[17]YamaokaY,KwonDH,GrahamDY.AM(r)34,000proinflammatoryoutermembraneprotein(oipA)ofHelicobacterpylori.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica.2000;97(13):7533-7538.[18]YamaokaY,KitaM,KodamaT,etal.Helicobacterpyloriinfectioninmice:Roleofoutermembraneproteinsincolonizationandinflammation.Gastroenterology.2002;123(6):1992-2004.[19]SugimotoM,OhnoT,GrahamDY,etal.Gastricmucosalinterleukin-17and-18mRNAexpressioninHelicobacterpylori-inducedMongoliangerbils.Cancerscience.2009;100(11):2152-2159.[20]GrahamDY,OpekunAR,OsatoMS,etal.ChallengemodelforHelicobacterpyloriinfectioninhumanvolunteers.Gut.2004;53(9):1235-1243.[21]LiuJ,HeC,ChenM,etal.Associationofpresence/absenceandon/offpatternsofHelicobacterpylorioipAgenewithpepticulcerdiseaseandgastriccancerri-sks:ametaanalysis.BMCinfectiousdiseases.2013;13:555.[22]YamaokaY.RolesofHelicobacterpyloriBabAingastroduodenalpathogenesis.Worldjournalofgastroenterology:WJG.2008;14(27):4265-4272.[23]LaiYC,WangTH,HuangSH,etal.DensityofHelicobacterpylorimayaffectt-heefficacyoferadicationtherapyandulcerhealinginpatientswithactiveduo-48 denalulcers.Worldjournalofgastroenterology:WJG.2003;9(7):1537-1540.[24]OhnoT,VallstromA,RuggeM,etal.Effectsofbloodgroupantigen-bindingadhesinexpressionduringHelicobacterpyloriinfectionofMongoliangerbils.TheJournalofinfectiousdiseases.2011;203(5):726-735.[25]ChenMY,HeCY,MengX,etal.AssociationofHelicobacterpyloribabA2withpepticulcerdiseaseandgastriccancer.Worldjournalofgastroenterology:WJG.2013;19(26):4242-4251.[26]VanDoornLJ,FigueiredoC,SannaR,etal.ClinicalrelevanceofthecagA,vacAandiceAstatusofHelicobacterpylori.Gastroenterology.1998;115(1):58-66.[27]SaharaS,SugimotoM,VilaichoneRK,etal.RoleofHelicobacterpyloricagAEPIYAmotifandvacAgenotypesforthedevelopmentofgastrointestinaldiseasesinSoutheastAsiancountries:ameta-analysis.BMCinfectiousdiseases.2012;12:223.[28]MatsuoY,ShiotaS,MatsunariO,etal.HelicobacterpyloricagA12-bpinsertioncanbeamarkerforduodenalulcerinOkinawa,Japan.Journalofgastroenterologyandhepatology.2013;28(2):291-296.[29]VilaichoneRK,MahachaiV,TumwasornS,WuJY,GrahamDY,YamaokaY.MolecularepidemiologyandoutcomeofHelicobacterpyloriinfectioninThailand:aculturalcrossroads.Helicobacter.2004;9(5):453-459.[30]El-EtrSH,MuellerA,TompkinsLS,etal.Phosphorylation-independenteffectsofCagAduringinteractionbetweenHelicobacterpyloriandT84polarizedmo-nolayers.JInfectDis.2004;190(8):1516-1523.[31]RenS,HigashiH,LuH,etal.StructuralbasisandfunctionalconsequenceofHe-licobacterpyloriCagAmultimerizationincells.TheJournalofbiologicalchemi-stry.2006;281(43):32344-32352.[32]ZhangXS,TegtmeyerN,TraubeL,etal.AspecificA/TpolymorphisminWeste-rntyrosinephosphorylationB-motifsregulatesHelicobacterpyloriCagAepith-elialcellinteractions.PLoSpathogens.2015;11(2):e1004621.[33]SugimotoM,YamaokaY.TheassociationofvacAgenotypeandHelicobacterpylorirelateddiseaseinLatinAmericanandAfricanpopulations.Clinicalmicrobe-49 ologyandinfection:theofficialpublicationoftheEuropeanSocietyofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.2009;15(9):835-842.[34]SugimotoM,ZaliMR,YamaokaY.TheassociationofvacAgenotypesandHelic-obacterpylori-relatedgastroduodenaldiseasesintheMiddleEast.Europeanjo-urnalofclinicalmicrobiology&infectiousdiseases:officialpublicationoftheEuropeanSocietyofClinicalMicrobiology.2009;28(10):1227-1236.[35]RheadJL,LetleyDP,MohammadiM,etal.AnewHelicobacterpylorivacuolat-ingcytotoxindeterminant,theintermediateregion,isassociatedwithgastriccancer.Gastroenterology.2007;133(3):926-936.[36]YordanovD,BoyanovaL,MarkovskaR,etal.SignificanceofHelicobacterpy-lorivacAintermediateregiongenotyping-aBulgarianstudy.Diagnosticmicro-biologyandinfectiousdisease.2012;74(3):253-257.[37]BassoD,ZambonCF,LetleyDP,etal.ClinicalrelevanceofHelicobacterpyloricagAandvacAgenepolymorphisms.Gastroenterology.2008;135(1):91-99.[38]OgiwaraH,GrahamDY,YamaokaY.VacAi-regionsubtyping.Gastroenterology.2008;134(4):1267.authorreply1268.[39]BasiriZ,SafaralizadehR,BonyadiMJ,etal.HelicobacterpylorivacAd1genotypepredictsriskofgastricadenocarcinomaandpepticulcersinnorthwesternIran.AsianPacificjournalofcancerprevention:APJCP.2014;15(4):1575-1579.[40]LuH,HsuPI,GrahamDY,etal.DuodenalulcerpromotinggeneofHelicobacterpylori.Gastroenterology.2005;128(4):833-848.[41]HusseinNR.TheassociationofdupAandHelicobacterpylori-relatedgastrodu-odenaldiseases.Europeanjournalofclinicalmicrobiology&infectiousdiseas-es:officialpublicationoftheEuropeanSocietyofClinicalMicrobiology.2010;29(7):817-821.[42]ShiotaS,MatsunariO,WatadaM,etal.Systematicreviewandmeta-analysis:therelationshipbetweentheHelicobacterpyloridupAgeneandclinicaloutco-mes.Gutpathogens.2010;2(1):13.[43]GomesLI,RochaGA,RochaAM,etal.LackofassociationbetweenHelicobac50 terpyloriinfectionwithdupA-positivestrainsandgastroduodenaldiseasesinBrazilianpatients.Internationaljournalofmedicalmicrobiology:IJMM.2008;298(3-4):223-230.[44]QueirozDM,RochaGA,RochaAM,etal.DupApolymorphismsandriskofHe-licobacterpylori-associateddiseases.Internationaljournalofmedicalmicrobe-ology:IJMM.2011;301(3):225-228.[45]TakahashiA,ShiotaS,MatsunariO,etal.Intactlong-typedupAasamarkerforgastroduodenaldiseasesinOkinawansubpopulation,Japan.Helicobacter.2013;18(1):66-72.[46]XuQ,MorganRD,RobertsRJ,etal.FunctionalanalysisoficeA1,aCATGreco-gnizingrestrictionendonucleasegeneinHelicobacterpylori.Nucle-icacidsres-earch.2002;30(17):3839-3847.[47]ShiotaS,WatadaM,MatsunariO,etal.HelicobacterpyloriiceA,clinicaloutco-mes,andcorrelationwithcagA:ameta-analysis.PloSone.2012;7(1):e30354.[48]GyulaiZ,KlauszG,TiszaiA,etal.Geneticpolymorphismofinterleukin-8isas-sociatedwithHelicobacterpylori-inducedduodenalulcer.Europeancytokinenetwork.2004;15(4):353-358.[49]SugimotoM,FurutaT,ShiraiN,etal.Differenteffectsofpolymorphismsoftu-mornecrosisfactor-alphaandinterleukin-1betaondevelopmentofpepticulcerandgastriccancer.Journalofgastroenterologyhepatology.2007;22(1):51-59.[50]LuCC,SheuBS,ChenTW,etal.HostTNF-alpha-1031and-863promotersinglenucleotidepolymorphismsdeterminetheriskofbenignulcerationafterH.pylorinfection.TheAmericanjournalofgastroenterology.2005;100(6):1274-1282.[51]ZambonCF,BassoD,NavagliaF,etal.Pro-andanti-inflammatorycytokinesge-nepolymorphismsandHelicobacterpyloriinfection:interactionsinfluenceout-come.Cytokine.2005;29(4):141-152.[52]El-OmarEM,CarringtonM,ChowWH,etal.Interleukin-1polymorphismsassociatedwithincreasedriskofgastriccancer.Nature.2000;404(6776):398-402.[53]SugimotoM,FurutaT,YamaokaY.Influenceofinflammatorycytokinepolymer-phismsoneradicationratesofHelicobacterpylori.Journalofgastroenterology51 andhepatology.2009;24(11):1725-1732.[54]FurutaT,El-OmarEM,XiaoF,etal.Interleukin1betapolymorphismsincreaseriskofhypochlorhydriaandatrophicgastritisandreduceriskofduodenalulcerrecurrenceinJapan.Gastroenterology.2002;123(1):92-105.[55]FurutaT,ShiraiN,TakashimaM,etal.Effectofgenotypicdifferencesininter-leukin1betaongastricacidsecretioninJapanesepatientsinfectedwithHelico-bacterpylori.TheAmericanjournalofmedicine.2002;112(2):141-143.[56]ChakravortyM,GhoshA,ChoudhuryA,etal.InteractionbetweenIL1BgenepromoterpolymorphismsindeterminingsusceptibilitytoHelicobacterpyloriassociatedduodenalulcer.Humanmutation.2006;27(5):411-419.[57]TerryCF,LoukaciV,GreenFR.Cooperativeinfluenceofgeneticpolymorphismsoninterleukin6transcriptionalregulation.TheJournalofbiologicalchemistry.2000;275(24):18138-18144.[58]KangJM,KimN,LeeDH,etal.TheeffectsofgeneticpolymorphismsofIL-6,IL-8,andIL-10onHelicobacterpylori-inducedgastroduodenaldiseasesinKo-rea.Journalofclinicalgastroenterology.2009;43(5):420-428.[59]HwangIR,HsuPI,PetersonLE,etal.Interleukin-6geneticpolymorphismsarenotrelatedtoHelicobacterpylori-associatedgastroduodenaldiseases.Helicoba-cter.2003;8(2):142-148.[60]YinYW,HuAM,SunQQ,etal.Associationbetweeninterleukin-8gene-251T/Apolymorphismandtheriskofpepticulcerdisease:ameta-analysis.Humanimm-unology.2013;74(1):125-130.[61]HullJ,ThomsonA,KwiatkowskiD.Associationofrespiratorysyncytialvirusbronchiolitiswiththeinterleukin8generegioninUKfamilies.Thorax.2000;55(12):1023-1027.[62]OhyauchiM,ImataniA,YonechiM,etal.Thepolymorphisminterleukin8-251A/TinfluencesthesusceptibilityofHelicobacterpylorirelatedgastricdiseasesintheJapanesepopulation.Gut.2005;54(3):330-335.[63]RamisIB,ViannaJS,GoncalvesCV,etal.PolymorphismsoftheIL-6,IL-8andIL-10genesandtheriskofgastricpathologyinpatientsinfectedwithHelico-52 bacterpylori.Journalofmicrobiology,immunology,andinfectionWeimianyuganranzazhi.2015.[64]HofnerP,GyulaiZ,KissZF,etal.GeneticpolymorphismsofNOD1andIL-8,butnotpolymorphismsofTLR4genes,areassociatedwithHelicobacterpylo-ri-inducedduodenalulcerandgastritis.Helicobacter.2007;12(2):124-131.[65]SugimotoM,FurutaT,ShiraiN,etal.Effectsofinterleukin-10genepolymer-phismonthedevelopmentofgastriccancerandpepticulcerinJapanesesub-jects.Journalofgastroenterologyandhepatology.2007;22(9):1443-1449.[66]Ingelman-SundbergM,SimSC,GomezA,etal.InfluenceofcytochromeP450polymorphismsondrugtherapies:pharmacogenetic,pharmacoepigeneticandclinicalaspects.Pharmacology&therapeutics.2007;116(3):496-526.[67]NiwaT,MurayamaN,YamazakiH.Oxidationofendobioticsmediatedbyxenobioticmetabolizingformsofhumancytochrome.Currentdrugmetabolism.2009;10(7):700-712.[68]MusumbaCO,JorgensenA,SuttonL,etal.CYP2C19*17gain-of-functionpo-lymorphismisassociatedwithpepticulcerdisease.Clinicalpharmacologyandtherapeutics.2013;93(2):195-203.[69]BaldwinRM,OhlssonS,PedersenRS,etal.IncreasedomeprazolemetabolismincarriersoftheCYP2C19*17allele;apharmacokineticstudyinhealthyvolu-nteers.Britishjournalofclinicalpharmacology.2008;65(5):767-774.[70]JainanW,VilaichoneRK.EffectsoftheCYP2C19geneticpolymorphismonga-stritis,pepticulcerdisease,pepticulcerbleedingandgastriccancer.AsianPa-cificjournalofcancerprevention:APJCP.2014;15(24):10957-10960.[71]SugimotoM,FurutaT,ShiraiN,etal.PoormetabolizergenotypestatusofCYP2C19isariskfactorfordevelopinggastriccancerinJapanesepatientswithHe-licobacterpyloriinfection.Alimentarypharmacology&therapeutics.2005;22(10):1033-1040.[72]WangT,ZhangL,LiH,etal.Prostatestemcellantigenpolymorphismsandsus-ceptibilitytogastriccancer:asystematicreviewandmeta-analysis.Cancerepi-demiology,biomarkers&prevention:apublicationoftheAmericanAssociation53 forCancerResearch,cosponsoredbytheAmericanSocietyofPreventiveOnco-logy.2012;21(5):843-850.[73]TanikawaC,MatsuoK,KuboM,etal.ImpactofPSCAvariationongastriculcersusceptibility.PloSone.2013;8(5):e63698.54 攻读学位期间发表的学术论文目录[1]曹柳,李康,任燕.西藏高原地区1325例消化性溃疡的发病特点分析[J].西藏医药,2018,39(01):29-31.[2]任燕,曹柳,旺加.西藏藏族人群应用ERCP联合EST治疗胆总管结石的临床研究[J].当代医学,2018,24(05):49-51.[3]李康,次仁央金,德吉,刘晓波,陈小红,王中华,玉珍,旦增索朗,平措曲珍,次德吉,晋美,曹柳.西藏拉萨地区城关区高危人群早期胃癌筛查[J].西藏科技,2016(04):33-34.55 致谢转眼间研究生三年即将过去，在这里首先感谢导师组的李康老师、旦增老师、次仁央金老师、旺加老师、刘晓波老师、王中华老师、扎西老师和援藏的李军老师在学习和科研方面给我的帮助、指导和教诲!本论文是在我的导师李康老师和援藏的李军老师的悉心指导下完成的，没有他们的支持和帮助，本研究很难达到预期的结果。在此，我由衷地感谢我的导师组的老师们和援藏老师，他们在学习、生活、工作等方面给我们树立了榜样，同时，他们对工作精益求精的严谨态度、对事业不断追求的精神、实事求是的科学作风、高尚的医德深深地影响我，并将使我受益终生。在此，我谨向我的导师组的老师们和援藏老师表示最忠诚的感恩和最真挚的敬意！其次，西藏大学医学院、研究生处及西藏自治区人民医院教育处和科研处的各位老师们紧跟党的号召，严格按照国家教育部的规定，给我们专业型研究生合理规划了三年研究生的学习生涯，在学位课程学习和住院医师规范化培训轮转方面，给我提供了诸多的帮助，对他们的理解和支持，我深表感谢。我衷心祝愿各位老师们事业蒸蒸日上，生活幸福美满，身体健康安乐！然后感谢我的家人及2015级全体同学们，他们在生活和学习上给了我无微不至的帮助，在此深表感谢！最后向参加论文答辩的各位专家评委老师们表示最真挚的感谢！56