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中图分类号论文编号学科分类号密级ShanxiUniversityofChineseMedicine硕士学位论文小柴胡颗粒合逍遥丸治疗桥本氏病的临床疗效观察ClinicalobservationonthetreatmentofHashimoto'sdiseasewithXiaoyaopillandXiaoChaiHugranule研究生姓名：贾鲁栋导师姓名、职称：邵晋康主任医师学科、专业名称：中医内科学研究方向：中医药防治内分泌疾病研究申请学位类型：科学学位二O一六年六月七日 山西中医学院学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是个人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中己经特别加注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中Ｗ明确方式标明并致谢。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名；ｆ毒挣（年月曰何（１关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山西中医学院有关保留使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部口机构送交论文的复印件和电子版，允许被查阅和借阅。本人授权山西中医学院可切将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索Ｊ、，可ｔｌ采用影印缩印或其他复印手段保存和汇编本学位论文。（保密论文在解密后应遵守此规定）论文作者签名；论文导师签备為（辦拌蜂］＾＞／｛年（月日７ 中文摘要目的：通过与口服西药的对照组进行比较研究，从临床症状的改善和实验室化验指标的变化两方面来观察和评价小柴胡颗粒与逍遥丸联用对桥本氏病患者的治疗疗效，同时对于所选西药和治疗组所选药物的理论依据的来源、现代药理学研究以及目前在临床中的应用进行阐明、论述和分析，为在桥本氏病的治疗过程中中成药所应该发挥的作用提供证明。方法：选取60例临床初诊为桥本氏病的患者，依据临床试验的随机对照原则,随机分为对照组和治疗组，两组各30例。对照组：口服硒酵母胶囊100ug/次，2次/日；治疗组：口服小柴胡颗粒，每次10g，每日两次；逍遥丸，每次3g，每日两次，两种中成药在我院门诊配药。两组均以8周为一个疗程，观察一个疗程，两组患者在治疗前后都要检测TPO-Ab（甲状腺过氧化物酶抗体）和甲功三项包括：TSH（促甲状腺素）、FT3（游离三碘甲状腺原氨酸）、FT4（游离甲状腺素）进行检测，均采用化学发光法，此外，还需比较两组实验对象在治疗前和治疗后的中医证候积分。运用SPSS.21.0统计软件分析所得实验数据。在研究期间有药物过敏等不良反应发生时退出研究。结果：两组患者在治疗前的年龄、性别等一般情况未见统计学差异，组间可比（P＞0.05），治疗前的血清过氧化物酶抗体（TPO-Ab）以及中医证候积分也无统计学差异，具有可比性（P＞0.05）。经过8周的治疗，得出：（1）在各自小组内部比较治疗前后的TPO-Ab浓度可见统计学差异（P<0.05），在两组之间比较未见差异（P＞0.05）。（2）在组内对比中医证候积分，可见治疗后两组积分都有明显下降，比较数据具有统计学意义（P<0.01）；两组之间相比明显可见治疗组改善情况较好，对比数据有统计学意义（P<0.01）。（3）中医证候疗效评定，治疗组和对照组的总有效率分别为86.7%和50%，治疗组疗效优于对照组，经秩和检验具有统计学意义（P<0.01）。结论：中成药小柴胡颗粒和逍遥丸联用可使桥本氏病患者的TPO-Ab浓度下降，同时研究观察到，硒酵母胶囊在降低TPO-Ab浓度方面也有明显的疗效，但是在改善临床症状方面，治疗组明显优于对照组。关键词：桥本氏病；血清过氧化物酶抗体；小柴胡颗粒；逍遥丸I AbstractObjective:WecomparedcliniceffectsbetweenthegroupsofChinesemedicineandWesternmedicinecontrolgroupinthisstudy,fromtheaspectsoftheclinicalandlaboratorydata,observationandobjectiveevaluationofXiaochaihuparticlesandXiaoyaoPill,combinedwiththebridgeofHashimotopatientsclinicalefficacyandsafetyandondruguseandtheselectedsourceandtheoreticalbasisofdruganalysis,proprietaryChinesemedicinetreatmentofHashimoto'sdiseaseprovideanewtrainofthoughtandobjectivebasis.Methods:Accordingtotherandomizedcontrolprincipleofclinicaltrial,weselect60casesofclinicallydiagnosedasHashimoto'sthyroiditispatientsthatrandomlyassignedtothecontrolgroupandthetreatmentgroup,thirtycasesforonegroup.Intreatment,controlgroup:oralseleniumyeastcapsulemeanwhile,twotimesperday;treatmentgroup:oralXiaochaihugranules,10geachtime,twiceaday;XiaoyaoPill,3gforeachtime,twotimesaday,twokindsofmedicineinourhospitaloutpatientdispensing.Twogroupswereeightweeksforacourseoftreatmentwasacourseoftreatment,allobjectsbeforeandaftertreatmentwereexaminedbyfreethreeiodinethyroidoriginalammoniaacid(FT3),freethyroxine(FT4),promotinghormone(TSH)andthyroidperoxidaseantibody(TPO-Ab),theuseofthechemicalluminousmethod,allthepatientsbeforeandaftertreatmentaresyndromesoftraditionalChinesemedicine.AlldatawereanalyzedbySPSS.21.0statisticalsoftware.Duringthestudyperioddroppedoutofthestudyofdrugallergiesandotheradversereactions.Results:Therewasnodifferencebetweenthetwogroupsofage,genderandothergeneralinformationbeforetreatment,sotheycancompare(P>0.05).Beforetreatmentinthetwogroupsofserumperoxidaseantibody(TPO-Ab)andTCMsyndromeintegralhadnosignificantdifference,withcomparable(P>0.05).Afteracourseofclinicalobservationofthetreatment,thetwogroupsofserumperoxidaseantibodyconcentration(TPO-Ab)inthetreatmentgroupbeforeandaftercontrastwerestatisticallydifference(P<0.05),groupcomparedtonosignificantdifference(P>0.05).TheTCMsyndromeintegralgroupcompareddecreasedsignificantlyaftertreatment,differencehasstatisticalsignificance(P<0.01),betweengrouptreatmentgroup,thesymptomimprovementismoreobvious,thedifferenceisstatisticallysignificant(P<0.01).2-3TCMefficacyevaluation.IntheII treatmentgroup,thetotaleffectiveratewas86.7%.Thetotaleffectiveratewas50%ofthecontrolgroup.Theresultofthetreatmentgroupisbetterthanthecontrolgroup,andtheranksumtestwithstatisticaldifference(P<0.01).Conclusion:CombinedwithChinesepatentmedicineXiaochaihugranuleandXiaoyaoPillcanreducethelevelsofpatientswithHashimotobridgesofserumperoxidaseantibody(TPO-Ab).Atthesametime,thestudyobserved,seleniumyeastcapsulesinreducingTPO-Abtitersalsoobviouscurativeeffect.Butintheimprovementofclinicalsymptoms,thecombinationofChinesepatentmedicinehasasignificantadvantage,andfewersideeffects.SuggestingthatcombineduseoftraditionalChinesemedicinesyndromedifferentiationinreducingbridgeHashimotoserumperoxidaseantibody(TPO-Ab)levelsandimprovetheclinicalsymptomshaveagoodeffect,andsafetycoefficientishigh.Keywords：Hashimoto'sthyroiditis；serumantibody；Xiaochaihugranule；XiaoyaoPillIII 英文缩略表英文缩写英文中文FT3freetriiodothyronine游离三碘甲状腺原氨酸FT4freethyroxine游离曱状腺素ILinterleukin白细胞介素TG-Abthyroglobulinautoantibody抗甲状腺球蛋白抗体thyroidperoxidase抗甲状腺过氧化物酶抗TPO-Abautoantibody体TSHthyroidstimulatinghormone促甲状腺激素HTHashimotothyroiditis桥本氏甲状腺炎AITDautoimmunethyroiddisease自身免疫性甲状腺病ThHelperTcells辅助性T细胞NKnaturalkillercell自然杀伤细胞IV 目录中文摘要.........................................................................................................IAbstract.........................................................................................................II英文缩略表..................................................................................................IV引言............................................................................................................1正文............................................................................................................21.临床资料............................................................................................21.1研究对象.....................................................................................21.2治疗方法与观察项目.................................................................31.3疗效判定标准.............................................................................51.4统计方法.....................................................................................52.研究结果............................................................................................52.1两组性别、年龄比较（详见表1）...........................................52.2治疗前两组血清TPO-Ab比较（详见表2）.............................62.3两组治疗前后TPO-Ab比较（详见表3）..................................62.4两组治疗前后中医症候积分比较（详见表4）........................62.5两组治疗后中医症候疗效比较（详见表5）............................62.6不良反应......................................................................................73.讨论....................................................................................................73.1西医理论依据..............................................................................73.2中医理论依据..............................................................................93.3本研究所选药物思路来源........................................................11 4.结论................................................................................................16参考文献......................................................................................................17附录..............................................................................................................21综述..............................................................................................................21致谢............................................................................................................29作者简介......................................................................................................30 小柴胡颗粒合逍遥丸治疗桥本氏病的临床疗效观察引言桥本氏病是一种自身免疫性的甲状腺疾病，是由T细胞介导产生的,到目前为止其发病机制尚不明确,患者自身的免疫反应可以受许多因素的影响，例如环境及遗传，使得许多自身抗体产生来针对甲状腺抗原，从而导致患者血清中TPO-Ab的滴度水平明显升高，TPO-Ab对于甲状腺组织是有潜在的毒性和破坏作用的，它还能使甲状腺组织中有大量淋巴细胞浸润，破坏甲状腺滤泡及其它组织，最终使甲状腺的功能减退，甚者可引起甲状腺的肿大及甲状腺结节的生成，增加甲状腺肿瘤的发生风险。所以，目前TPO-Ab滴度的水平升高在临床上正逐渐作为诊断HT的重要指标受到重视。临床上一般而言，血清TPO-Ab滴度升高与否可以诊断该病,若TPO-Ab滴度水平升高则可以确诊，而不用通过活检来诊断[1]。目前，市场上的体检手段的更新也是日新月异，检测TPO-Ab的方法也是不停的进步，这样不但使得桥本氏病得到早期的诊断，而且对于桥本氏病的早期治疗以及控制疾病的进一步发展也显得尤为重要。目前西医对于该病还没有特别有效的治疗方法，有研究表明硒制剂对于调节免疫及降低TPO-Ab滴度方面有一定的效果，但远期疗效尚不明确，仍然处于观察当中，尚未在临床当中得到推广[2]。中医学在治疗所有疾病的原则上主要包括两方面，分别为整体观念和辨证施治，基于此，对于该病的治疗在遵从以上原则的基础上，通过中医疗法来治疗也有相当一部分的研究且临床疗效明显，同时具有不良反应少，安全系数高等优点。本研究选药是受南京中医药大学黄煌教授启发，黄煌教授是国内外著名经方医学家，他在临床上经常选用小柴胡汤合当归芍药散联合治疗甲状腺相关疾病，且效果显著，但因当归芍药散无成药可用，所以选取组方与其近似的逍遥丸。HT的主要病机从六经辨证角度而言，主要为少阳、太阴同病，而从脏腑辨证角度来看，则为肝郁脾虚。本项研究旨在通过临床观察，观察并分析小柴胡颗粒与逍遥丸联用之后，对于该病患者血清TPO-Ab的改善与调节，为在临床中应用中成药防治桥本氏病提供客观证明。1 山西中医学院2016届硕士学位论文正文1.临床资料1.1研究对象本研究所有病例患者均来自于山西省人民医院内分泌科门诊部，病例收集时间为2014年10月到2015年8月，共收集初诊符合诊断及纳入标准的桥本氏病患者64例，脱落4例，将合格60例随机分为治疗组和对照组各30例。在性别、年龄方面，对比两组的一般资料，差异无统计学意义，具有可比性。1.1.1西医诊断方案本文关于桥本氏病的诊断方案参照2008年4月中华医学会内分泌分会的《中国甲状腺疾病诊治指南》，其标准如下：1、甲状腺肿大、韧性增强，或有峡部大或不对称，或伴结节。2、甲状腺超声图像显示：弥漫性回声异常，或呈网格状改变（临床中凡是发现符合1、2的情况，不论甲状腺功能是否发生变化，都应该怀疑桥本甲状腺炎）。3、血中TG-Ab、TPO-Ab阳性。4、甲状腺穿刺活检的结果也可确诊。1.1.2中医辨证标准因目前对于该病的证型尚未有统一的标准，故对于本研究所选的肝郁脾虚型患者标准参考《中药新药临床研究指导原则》中的记载，即：颈前憋胀与压迫感、神疲乏力、汗出、急躁易怒、食少便溏、苔黄或白、脉弦细无力等。1.1.3纳入病例标准1、诊断结果与上述西医对于该病的诊断标准相符。2、符合瘿病的中医诊断且符合上述肝郁脾虚的辨证分型。3、初查甲功无异常但TPO-Ab水平升高者。4、患者年龄在18-60岁之间。5、告知相关试验内容后患者及其家属表示知情并同意。1.1.4病例排除标准1、与上述西医诊断标准不符者。2、与上述肝郁脾虚的中医辨证证型不符者。3、年龄＜18岁，或＞60岁。4、患有心、肝、肾以及精神类疾患等原发疾病者。5、已确诊甲状腺恶性肿瘤者或出现甲亢危象者。2 小柴胡颗粒合逍遥丸治疗桥本氏病的临床疗效观察6、妊娠期、哺乳期妇女和对试验用药过敏者。1.1.5中止或剔除标准1、未按要求服用试验用药者，或者未完善相关化验指标者。2、患者自行退出视为脱落。3、因服药出现过敏及其他不适症状时认为自动退出。1.2治疗方法与观察项目1.2.1治疗方法1、基础治疗基础治疗：低碘饮食、放松心态、适当休息。2、药物治疗治疗组：给予小柴胡颗粒（广州白云山光华药业股份有限公司，国药准字Z44020211），每次10g，每日两次；逍遥丸（河南省宛西制药股份有限公司，国药准字Z41021831，每次3g，每日两次）。对照组：给予硒酵母胶囊（芜湖华信生物药业股份有限公司，国药准字H20052532），每次100ug，每日两次。3、用药时间两组均以8周为一疗程，连续用药观察一个疗程。1.2.2观察项目1、安全性指标（1）一般情况；（2）血、尿、大便常规；（3）肝、肾功能。2、不良反应试验对象在服用药物过程中如发生任何不适，需结合血常规、尿常规、肝肾功能的检查来判定试验用药有无毒副作用。3、疗效性指标（1）参考《中药新药临床研究指导原则》将临床症状和体征分为无、轻度、中度、重度四个程度，分别记为0，1，2，3分，根据治疗前后积分的变化来判定治疗的疗效。中医症状体征评分标准颈前压迫及憋胀感3 山西中医学院2016届硕士学位论文无0分轻度：偶有颈前压迫及憋胀感且程度较轻1分中度：颈前压迫及憋胀感较轻，可自行缓解2分重度：颈前压迫及憋胀感明显但不影响呼吸与吞咽3分神疲乏力无0分轻度：易疲劳1分中度：倦怠乏力2分重度：精神不振，影响了正常的生活和工作3分急躁易怒无0分情绪不稳，偶有发怒1分情绪急躁，容易发怒2分暴躁易怒，不能自制3分面色萎黄无0分面色萎黄，少有红润2分善太息无0分偶尔太息发作1分太息时时发作2分多汗无0分轻度：皮肤微潮，活动后汗出1分中度：经常皮肤潮湿，稍活动汗出更甚2分重度：平素汗出多，动则汗出如洗3分便溏无0分便较软，易不成形，1次/日1分便溏，2-3次/日2分稀便，3次/日或以上3分4 小柴胡颗粒合逍遥丸治疗桥本氏病的临床疗效观察（2）TPO-Ab于山西省人民医院内分泌科实验室检验，采用增强化学发光免疫分析法测定，治疗前和治疗后各测l次。1.2.3观察指标的检测方法及参考范围观察指标：在治疗前后，分别对治疗组与对照组中所有患者进行甲状腺功能检测包括FT3、FT4、TSH，甲状腺自身免疫抗体检测包括TPO-Ab。血常规，尿常规，肝功，肾功检测，治疗前检测一次。检测方法及正常参考范围：甲状腺自身抗体：采用增强化学发光免疫分析法进行测定。参考范围为TPO-Ab：0-60IU/ml。甲状腺功能：选择化学发光免疫分析仪进行测定，生产公司为西门子公司。1.3疗效判定标准1.3.1中医证候疗效判定标准参考《中药新药临床研究指导原则》（2002年5月第1版）中的原则，根据中医症状积分治疗前后的变化，制定标准如下：显效:中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。有效:中医临床症状、体征均有好转，证候积分值减少≥30%但＜70%。无效:中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。注：计算公式为［（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分］×100%1.3.2甲状腺过氧化物酶自身抗体的疗效判定标准参考《中药新药临床研究指导原则》及临床指定的疗效标准，根据观察指标的变化，指定标准如下：有效：甲状腺过氧化物酶自身抗体浓度较治疗前下降。无效：甲状腺过氧化物酶自身抗体浓度无下降，或反而升高。1.4统计方法所有数据输入SPSS21.0软件进行分析，资料数据用（x±s）表示，计量资料比较采用t检验（方差不齐时采用t＇检验），计数资料比较采用X2检验，等级资料采用秩和检验，P<0.05为有统计学意义，P＜0.01为有显著统计学意义，P>0.05为无统计学意义。5 山西中医学院2016届硕士学位论文2.研究结果2.1两组性别、年龄比较（详见表1）表1：两组年龄、性别比较（x±s）组别例数性别（男/女）年龄（岁）对照组3011/1932.7+8.31治疗组309/2133.5+7.56注：性别采用x2检验，P>0.05；年龄用t检验，P>0.05，两组性别、年龄比较均无统计学意义，具有可比性。2.2治疗前两组血清TPO-Ab比较（详见表2）表2：两组治疗前TPO-Ab比较（x±s）组别TPO-Ab（IU/ml）对照组（n=30）474.72+94.65治疗组（n=30）436.13+88.52t-1.631P>0.05注：两组病例在治疗前血清TPO-Ab经t检验，P>0.05，无统计学意义，具有可比性。2.3两组治疗前后TPO-Ab比较（详见表3）表3：两组治疗前后TPO-Ab比较（x±s）组别例数治疗前治疗后▲对照组30474.72+94.65204.54+57.35△●治疗组30436.13+88.52183.37+80.50▲△注：治疗前两组比较：P>0.05，对照组治疗后与治疗前比较：P<0.05，治疗组治疗后与治疗前比较：P<0.05；●两组治疗后比较：P>0.05。2.4两组治疗前后中医症候积分比较（详见表4）表4：两组治疗前后症候积分比较表（x±s）组别例数治疗前治疗后差值tP▲●治疗组3010.73+1.725.87+2.084.87+2.369.87p＜0.014△对照组3010.47+1.787.77+2.812.70+1.764.44p＜0.016t0.591-2.9754.028PP＞0.05P＜0.01P＜0.01△▲注：治疗前两组组间比较P＞0.05，无明显差异，具有可比性；两组治疗后组内比较P、P＜0.01；两组治疗●后差值经比较P＜0.01。6 小柴胡颗粒合逍遥丸治疗桥本氏病的临床疗效观察2.5两组治疗后中医症候疗效比较（详见表5）表5：两组治疗后中医证候疗效比较组别例数显效有效无效显效率总有效率治疗组30719423.3%86.7%对照组30114153.3%50%注：经秩和检验，治疗组与对照组比较P＜0.01说明治疗组效果优于对照组，差异有统计学意义。2.6不良反应在本项研究过程中，两组对象服药后均未见明显不适，常规检查也未见明显异常。3.讨论3.1西医理论依据3.1.1桥本氏病基本介绍及诊断依据桥本氏病是常见的由T细胞所介导的自身免疫性的甲状腺疾病,又叫做慢性淋巴细胞性甲状腺炎，从该病最早被发现到现在，已经有逾百年的历史。在当今经济高度发展的社会，人们的生活、工作压力也随之增加，同时因碘摄入量过多，检测手段的不断改进等原因，正逐渐引起人们的重视。由于该病早期无明显的临床症状，可伴有轻、中度的甲状腺肿大，所以目前诊断该病的主要手段包括甲状腺彩超、甲状腺功能检查及病理穿刺。有研究者[1]选取254例甲状腺患者，并将其分为桥本氏病组、甲亢病组以及单纯性甲状腺肿组，其中桥本氏病组又分为甲亢期组、甲减期组，甲亢病组分为初诊组、控制组和未控制组，一共六组，观察并且比较各组之间TPO-Ab与Tg-Ab的差异性，得出结论：在甲状腺疾病的诊断手段中，TPO-Ab与Tg-Ab检测有着很重要的意义，此两项对于桥本氏病的诊断结果是非常可靠的。随着目前对TPO-Ab检测手段和方法的不断改进，以及HT患者本身TPO-Ab终身存在，所以对于临床TPO-Ab阳性且滴度较高者，无需行活检穿刺即可诊断。3.1.2病因及发病机制该病目前的确切病因尚不明确，但与自身免疫、遗传因素、感染、药物以及环境因素有密切的关系。此外，自国家实行全民加碘政策以来，碘摄入量与该病的关系也越来越多的引起了人们的重视，KLENCKI等[2]通过研究发现，自实行加碘盐食用以来，自身免疫性甲状腺炎的发病率上升了4.2%，其中尤以桥本氏甲状腺炎较多。希腊科学家Zois等[3]通过对302例学龄儿童（6～12岁）超过7年的随访观察，发现随着全球实行食盐加碘政策以来，自身免疫性甲状腺炎的患病率较加碘前的发病率足足提高了3倍，尤其是近年以来碘元素的补充已经达到极量甚至已经超量的情况下，使7 山西中医学院2016届硕士学位论文得以HT作为代表的自身免疫性甲状腺炎的发病率明显升高。HT的发病与多种因素有关，免疫损伤一直以来被认为是该病的发病机制之一，多年来，人们认为该病的发生是因为甲状腺组织成分的自身正常免疫耐受状态已经被免疫系统打乱，甲状腺组织中的器官特异性抗原激活了免疫细胞，从而产生了自身抗体以及其他相关细胞因子等物质，诱发甲状腺组织中大量淋巴细胞浸润、甲状腺滤泡被破坏，从而进一步的使得甲状腺功能低下。那么什么原因使得甲状腺组织抗原的正常耐受状态被打破呢，到目前为止，这其中的机理尚未研究清楚。有研究[4]分析外周血中CD4+CD25+Tregs的数量减少和功能降低使TPO-Ab产生增加参与了HT的发生。而黄晶[5]等通过研究得出HT患者外周血中的IL-8表达增高，对于HT的发病也可能起到了作用。此外，有研究[6]分析，IL-17可能参与到HT的初期发病过程，且与甲状腺的纤维化程度相关，碘剂也因剂量对免疫系统的影响呈现双重性，高碘状态下使得甲状腺局部Th1细胞分化，造成甲状腺组织的炎症破坏，而在外周免疫系统，低碘使得Th17细胞分化，促进甲状腺炎的发生。黄正丽[7]通过收集40例HT甲减患者及20例健康体检者的血清，并观察其血清中25-(OH)D3水平、TG-Ab、TPO-Ab、FT3、FT4及TSH水平前后3个月的改变，发现低25-(OH)D3血症与甲状腺自身免疫紊乱之间有着非常密切的关系，以此推断出其也非常有可能在甲状腺自身免疫反应的过程中起着很重要的作用。3.1.3西医的治疗HT经明确诊断后，在不同阶段，治疗方案也有所不同。在甲状腺功能正常的状态下或者伴有轻微的临床症状，抑或者无明显临床表现时，可暂时不予任何药物，部分患者可自然缓解。对于甲状腺功能减低者，可给予左甲状腺素钠片（L-T4）替代治疗，早期给予对伴有甲状腺肿大的患者可起到积极的作用，治疗时间因人而异，部分患者需要终生口服替代治疗[8]。对于伴有甲状腺功能亢进者，首选β受体阻断剂，也有短期应用抗甲状腺药物者。对于伴有甲状腺结节且高度怀疑恶性病变者，可给予手术治疗，手术之后往往发生不可逆的甲状腺功能减退，给予口服L-T4替代治疗，定期复查甲功并使其维持在相应范围。糖皮质激素治疗是一种针对自身免疫性疾病的治疗方法，但目前多数学者认为口服糖皮质激素副作用较大，不宜推广应用，但有研究[9]证明局部注射糖皮质激素于甲状腺内可预防HT患者病程的进展。此外，有大量研究证实他汀类药物在改善脂代谢的同时对于HT甲减期的患者的甲状腺功能的改善也有较好的疗效[10]。近几年以来，有相当数量的生理、药理研究以及临床病例报道证明，硒元素与自8 小柴胡颗粒合逍遥丸治疗桥本氏病的临床疗效观察身免疫性甲状腺炎的发生发展有着密切的关系，补硒治疗目前已成为治疗包括HT在内的自身免疫性甲状腺炎的新的切入点。有研究[11]显示，甲状腺生理功能的维持与硒元素有着密切的关系，甲状腺激素的正常分泌与硒元素是分不开的，硒元素的补充可使甲状腺激素含量升高，同时降低促甲状腺激素的分泌。但，临床当中的研究结果也不尽相同。有奥地利的科学家[12]在当地做过类似的实验，给予患有自身免疫性甲状腺炎的患者口服补硒治疗，经过3个月的实验和观察，相关实验室化验指标并未有任何的变化。边德志[13]等将临床收集的79例HT甲状腺功能减退期的患者分为两组，治疗组给予硒酵母辅助优甲乐治疗，对照组采用常规治疗手段，经过3个月的时间，比较两组间的TSH、FT3、FT4、TG-Ab及TPO-Ab水平，得出硒酵母辅助优甲乐在改善HT甲减期的效果明显。Gartner等[14]收集了70例AITD患者，均为女性，对她们进行随访，她们都用左旋T4(L-T4)替代治疗，经过3个月的观察，治疗组经过补充硒元素，TPO-Ab的平均水平下降了3个百分点以上，治疗组中有9例的指标恢复正常水平，并观察到如果未补充硒元素，最多经过半年的时间，指标水平又会回到原点位置。这是临床中最早研究硒元素与甲状腺疾病之间关系的实验。甲状腺的体积大小变化的过程中需要硒元素的参与，此外它还可以使得甲状腺内的氧化环境处于一个相对平衡的状态[15]。Nacamulli等[16]通过四项临床研究的汇总分析，得出硒元素的缺乏可以加快甲状腺相关疾病的进展，血清中TPO-Ab经过补充硒元素治疗后，可以明显降低，从而减缓甲状腺疾病的进展，此与上述科学家所做出的实验结果类似[17]。此外，有研究证实在某些地区，尤其是碘缺乏同时硒元素也不足的地方，硒与碘之间的关系是非常密切的，硒元素越是不足，对于甲状腺肿的患者补碘的效果也越差[18]。3.2中医理论依据3.2.1中医对桥本氏病病因病机认识祖国医学对本病名没有记载，根据其临床表现及发病特点可归属于中医学“瘿病”“心悸”“虚劳”等范畴；引起该病的主要原因有情志内伤、饮食水土因素、劳逸失和以及体质因素等几方面。情志因素是该病发病的重要因素之一，肝主疏泄，肝气和，则血脉、津液运化顺畅。肝五情在怒，长期的狂躁暴怒、精神压抑以及其他因素导致的精神刺激，都会影响肝的正常疏泄功能，造成肝气郁结，气滞则津凝，气滞则血瘀，肝气瘀滞久而化热，津液炼而化痰，痰瘀互结滞于肝经循行之颈前形成瘿瘤，肝郁化火久则克犯脾土，出现烦躁易怒、不欲饮食。《济生方·瘿瘤论治》说：瘿瘤为病，多由喜怒不节，忧思过度，而成此疾矣，大抵人之气血，循环周身，常者可无滞留之弊，调摄失宜，气滞9 山西中医学院2016届硕士学位论文血瘀，为瘿为瘤。饮食因素是维持人类后天生命活动的重要保障，合理膳食会对人类正常的生命活动以及身体健康起到重要作用，若长期的不良饮食习惯或者生活聚居地的水土含碘量过高，都会使得人体脏气发生强弱变化，从而为本病的发生形成发展提供客观条件，《金匮要略》中有云：“凡饮食滋味以养于生，食之有妨，反能有害......若得宜则益体，害则成疾，以此致危”。平素嗜食肥甘厚腻等生痰湿之品，脾胃之气受伤，从而使得清气不升、浊气不降，若平素喜食寒凉之品，中阳必伤，脾阳受伐，痰湿水液停于中焦，导致痰浊结于颈前、神疲乏力以及大便失常等表现。若长期过食辛辣油腻之物，易伤脾胃阴液，虚火亢进，使得出现烦躁、口中异味、多食易饥等表现。劳逸失和也是导致该病的客观因素之一，过劳或过逸都会造成人体的经络及气血病理性的变化。所谓“劳则气耗”，劳力与劳心是过劳的两个方面，平素从事过于繁重的体力劳动就会使得精、血耗伤，正常脾气也因精血耗伤而损伤，而劳神过度，使得长期脑力消耗，长期的忧思多虑耗伤脾气及肝血，从而出现乏力、气短、汗出以及精神不振等表现。所谓“逸则气滞”，过度的安逸使得脑力及体力活动过少，造成脾气困顿而不运化，进一步使得肝主疏泄的功能受到影响，水液的代谢以及血气的疏布功能受到影响，也成为该病发生的一个重要原因。体质因素也是造成该病发生的一个不可忽略的因素之一，因为据研究及临床观察所得，该病好发于中年女性，该病在女性中的发病率明显高于男性的原因也是由女子的生理特点所决定的。“女子以肝为先天”，若肝失疏泄，则肝气失于和畅，肝血损耗，肝经不通达，使得该病发生。此外，女子一生要经过经、带、胎、产的过程，受到上述生理因素的影响，都会多少损耗女性的肝血，使得痰瘀交阻或阴液被伤，虚火上炎而造成该病。综上所述可以看出，肝和脾是该病发生的主要病位，日久之后牵涉到肾。肝失疏泄、肝气郁结，影响津血正常运行及疏布，使得痰瘀交阻于颈前，造成甲状腺肿大。肝郁化火，肝木克伤胃土，同时肝火上炼心液，就会出现烦躁、易怒、心悸及多汗等HT早期甲亢期的症状。脾乃后天之本，气血生化之源，肝木克伤脾土则会出现疲乏无力、大便稀溏等表现，后天脾胃之气血长期濡养先天之肾，若后天脾胃之气长期损伤，日久损及先天正常之气化功能，则会出现怕冷、水肿、乏力等甲减期症状。可见本病是以肝脾不调，脾肾两虚为本，痰凝血瘀为标为病理变化特点而进展。3.2.2中药对于该病治疗的运用思路中医中药在本病的治疗过程中依据整体观念及辨证治疗原则，在该病的不同阶段10 小柴胡颗粒合逍遥丸治疗桥本氏病的临床疗效观察治疗思路也不尽相同。唐亚兰[19]根据其导师经验，认为该病在甲亢期属于肝郁脾虚夹热型，在临床中选取60例桥本甲亢患者，运用丹栀逍遥散加减给予治疗组口服治疗与对照组进行比较，经4周观察后得出丹栀逍遥散加减在桥本甲亢期治疗过程中有良好效果且副作用少。沈斐婕、龚凡、罗洁等[20]在回顾性分析研究中，对于该病辨证为气阴两虚的患者，运用协定处方消瘿方，处方组成以补气养阴、化痰散结为主要思路，得出中药治疗可使70%以上的该病患者的自身抗体水平下降，且下降明显。李桂芹[21]根据该病的病位主要与肝、脾、肾相关，对于临床辨证为脾肾两虚同时兼夹肝郁的患者给予补肾健脾及疏肝为主要思路的自拟方进行治疗，观察得到治疗组患者的TSH及TPO-Ab均有降低，同时临床症状改善明显。栾颖妮[22]总结其导师经验认为该病的基本病机除能致痰、致瘀外，还能产生毒邪，扩展了清热解毒药物在该病治疗过程中的运用，并且起到了很好的疗效。3.3本研究所选药物思路来源本项研究所选方药思路来源于南京中医药大学黄煌教授的经验，黄煌老师在讲授柴胡类方的运用时提出了“柴胡带”的概念[23]，即人体两侧的部位，而甲状腺就属于“柴胡带”的范畴。黄煌老师在临证中经常选用小柴胡汤合当归芍药散治疗内分泌、免疫系统其他相关系统的疾病，并将适用于该组方的证型总结为“柴归汤综合征”，临床可表现为胸胁部常有不适，神疲乏力，面色萎黄无光泽，常用浮肿貌及小腿浮肿，大便不调或秘或稀，月经不调，白带增多，且上述症状反复发作[24]。因当归芍药散在临床当中无成药可用，所以选取组方与其近似的逍遥丸。3.3.1方药分析1、小柴胡汤方解方中重用柴胡，可使上逆之少阳相火下降，同时使少阳之枢机运转而助邪外出；黄芩清解少阳、阳明热邪；取半夏通阴阳和表里之特性，安少阳、阳明上逆之气，生姜作为佐药可起到止呕作用，与此同时，半夏的毒性还可以被生姜化解；为防止少阳枢机运转之力薄弱，故又助以人参，现在多用党参，助其上升之力，同时可滋养肺胃津液，使少阳之邪随枢机转出而不伤正；炙甘草、大枣直入中宫,滋养后天之本，执中央以运四旁[25-26]。2、小柴胡汤的现代临床应用及药理研究小柴胡汤在现代临床中的使用率仍然较高，目前被广泛应用于肝胆、消化系统、泌尿系统及神经内分泌系统。如马婷婷[28]在临床研究中选取60例慢性胆囊炎患者，治疗组给予小柴胡汤治疗与消炎利胆片进行对比，经过4周的治疗与观察，对照组的11 山西中医学院2016届硕士学位论文有效率较治疗组整整低了10个百分点还多，而治疗组的有效率为96.67%，在改善患者临床症状的基础上也改善了彩超影像学表现；秦献魁，李萍，韩梅等[29]在对小柴胡汤于治疗慢性乙型肝炎疗效的随机对照试验的研究与评价中得出小柴胡汤对于改善患者临床症状，同时合用抗病毒药物在改善肝功能的治疗过程中疗效满意；谢子琪[30]在临床中选取91例慢性浅表性胃炎，同时符合中医肝胃不和证的患者，治疗组给予小柴胡汤加减与柴胡疏肝散进行比较，在4周的治疗观察后，治疗组的疗效较对照组优越，尤其是在改善患者不适症状方面，而且治疗组安全系数较对照组高。丁世永、郑平东、何立群等[31]通过选取70例慢性肾小球肾炎属少阳病患者，治疗组给予小柴胡汤与肾炎康复片进行比较，观察患者肾功、外周血IFN-γ、IL-4、Th1/Th2、IL-17和RANTES，得出慢性肾小球肾炎少阳病型的免疫系统异常与发病上述指标的异常变化相关，且小柴胡汤对此病该型的患者有很好的治疗效果，同时可以减轻蛋白尿；梁靓靓、殷东风、周立江[32]通过将38只C57BL/6小鼠接种Lewis肺癌，选取荷瘤成功后分为3组，分别给与生理盐水、小柴胡汤及参一胶囊溶液，检测肿瘤组织中的VEGF，同时观察肿瘤的生长情况，最后观察到小柴胡汤可以下调VEGF的表达，同时可以抑制Lewis肺癌的生长；李江、谢鸣、甘媛[33]通过建立H22肝癌小鼠模型，给与不同剂量的小柴胡汤同时与腹腔注射5-氟尿嘧啶对比，观察小鼠NK细胞、T淋巴细胞增殖及IL-2的变化，最后证明得到H22肝癌小鼠的肿瘤生长被小柴胡汤所抑制，同时宿主的免疫功能得到改善，而且可以明显提高组织中的NK细胞和T淋巴细胞的增殖以及IL-2的活性。3、逍遥丸方解逍遥丸出自《太平惠民和剂局方》，原出处为散剂，方中柴胡作为君药通常起到疏肝解郁的作用，肝郁得解则肝气条达。而白芍性味酸、甘，可以化阴，阴化则血亦得充，其还可入肝经，起到濡养肝的作用；当归作为血分药可以补血活血同时兼具止痛作用；上述三药联用，入肝经使得肝体得养，血足肝润。木郁则易克土，肝病则使脾受累，方用白术、茯苓和炙甘草可培补脾胃之气，达到扶土抑木之效，共为佐药。此外，薄荷可以使郁遏之气得到疏散，宣发肝经之郁热；生姜作为佐药，可以起到和中止呕的作用，其辛散之性也可解郁。诸药共用，可起到疏肝解郁，养血健脾之功[27]。4、逍遥丸的现代临床应用及药理研究逍遥丸目前被广泛应用于精神神经系统、消化系统及妇科疾病。如张华东，苏慧[34]在临床中选取62例符合中西医诊断标准的抑郁症患者，随机分为治疗组和对照组，分别给与逍遥丸和帕罗西汀以及单用帕罗西汀进行比较，经过6周的治疗，得出结论12 小柴胡颗粒合逍遥丸治疗桥本氏病的临床疗效观察逍遥丸合用帕罗西汀较单用帕罗西汀治疗抑郁症疗效更好且不良反应更少更轻；王伟[35]在临床中观察逍遥丸治疗肠易激综合症腹泻型患者，通过选取80例患者口服逍遥丸与78例口服思密达患者进行为期4周的比较，得出逍遥丸在改善患者临床症状方面较对照组效果更为显著；还有研究[36]显示，逍遥丸在治疗肝郁脾虚型的慢性疲劳综合征方面也有较好的疗效。毛玉霞[37]通过将逍遥丸稀释为15%的溶液，并将其注射入正常兔的耳缘静脉中，观察到逍遥丸对于肠平滑肌具有双向调节作用，可使肠平滑肌在正常状态或麻痹状态时呈现兴奋作用，还可以解除肠平滑肌的痉挛状态，同时在实验过程中测量实验兔的血压变化，观察到逍遥丸还可以使血压下降，此外将含有逍遥丸的兔血清注入蛙心中，观察得到含有逍遥丸成分的兔血清还可以增强蛙心收缩力；王迪等[38]通过运用逍遥散提取液来对人乳腺细胞(MCF-7)进行处理同时观察,与此同时检测其凋亡。实验最后证明人乳腺细胞可以被逍遥散提取液诱导而发生凋亡,并且推断其发生凋亡的机制可能与Caspase-3相关；此外泌乳素水平的升高与抑郁症患者的关系是非常密切的，而逍遥丸加减可以在一定程度上降低泌乳素水平的同时改善抑郁症患者的临床不适表现，而且逍遥丸在肝脏抑郁小鼠模型的研究中已经被证明具有抗抑郁、焦虑、镇定及镇痛等作用[39-40]。3.3.2单味药的药理研究柴胡现代药理研究证明柴胡具有抗炎、保肝、解热及免疫调节等作用。而柴胡的主要化学成分包括皂苷类、黄酮类、挥发油类、多糖类以及其他化学成分。其中皂苷类主要起到抗炎、降低胆固醇的作用，柴胡皂苷及挥发油类成分主要起到解热作用，而柴胡多糖具有比较明显的免疫调节作用，可以提高机体的免疫力[41-42]。半夏半夏的主要化学成分包括生物碱类、挥发油类、有机酸类、氨基酸类、蛋白质类、无机元素类以及其他成分。现代药理研究已证明半夏制剂有明显止咳化痰、止吐，降低血粘度，抗心律失常作用，同时可使得胃液的分泌变少，以此来达到胃黏膜被保护的作用，此外，其在抗肿瘤和镇静等方面的药理作用也被大量药理研究所证实[43]。黄芩黄芩的主要化学成分为黄芩苷、黄芩素，现代药理研究其作用主要表现在解热抑菌、保护受损细胞以及抗肿瘤等方面。刘国华、张延敏[44]通过选用同一条件下的黄芩，采用水煮法、超声提取法，并再将上述提取的物质制成结晶，观察比较上述四种物质13 山西中医学院2016届硕士学位论文对肠炎沙门菌的抑制作用，发现都对肠炎沙门菌具有抑制作用且超声提取法所得的抑菌效果更明显。而邵世峰、刘雪萍、孙婉蓉[45]采用改良罗氏培养基绝对浓度法检测观察黄芩苷在体外对于结核分歧杆菌的抑制作用，发现黄芩苷在体外也对结核分歧杆菌有抑制作用。颜明、李洁婷、李洪志等[46]通过建立SH-SY5Y细胞H2O2模型药物组、损伤组及阴性组，检测细胞活力及Trx表达变化，最后实验证明H2O2诱导的SH-SY5Y细胞损伤可以被黄芩苷来保护。有研究[47]发现黄芩素对于肝癌H22荷瘤小鼠的肿瘤具有抑制作用。党参党参中的主要化学成分为皂苷、蔗糖、淀粉、葡萄糖以及其他微量元素。有研究显示连续5天给小鼠灌服党参溶液可通过增强网状内皮系统的吞噬作用使腹腔巨噬功能增强从而提高机体的抗病能力；有研究[48]通过给予36例肿瘤放、化疗后出现白细胞减少和贫血患者口服党参水溶液，发现党参对化疗后出现的造血功能障碍也有积极的作用；对于高脂血症50例患者，给予党参、玉竹为主要成分的蜜丸口服45天，有效率达到了84%；此外，党参对血压的双向调节作用、胃溃疡以及急性高山反应的积极作用也均有报道[49]。甘草甘草中的化学成分主要包括甘草黄酮、甘草酸、甘草多糖以及甘草次酸等。甘草黄酮的主要作用主要体现在抗心律失常以及抗肿瘤方面，有研究通过对乌头碱引起的心律失常进行观察，发现甘草黄酮对其具有明显的拮抗作用。而其抗肿瘤的作用主要是通过抗氧化来实现的，因肿瘤的某个阶段，氧自由基会起着非常重要的作用。此外，甘草黄酮还有着美白、抗衰老、保护心血管以及胃粘膜等作用[50]。甘草酸的作用主要体现在抗病毒、抗炎以及抗肿瘤方面，其抗肿瘤主要是通过抑制DNA合成限速酶和核苷酸还原酶的活性来阻碍肿瘤细胞从DNA合成前期到合成期的转变，达到抑制癌细胞增殖的作用[51]。甘草次酸与其作用相近，同样具有抗肿瘤、抗炎及抗病毒的作用，但甘草酸的抗炎作用使得甘草被普遍应用于急、慢性肝炎的治疗中，甘草次酸主要对毛囊炎、各种皮炎等皮肤病有显著的作用，此外，甘草次酸对心血管有着保护作用。甘草多糖的主要作用包括抗病毒、抗肿瘤以及调节免疫等作用，其抗病毒的作用主要是对DNA、RNA类病毒起到对抗作用；而抗肿瘤主要是抑制S180肿瘤的细胞生长，在化疗的辅助治疗中，有着显著的作用；甘草多糖的主要成分包括葡萄糖醛酸和葡萄糖，能够刺激T淋巴细胞增殖，增强抵抗力，促进免疫球蛋白产生[50]。14 小柴胡颗粒合逍遥丸治疗桥本氏病的临床疗效观察当归当归的主要成分为藁苯内酯、阿魏酸以及多糖等。其主要作用主要体现在循环系统、血液系统以及神经系统等方面。在循环系统方面，当归主要通过降低甘油三酯的浓度，清楚氧自由基，从而发挥抗氧化的作用，进一步来抗动脉粥样硬化；在呼吸系统方面，有研究通过给肺纤维化大鼠模型给与腹腔注射当归提取液，发现大鼠的肺间质纤维化减轻，表明当归具有抗自由基的功能。此外，当归对于慢性阻塞性肺病的肺动脉高压具有明显缓解作用[52]；当归对于血液系统的作用主要表现在对血小板聚集的双向调节作用以及机体造血功能的促进方面；在神经系统方面，当归主要具有镇痛、抗惊厥以及保护神经作用，当归注射液对于脑缺血后的血管内皮生长因子的表达具有促进作用，从而起到保护脑神经的作用；免疫功能的增强需要巨噬细胞分泌细胞因子来参与，而当归恰恰具有这种作用，另外，当归中的当归多糖成分还可以激活多种免疫细胞，同时还可以激活补体系统，促进细胞因子生成，此外，活化巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞，产生抗体，来充分发挥免疫调节作用。当归还具有抗氧化、抗衰老、抗肿瘤以及保肝等作用[53-54]。芍药芍药的主要活性成分包括苷类、萜类、黄酮类、鞣质类、挥发油类、酚类以及糖类等。多年来，芍药的相关研究文献较多，其作用主要被报道于在抗炎、镇痛、抗氧化、抗癌、抗抑郁等方面，同时在自身免疫性疾病、心脑血管以及神经系统疾病方面也起着很多积极的作用。巨噬细胞、单核细胞、T淋巴结胞以及B淋巴细胞等多种细胞均可以参与到炎症的发生发展过程中，而芍药苷可以通过抑制单核细胞来缓解慢性炎症。芍药除了具有抗炎、抗菌作用外，还可以对包括黄曲霉菌、黑曲霉菌在内的真菌具有明显的对抗作用。在抗癌方面，慢性粒细胞白血病K562的细胞生长可以被芍药苷来抑制，从而引发细胞凋亡，得出芍药总苷有可能在治疗慢性粒细胞性白血病方面发挥重要作用的结论。近年来，芍药总苷在自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、干燥综合征方面发挥的作用也越来越引起人们的重视，有研究通过对非肥胖性糖尿病小鼠干燥综合征模型的观察，得出芍药总苷与羟氯喹在延缓其发病时的作用相同。在抗过敏和抗辐射方面，芍药的积极作用也逐渐被发现，同时相关的药理研究也有证实[55]。茯苓茯苓的主要活性成分包括多糖、三萜、脂肪酸、甾醇以酶等，而起主要作用的是茯苓多糖类和茯苓三萜类，这两者使得茯苓具有抗肿瘤、抗炎、抗衰老及免疫增强作15 山西中医学院2016届硕士学位论文用，而茯苓多糖兼具利尿、降血脂功效[61]。茯苓多糖的抗肿瘤作用主要通过增强肿瘤坏死因子及自然杀伤细胞的活性，来间接起到对肿瘤细胞的杀伤作用，而茯苓酸则是影响巨噬细胞来分泌肿瘤坏死因子从而对肿瘤细胞产生抑制作用。此外，有实验[56]证明茯苓多糖成分可对胃癌和乳腺癌细胞呈现明显的抑制作用，且这种作用与药物浓度和时间呈正相关关系。茯苓对于肝脏损伤也有一定的保护作用，有实验[57]通过异硫氰酸-α-萘酯大鼠黄疸模型，证明茯苓多糖可以通过免疫调节达到保肝与退黄的作用。茯苓三萜被证明还可以减轻肝损伤的程度，而其机制主要是通过降低CCl4小鼠的AST、ALT活性来实现的[58]。茯苓的增强免疫作用也通过大量的实验得到证实，而茯苓调节免疫的主要活性成分为三萜类、水溶性多糖以及酸性多糖成分[59]。给予环磷酰胺诱导的小鼠口服茯苓多糖并观察其淋巴细胞亚群变化，发现茯苓多糖对肠系膜淋巴结中CD3+、CD19+的变化作用明显，对于肠道粘膜免疫系统的作用明显[60]。白术白术中的主要活性成分并起着主要作用的是白术内酯I、白术多糖、苍术酮以及其他物质。白术内酯I主要有抗肿瘤、抗炎作用；白术多糖的主要作用表现在抗衰老、提高免疫力、促进胃肠粘膜修复上；苍术酮的作用包括抗肿瘤、解毒利胆和抗胃溃疡等。免疫调节的过程需要淋巴细胞的参与，这样淋巴细胞的成功转化与形成就显得尤为重要，此外，免疫调节还需要网状内皮系统的某些功能来参与，而白术就可对以上参与免疫调节的因素起到积极的作用[61]。在抗肿瘤方面，白术的相关研究也越来越多，人们也是越来越重视，有研究[62]证明白术挥发油对食管癌细胞有着明显的抑制作用。目前对于单味中药与该病以及抗体之间研究的文献及报导仍然非常少，且桥本氏病是自身免疫性疾病，容易导致肿瘤的发生，所以药理研究着重在调节免疫及抗肿瘤方面进行阐述。4.结论本研究观察结果发现，治疗组与对照组均能减低TPO-Ab滴度，治疗组降低血清TPO-Ab水平与对照组比较无明显差异，而在改善中医症状体征方面，治疗组的效果明显优于对照组，说明治疗组可以比对照组更好的改善临床症状体征。治疗组降低桥本氏病患者的血清TPO-Ab水平的作用机理可能是通过疏肝理脾来实现的，以此来减轻甲状腺损害和淋巴细胞性炎症，改善病人的生活质量，但具体靶点机制有待进一步实验研究。16 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小柴胡颗粒合逍遥丸治疗桥本氏病的临床疗效观察附录综述中西医在桥本氏病的研究进展摘要：桥本氏病又叫慢性淋巴细胞性甲状腺炎（HT），是临床中常见的一种自身免疫性疾病，是由日本九州大学的桥本策教授于1912年首先在德国医学杂志上报道，所以该病被命名为桥本氏病，本文试就桥本氏病的病因病机及中西医的诊治进行综述。关键词：桥本病诊断病因病机中医辨证分型桥本氏病是目前临床中最为常见的一种自身免疫性甲状腺病，女性的发病率普遍高于男性，男女发病之比为1:4-20，多在30-50岁左右发病，TPO-Ab是该病目前的主要检测手段之一，该病发病早期可通过其阳性来诊断，可以不伴有临床症状，随着疾病的进展，最终可导致甲状腺功能减退的发生。中西医在研究本病的病因及治疗上都做了大量研究，但对于具体的发病机制、进一步的治疗以及中医的辨证分型的统一上仍然需要完善。1.西医对HT病因、发病机制及治疗方面的研究进展1.1HT在西医学上发病原因和机制的研究进展桥本氏病甲状腺滤泡破坏的直接原因是由于甲状腺细胞凋亡。T细胞和B细胞是浸润的淋巴细胞，同时来表达Fas-L。细胞因子是由T细胞刺激而释放，而T细胞需要甲状腺自身抗原的刺激，甲状腺细胞表面Fas的表达需要这些细胞因子的刺激，Fas[1][2]与Fas-L结合导致了甲状腺细胞的凋亡王云在其综述中提出虽然该病目前的确切病因尚不明确，但与自身免疫、碘摄入量、遗传因素、感染、非含碘类药物以及环境因素有关系；1995年开始，全民食用盐加碘政策开始在我国境内普遍施行，而碘过[8]量所致的桥本甲状腺炎也在显著增高，李大鹏的研究表明，免疫系统的调节过程中需要碘剂的参与，但自身免疫性疾病的发生也与碘剂脱不了干系。TPO-Ab与TG-Ab是桥本氏病患者存在的最重要的自身抗体，在疾病的发展过程[3]中TG-Ab或许可以消失，但TPO-Ab却能持续存在。宋进展在研究中发现HT患者TH17/CD4+T细胞的百分率与TPO-Ab、TG-Ab的水平呈正相关的关系，这就表明在滤泡细胞受到自身免疫炎症的破坏时，TPO由细胞内释放出来，通过APC激活Th细胞，使得B细胞变成浆细胞，进而产生TPO-Ab，甲状腺受到免疫性损害；而徐庆[4]雷等通过收集2011年12月至2012年11月沭阳县人民医院的27例HT患者，并对21 山西中医学院2016届硕士学位论文其血浆以及CD4+T细胞培养液中的LP进行测定并比较，得出在HT的发病机制中可能是CD4+T细胞LP促进Th细胞的致病作用；最近的研究也发现HT的发病可能与[5-6]Th17升高有关；此外，还有某些生长因子、黏附因子、趋化因子以及亲和抗炎细[7]胞因子可以导致TPO-Ab的增高，导致HT形成。1.2西医对于HT的诊断近年来，HT的发病率越来越高，而且不容易被发现，同时其进展缓慢，也没有代表性的症状可供参考，桥本氏病最终也会导致甲状腺功能减退症的发生，所以对于此病的诊断也显得越来越重要。HT发病初期可以仅仅表现为甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）阳性，而没有任何临床表现，可有甲状腺中度肿大，晚期会出现甲状腺功能减退的表现。目前，对于[9]此病的诊断手段主要包括彩色多普勒超声诊断以及甲状腺功能检查，如郭丽通过彩色多普勒高频探头观察46例HT患者的声像图，观察到46例患者的甲状腺均有不同程度的增大，而内部回声可表现为弥漫性回声减低型（以网格状改变为主要表现）、结节型、弥漫小结节型以及回声改变不明显型，而甲状腺内的血流有89.1%的患者呈轻、中度增加，这其中尤以网格状改变为HT的特异性表现，彩超已成为诊断HT的[10]最常用的影像检查方法；孔丽娜通过对成都市第二人民医院门诊的100例桥本甲状腺炎患者的二维及彩色多普勒超声进行回顾性分析，得到结论在所有患者中，有95%的患者甲状腺呈对称性弥漫性肿大，89%患者的甲状腺回声减低，15%患者的甲状腺内部可见单发或多发的结节，而在血流方面，弥漫性肿大者的血流较丰富，而肿大不明显的内部血流相对较少，得出若需要诊断该病，实验室化验指标和其他相关检查不[11]及超声图像敏感；宋继颖通过对赤峰市第二医院内分泌科2008年至2009年56例桥本甲状腺炎患者的超声表现以及甲状腺功能检查的回顾性分析，得出对于诊断HT，甲状腺功能检查中，抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺过氧化物酶抗体的明显升高有诊断意义，超声结合甲状腺功能检查能够大大提高诊断的正确率，超声对于诊断HT有很高的应用价值。超声作为影像学检查，目前在诊断HT的临床应用中得到普遍的运用，但仍需要结合甲状腺功能检查进行HT的诊断，在关于诊断甲状腺疾病的实验室化验指标方面，TG-Ab和TPO-Ab是两个最为重要的诊断指标，两者的升高对诊断HT有重要意义，[12]如战大伟等通过采集265例甲状腺疾病病人的空腹静脉血，并使用安图仪器以及配套试剂进行TG-Ab和TPO-Ab的检测进行对比统计分析后得出，在所有的患者中，HT患者的TG-Ab和TPO-Ab阳性率最高，其中尤以TPO-Ab为明显，对于HT的诊22 小柴胡颗粒合逍遥丸治疗桥本氏病的临床疗效观察[13]断有较高的意义；徐学卓等通过采集2011年9月至2012年2月盐城市第三人民医院的96例甲状腺疾病患者的空腹静脉血，并对其进行TG-Ab和TPO-Ab的检测，通过统计分析得出HT患者的TG-Ab和TPO-Ab升高最为明显，但仍然建议在临床上怀疑有甲状腺疾病的患者在结合症状的基础上，还需完善彩超以及甲状腺功能五项的检查。此外，Th17作为免疫性疾病的检测指标，也逐渐引起关注，对于HT的诊断以[14]及一些抗体和甲状腺功能检测阴性而漏诊的HT患者可以提供新思路，如薛玉等通过收集江苏大学附属医院2009年1月至9月的住院及门诊HT患者，检测并观察甲状腺径线大小、形态及内部回声改变，甲状腺内的血流信号分布情况，外周血单个核细胞中白细胞介素17和视黄醛酸相关孤儿核受体的mRNA水平以及TG-Ab、TM-Ab、TSH的水平，进行统计分析后得出Th17细胞诊断HT较常用指标漏诊率低，因此，配合彩超以及其他常用指标可以提高HT的确诊率。HT在临床中容易被误诊为甲状腺功能亢进症，因为其发病过程中会出现甲亢期，所以甲状腺功能5项检查会出现类似于甲亢的改变，而有些甲亢患者的TPO-Ab也会出现升高，所以HT的甲亢期与甲亢合并HT需要鉴别，而吸碘率检查作为诊断甲亢的特异性检查对于鉴别这两种疾病起到重要的作用。1.3西医对于HT的治疗目前对于该病西医还没有针对病因的治疗，当该病处于亚临床甲减期时，因HT最终会导致甲减的发生，所以不得不提前干预来防止甲减期的到来，左甲状腺素片主要针对临床甲减或亚临床甲减期的治疗。当实验室化验指标为阳性而无甲状腺增大或肿大不明显时，暂不考虑给予任何药物治疗，同时要嘱咐患者低碘饮食，低碘饮食对于该病的预后具有积极的作用。若甲状腺组织开始出现肿大，可考虑局部的免疫治疗，同时结合甲状腺素的口服，口服剂量从最小量开始，这样对于甲状腺肿大的治疗和甲状腺功能的维持是有积极意义的。甲状腺组织肿大速度加快时，若同时伴有局部疼痛，糖皮质激素可以作为治疗手段来考虑。根据具体情况采用上述不同的手段，可让甲状腺肿大的风险降到最低，但如果甲状腺组织已经增大到影响患者生活，比如饮水呛或呼吸不畅时，则不得不行手术切除治疗；而桥本甲亢期的患者一般不用抗甲状腺药物[15]进行治疗，可给予β-受体阻滞剂对症治疗。此外，有研究表明，硒元素与NF-κB参与了自身免疫性甲状腺炎（AITD）发病中抗氧化/抗氧化、激素的合成与代谢、免疫炎症作用，而临床中部分AITD患者最终发展为甲状腺癌与其也可能关系密切，所以对于硒及NF-κB的治疗将会给HT的治疗提供新的思路。23 山西中医学院2016届硕士学位论文2.中医对于HT的认识2.1中医对于HT病因病机的基本认识中医中并没有桥本甲状腺炎的病名，在该病形成的机制方面自然不能以现代医学角度来理解。但根据其相关临床表现及预后，可将其归入“瘿病”的范围，在《诸病源候论·瘿瘤等病诸侯》中对于瘿病有记载，同时将其分为三个类型，包括血瘿、气瘿和息肉瘿。《济生方·瘿瘤论治》记载“夫瘿瘤为病，多以喜怒不节、忧思过度所致”。由此可知，气滞、血瘀在该病的形成过程中起到了很重要的作用，而该病的病位多在肝、脾和肾。情志内伤，使得气血运行受阻，肝郁不畅，气郁日久必伤血分，则成气滞血瘀，气郁日久化火则伤津耗液，炼液为痰，痰、瘀病理产物形成结于颈前，津伤日久则虚阳上亢，同时，木气过盛耗伤中气，后天损伤牵及先天，久则肾阳亏虚。肝藏血、主疏泄，全身的气机需要肝之疏泄的功能来调整，血、津液的疏布运行也需要肝的疏泄功能来实现，脾胃运化功能的正常与否也离不开它，肝气调达对情志也能起到积极的作用，此外，肝的疏泄作用在男子排精和女子月经过程中也起到非常重要的作用。肾为先天，人体的成熟与发育均离不开先天之肾，阴阳相搏谓之精，而肾精又化生阴阳两方面，肾阳的作用是温煦机体并能化气，而肾阴起着滋养机体作用，人体正常的生理活动离不开肾阴与肾阳，需要两者之间的动态平衡来维持。甲状腺处于肝经循行部位，有着重要的生理功能，而甲状腺激素在人体中发挥着重要的作用，不论在物质代谢还是生长发育方面，它可以使大部分组织细胞内的物质得到氧化，从而产生能量，以此使得基础代谢率得到增强，糖、脂、蛋白质和维生素的代谢和疏布也能得到调整，而水及电解质的代谢也需要其参与其中，它们的代谢主要通过甲状腺素维持维持毛细血管的通透性及淋巴液的代谢来实现的。此外，机体正常生长发育更是离不开甲状腺素，它在人体的各大系统中发挥着重要的作用，同时促进着脑、骨骼和生殖器的生长发育。从上述分析得出，甲状腺功能失调时所表现出来的症状在中医角度看，大部分究其根本都会牵涉到肝与肾，而在中医角度看，肝肾功能正常的情况下在一定程度上也同样发挥着甲状腺的正常功能。在中医的发病学上来说，本病的发生与情志内伤及饮食水土失宜关系密切，体质因素在其中也扮演着重要的角色。女子一生都要经过经、孕、胎、产、乳的生理过程，而支撑这些的大部都与肝经气血有关。如收到致病因素的影响，则很容易引起气郁痰结、气滞血瘀的病理变化，从这些方面考虑，女性易患此病也不难理解。由于情志不舒、肝气郁结、调达不畅，气、痰、瘀等病理因素交织相伴于肝经循行之颈前而成此疾。如果肝的疏泄功能过于亢奋，肝木失于调达，木郁则心火盛，在临床上就会出现24 小柴胡颗粒合逍遥丸治疗桥本氏病的临床疗效观察甲亢期代谢亢进的相关症状表现；木气虚同样可致郁，久则影响脾土，后天受伤日久[16-19]损及先天，在临床上则会表现出甲减期代谢低下的症状。2.2中医对于HT的分型目前，中医对于此病的研究文献不在少数，而各中医学家对于此病的理解以及治[20]疗经验在临床上可以为各同行提供思路，如李梅总结全国名老中医程益春教授的经验，将该病分为阴虚火旺型、痰凝血瘀型以及脾肾阳虚型，分别给与生脉散合柴胡疏肝散加减、当归补血汤加清热散结药、肾气丸加软坚散结药对症治疗，并且注重饮食、[21]情志的调摄，对于该病的治疗取得显效；而赵静等总结姜兆俊教授的经验，认为本病的病因主要与情志内伤、饮食不当、操劳过度以及外感温热之邪等因素有关，而这其中，情志因素为首要原因，并将本病分为肝郁痰凝型、气阴两虚型以及脾肾阳虚型，在自拟消瘿方的基础上分别加用疏肝解郁、补气养阴以及温补脾肾的药物进行对症治疗，并重视微量元素硒的摄入；此外，任志雄等总结林兰教授的经验，强调对本病的早期诊断，并重视低碘饮食对于本病的积极影响，将该病分为肝郁脾虚型以及脾肾阳虚型，分别给与参苓白术散合四逆散、八味肾气丸合二仙汤对症治疗，并在此基础方[22]的基础上随症加减，并认为本病的病位在肝肾；徐宇琨等将本病分为十种证型，根据证型分别给与四海舒郁丸、丹栀逍遥散和柴胡清肝汤、桃红四物合二陈汤、柴胡疏肝散合四海舒郁丸、软坚消瘿汤、知柏地黄丸、益气消瘿方、八味肾气丸合门冬清肺饮以及阳和汤对症治疗，并随症加减。[23]除了以上传统的辩证方法外，王晖主任医师将HT根据临床表现及实验室检查等各项指标分为三期进行辨证论治，临床上极少数患者会在早期呈现一过性甲状腺毒症表现，即甲亢期，将该期辨为阴虚阳旺型，给予杞菊地黄汤为基础方治疗，将甲状腺功能正常期辨为痰瘀互结期，给予自拟软坚散结汤加减治疗，将甲减期辨为正虚邪实期，给予自拟三合汤为基础方加减治疗。2.3中医对于HT的治疗中医对于此病的治疗可分为早期、中期与晚期，早期主要以肝气郁结和肝郁脾虚症较多见，治疗原则多为疏肝理气健脾、软坚散结为主；而中期多以阴虚火旺、肝郁化火和气阴两虚证为多见，治法多以滋阴清火、疏肝理气、消瘿散结以及益气养阴为主；晚期的话主要以脾肾阳虚型为多见，治法当以温补脾肾，同时辅以消瘿散结。此[24]外，因该病的发病率不断上升，这样不得不需要临床中早发现和早治疗，王德双等扩展了清热解毒药物在该病当中的应用，该一类药物在人体免疫调节中有着积极的作用，从而达到良好的治疗效果。25 山西中医学院2016届硕士学位论文[29]对于单味中药治疗本病的研究上也有相关报道，如曾慧妍等将临床中收集的127例HT患者随机分为4组，并分别给与相应的实验用药进行观察比较，观察各组的甲状腺功能以及抗体的水平变化情况，得出西维尔及金水宝均有降低甲状腺自身抗体的作用，金水宝联合西维尔的疗效优于单用西维尔，而且金水宝的用量大小与所取得的疗效是成正比关系的。[27]目前，对于中西药联合治疗HT也有大量报道，如张媛等将门诊收集的60例HT继发甲状腺功能减退症的患者分为两组，给与对照组中的实验对象口服左旋甲状腺素片，治疗组除口服优甲乐以外还加用屏风消瘿汤，观察两组治疗前后TG-Ab、TPO-Ab的变化进行统计分析得出屏风消瘿汤联合优甲乐治疗桥本甲减可以取得更好[28]的疗效；而薛磊等研究得出优甲乐合夏枯草胶囊治疗HT，可降低患者Th17细胞水平及血清自身抗体滴度，改善甲状腺功能除了传统中医对于HT的有效治疗有大量报导外，民族医药以及艾药的配合运用[25]对于此病也有效，如邹飞将SD大鼠分为西药组、中药组和模型组，西药组给予雷公藤多苷片灌胃，中药组给予香远合剂灌胃，模型组则皮下注射造模，并将实验大鼠眼球取血，对TG-Ab、TPO-Ab进行指标检测，并进行统计分析后得出，香远合剂和雷公藤多苷片都可降低TG-Ab和TPO-Ab且香远合剂的效果优于雷公藤多苷片。夏[26]勇等通过收集门诊的85例HT患者，分为艾药组(隔附子饼灸结合优甲乐)和西药组（优甲乐)，并观察两组患者血清TG-Ab和TPO-Ab的变化并进行统计分析得出艾灸结合口服西药治疗HT优于单纯口服优甲乐。3.中医治疗HT的疗效评价及与西医的比较中医对于HT的治疗主要是辨病与辩证相结合，在用药上也是围绕着辩证进行，因此在疗效评价上也应该将症候考虑进去，西医对于治疗HT的疗效评价以实验室检查如甲状腺功能、甲状腺抗体以及彩超检查为主，目前中医对于此病的评价标准多采用西医的指标，同时考虑症状的改善，而人体所能出现的症候是变化多端的，中医对于此病的疗效评价标准和方法仍然需要不断的完善。4.展望如今，中医药在治疗HT方面取得了一定进展，获得了明显的临床疗效，但是对于该病的具体分型上尚未形成统一标准，这就为今后的研究和推广带来困难，再次，中药复方的复杂性及作用机理尚不明确，需要在今后的研究中加强药物机理方面的研究。26 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小柴胡颗粒合逍遥丸治疗桥本氏病的临床疗效观察致谢时光如水，生命如歌。三年的研究生生活行将结束，心中难免会有不舍，首先感谢这个生活和学习了八年的地方，是这里让我开始走上了医学之路，明确了一生前进的方向。其次，我最该感谢的是我的导师：邵晋康老师。在临床与平日学习中，邵老师给了我很大的帮助，此外在本篇论文的选题、修改到论文定稿，都得益于老师的悉心教导。邵老师和蔼可亲，为人谦和，对学生关怀备至，对人对事的态度、处理问题的方式也值得我学习。师恩重于山，无以回报，唯有在今后的工作中继续努力，做好自己，才能报答恩师的栽培之恩。除了向我的导师致以最崇高的敬意之外，我还要感谢我的父母，没有他们的辛勤付出，我也不可能完成自己的学业。最后感谢我的舍友曹如瑾同学在统计方面给予的鼎力相助，还有师妹王梦琳帮助收集病例。由于我的学术水平有限，所写论文难免有不足之处，恳请各位老师和同学批评指正，谢谢你们！29 山西中医学院2016届硕士学位论文作者简介贾鲁栋，男，汉族，1989年6月出生于山西省临汾市翼城县。毕业于山西中医学院中医内科专业。在学期间发表论文1篇题为《经方治疗桥本氏甲状腺炎的验案与体会》，见刊于《医药卫生》2015年第1卷第6期223页。30
