缬沙坦联合氨氯地平治疗冠心病合并高血压临床观察

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缬沙坦联合氨氯地平治疗冠心病合并高血压临床观察Clinicalobservationofvalsartancombinedwithamlodipineinhypertensionwithcoronaryheartdisease作者姓名：孙秀梅专业名称：临床医学指导教师：纪莉教授学位类别：临床医学硕士答辩日期：2015年6月2日 中文摘要缬沙坦联合氨氯地平治疗冠心病合并高血压临床观察研究目的：通过评估临床对冠心病合并高血压患者应用缬沙坦联合氨氯地平治疗的临床疗效及可行性。研究方法：将2013年5月-2014年5月来我院就诊治疗的诊断明确的冠心病合并高血压患者纳入研究，随机平行将患者等分成2组（每组34人），对照组给予硝苯地平缓释片用药，观察组实施缬沙坦配合氨氯地平治疗，研究2组的治疗结局。确诊后，对本实验患者提供测量血压、补液及对症处理等常规治疗，同时根据用药方案，对2组患者进行如下施治。对照组（硝苯地平缓释片方案）：每次剂量10mg，每日口服2次，此后根据患者的血压值将每日剂量调整至40mg，待血压值降至正常水平时再改成20mg/d维持，疗程共4周。观察组（缬沙坦＋氨氯地平方案）：缬沙坦、氨氯地平每次剂量各为80mg和5mg，每日清晨口服1次，疗程与对照组相同。研究结果：治疗后，观察组的心绞痛疗效是94.1%，要显著性高于对照组的73.5%，有统计学意义（P＜0.05）。治疗前，2组的收缩压与舒张压对比相仿（P＞0.05），经治疗后均出现改善，且观察组相比对照组改善更显著（P＜0.05）。2组用药期间均有不适出现，其中观察组发生率是2.9%，要相比对照组的17.6%更低（P＜0.05）。结论：1.缬沙坦、氨氯地平，每次剂量各为80mg和5mg，每日清晨口服1次，较硝苯地平缓释片，每次剂量10mg，每日口服2次，更早改善心绞痛症状。2.缬沙坦、氨氯地平，每次剂量各为80mg和5mg降压效果更优于硝苯地平缓释片，每次剂量10mg。3.缬沙坦、氨氯地平，每次剂量各为80mg和5mg患者耐受性良好，对心率及肝功、生化等指标影响较小，适于临床推广。III 关键词：缬沙坦；氨氯地平；缬沙坦联合氨氯地平；冠心病；高血压IV AbstractClinicalobservationofvalsartancombinedwithamlodipineinhypertensionwithcoronaryheartdiseaseBackground:Throughtheevaluationofclinicalefficacyandafeasibilityofhypertensivepatientswithclinicalapplicationofvalsartancombinedwithamlodipinetreatmentofcoronaryheartdisease.Methods:In2013May,willbeincludedinthediagnosisof-2014inMaytoourhospitalfortreatmentofhypertensionandcoronaryheartdiseaseinpatientswithclear,randomizedpatientsweredividedinto2groups(n=34),thecontrolgroupwasgivenXiaobendipingHuanshiPianmedication,Theobservationgroupreceivedvalsartancombinedwithamlodipinetreatment,Studyonthetreatmentoutcomeofthe2groups.Afterdiagnosis,providethemeasurementofbloodpressure,fluidinfusionandsymptomatictreatmentandroutinetreatmentonthepatients,atthesametimeaccordingtothemedication,treatmentof2groupsofpatientswereasfollows.Thecontrolgroup(XiaobendipingHuanshiPianscheme):Atadoseof10mg,2timesadayorally,Thenaccordingtothepatient'sbloodpressurewillbeadjustedtoadailydoseof40mg,Thebloodpressuretonormallevelsandthenchangedinto20mg/dmaintenance,thetreatmentlastedfor4weeks.Theobservationgroup(valsartan+amlodipinescheme):Valsartan,amlodipinedosesfor80mgand5mg,1timesdailymorningoraltreatment,andthecontrolgroupinthesame.Results:Aftertreatment,anginapectoriscurativeeffectobservationgroupwas94.1%,Tobesignificantlyhigherthanthatofthecontrolgroupwas73.5%,therewasstatisticalsignificance(P<0.05).Aftertreatmentareimproved,andtheobservationgroupcomparedwiththecontrolgroupimprovedmoresignificantly(P<0.05),Duringtheperiodofthe2groupswerenotthere,Theobservationgrouptheincidencewas2.9%,17.6%lowertocomparedwiththecontrolgroup(P<0.05).Conclusion:1.Valsartan,amlodipine,eachdosefor80mgand5mg,thedailymorningOral1times,comparedwithnifedipinesustained-releasetablets,eachdoseof10mg,2timesadayV orally,earlierandimprovethesymptomsofanginapectoris.2.Valsartan,amlodipine,80mgand5mgatadoseoftheantihypertensiveeffectisbetterthantheXiaobendipingHuanshiPian,atadoseof10mg.3.Valsartan,amlodipine,eachdosewaswelltoleratedinpatientswith80mgand5mg,theheartrate,Littleeffectandliverfunction,biochemicalindicators,itissuitableforclinicalapplication.Keywords:Stan;amlodipine;Stancombinedwithamlodipine;coronaryheartdisease;hypertensionVI 目录I 英文缩略词表缩略词英文全称中文全称CHDcoronaryheartdisease冠状动脉粥样硬化性心脏病ASatherosclerosis动脉粥样硬化HDhypertensiondisease高血压病CAcoronaryartery冠状动脉MOCmyocardialoxygenconsumption心肌耗氧量MCImiocardialinfarction心肌梗死CAPcoronaryarterypressure冠状动脉高压CAGcoronaryangiography冠状动脉造影SBPsystolicbloodpressure收缩压DBPdiastolicbloodpressure舒张压EFejectionfraction射血分数CABFVcoronaryarterybloodflowvelocity冠状动脉血流速度MPmyocardialperfusion心肌血流灌注CCBcalciumantagonists钙离子拮抗剂ARBangiotensinreceptorblockers血管紧张素受体阻滞剂PPpulsepressure脉压ACSacutecoronarysyndrome急性冠脉综合征II 第1章前言近年来随着我们国家人口的老龄化趋势逐渐加大，饮酒、吸烟、高脂饮食等不良生活习惯、运动量显著减少及遗传因素等加重了冠心病、高血压的发病率,心血管疾[1]病呈逐年上升趋势。根据目前数据资料显示我国高血压抽样调查的患者己超过一亿人,在55岁以上的调查人群中,收缩期高血压患病率约为26.5%,占老年高血压患者总人数的63.21%,形势十分严峻。冠心病、高血压病和其他心血管疾病正逐步成为危害人类健康的主要疾病之一。目前冠心病、高血压病防治研究己成为医学界的热点关注问题。寻找有效治疗和缓解冠心病合并高血压病的药物一直是一个热门话题。冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病(coronaryheartdisease,CHD),是指动脉粥样硬化使管腔狭窄或者阻塞,引起营养心脏的冠状动脉供血不足,导致心肌缺血、缺[9]氧或发生心肌梗死的心脏病,也称为缺血性心脏病。高血压作为传统危险因素中较为常见和重要的原因,一直以来都受到人们的普遍重视高血压患者的心脏长期处于高负[2]荷状态下"不仅导致心肌耗氧量增加而且增加患者发生冠心病的可能性。然而目前高血压的控制情况并不理想,心脑血管疾病的重要危险因素仍然是高血压病。因此在冠状[3]动脉硬化性心脏病患者中合并高血压的患者治疗，控制血压，是具有重要意义的。高血压患者由于动脉血压长期处于高压状态，会引起头晕、头痛、心动过速等症状，进一步会引起脑、心、肾等器官损害，导致心肌梗死、心力衰竭、出血性脑卒中、和脑血栓等并发症，使患者出现瘫痪、昏迷、甚至死亡，大大降低患者的生活质量，目前针对高血压的治疗药物主要有利尿剂、受体拮抗剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、受体阻断剂、血管紧张素受体阻滞剂等，其中钙离子拮抗剂类药物以氨氯地平和硝苯地平使用最多。硝苯地平是第一代具有扩血管作用降压药物，具有减弱心肌收缩力，缓解心绞痛，降低心肌耗氧量的作用。其中硝苯地平是二氢吡啶类钙离子拮抗剂，主要用于治疗心血管疾病，对高血压，心绞痛和心律失常的临床疗效肯定，[4]而且价格低廉，临床应用广泛。高血压得不到长期稳定有效的治疗方案，易引起高血压急症，高血压急症是指重度高血压伴有急性或新发生的进行性靶器官损害,如心肌梗死、高血压脑病、脑卒中等,治疗期间应监测血压,禁止舌下含服硝苯地平。单纯血压升高而无急性或新近发生的进行性靶器官损害是假性高血压急症,可服用降压药平稳[5]降压,如果用短效制剂硝苯地平降压,可能会使假的急症变成真的急症。1 因此寻找更合适的药物替代硝苯地平治疗冠状动脉硬化性心脏病合并高血压的患者进一步治疗，控制血压，值得临床进一步研究。2 第2章文献综述高血压合并冠心病患者血压控制水平的重要性高血压是诱发各种心、脑血管疾病的重要病因及危险因素,并且会影响心、肾、脑的结构与功能,结果引起这些脏器的功能受到损害，甚至衰竭,高血压是导致心血管疾病死亡的重要原因。随着我国人口老龄化趋势不断加大，吸烟、饮酒、不良饮食习惯、运动量减少及遗传因素加重了冠心病、高血压病的发病率,心血管疾病呈逐年上升趋势。研究表明高血压合并冠心病的患者更易引发心血管事件,如恶性心律失常、急性心肌梗死、出现心脏衰竭等,而血压控制的质量与高血压合并冠心病患者的心血管事件的发生密切相关,高血压仍然是心脑血管疾病的重要危险因素。因此对冠状动脉硬化性心[5]脏病患者中合并高血压的患者进一步治疗，控制血压，具有非常意义。2.1众多临床试验表明降低血压可以有效降低心血管事件发生的危险。目前大量研究发现,即使当血压处于较低的水平时,动脉血管的损伤就早已存在。高血压治疗前累积损害所造成的动脉粥样硬化及其他损伤，如不采取措施会使高[7]血压越来越难治。VALUE试验是一项随机、双盲、前瞻性、活性药物对照、平行组研究,2年内征集14440例患者随机分配至缬沙坦和氨氯地平组,随访4-6年，必要时可加用利尿剂和其他抗高血压药物确保使血压降至140/90mmHg以下,最终研究结果表明钙离子拮抗剂(CCB)与血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)的在心血管保护及脑卒中发生率等[8]作用方面没有明显差异,主要获益来自于血压的降低。缬沙坦在降低心脏事件发生率和死亡率方面，尤其对于具有心血管高危因素、如心梗的高血压病患者,在同样的血压控制水平情况下,比氨氯地平更有效,该研究结果显示在缬沙坦组和氨氯地平组主要终点无显著差异的两种治疗方案中均可获得较好的血压控制,但氨氯地平组血压降低更显著，尤其在实验早期,在近4年的试验过程中,该组收缩压水平始终低于缬沙坦组3一5mmHg。也有观点认为,血压控制水平不同,导致心血管事件发生率也不同。但在该研究进行6个月时,两组患者中血压控制者终点事件发生率明显低于未控制者,早期血压控制是终点事件(除心肌梗死外)的重要预测因素。这说明降压的益处与初始降压药物[9]种类无关,而与血压是否达标密切相关。3 2.2收缩压及舒张压的控制水平与心血管事件的相关性人们从上个世纪60年代开始,在长期大量高血压流行病学的研究结果中，已经对高血压的认识发生了急剧的变化,研究结果显示即使轻度血压升高也可以显著提高心血管[10]疾病(CVD)的发生概率,所以血压的控制尤为重要。从1976年的JNCI:舒张压(DBP))120mmHg及以上的患者应降压治疗,到ZO07ESH/ESC最新的高血压诊疗指南中指出所有高血压患者的血压都应该降至140/90mmHg以下;如果无不良反应，能够耐受，还应该降到更低水平,从以上的各项高血压治疗指南中可以看出一再下调高血压患者[11]的血压控制目标值。有研究表明血压控制越低心血管事件发生率越少。MELOT（限制血栓形成时氨氯地平和依那普利的比较的研究）指出高血压对CHD存在连续性的不良影响,即使正常范围内的血压仍然对CHD存在危险因素,因此提示CHD患者的血压目标值还需进一步降低。CAMELOT是一项双盲、随机、多中心的长达24个月的临床研究，这项研究从1999年4月起开展,到2002年4月结束。纳入CAMELOT研究的对象范围比较狭窄,只入选了冠脉造影确诊为冠心病患者,随访他们之后的心血管疾病事件。在CAMELOT通过观察研究1990名正常血压(平均基础血压为125/75mmHg)的冠心病患者在使用降压药物后的疗效分析,主要目的是探讨冠心病患者的最佳治疗方案。CAMELOT研究的设计的治疗方案较为完善,在这项方案中有76%的患者服用β受体阻断剂,95%服用阿司匹林另外83%的患者服用他汀类药物,这一比例高于PEACE、HOPE或EUROPA的研究。[12]同时有很多临床研究表明在高血压治疗中并非血压下降越低治疗效果越好。因为解剖学的原因，冠状动脉在心肌内走行，血供受到心壁和心腔压力影响，压力增大后，挤压血管壁，增加血管内血流的阻力，造成冠状动脉血流减少，甚至因为压力过大而出现血液倒流现象。反之，当心脏舒张状态时，心肌的压力减小，冠状动脉所受到的外部压力也减小，血管内的压力也变小，血管内的血流量增加。有研究对于这个过程进行分析，发现冠状动脉内的血流量受舒张期影响明显，约有80%左右来自舒张期。因此，我们可以发现冠状动脉内的血流量与主动脉压及舒张期的长短（与心率相关）密切相关。舒张压直接影响冠状动脉内血液灌注量，特别是冠心病患者，因为冠状动脉粥样硬化，冠状动脉血管壁的弹性低，局部管道狭窄，血管的代偿扩张能力严重受损，血流量以明显减少，当血压波动大时，自我的代偿能力不能弥补这种“差异”状态，特别是高血压患者，冠状动脉已经适应这种高压灌注的状态，当出现血压下降明显后，特别易出现心血管事件。因此，在临床中，对于冠心病合并高血压的患者，血压控制上，不能为了理论数值而去人为可以去大大降低血压，否则因为血压下降过低，冠状4 [13]动脉内的血液灌注减少，造成心肌缺血，造成心绞痛，甚至心肌梗塞。ACTION研究[13]正是因为这个因素而进行的一项临床研究，研究对象是冠心病合并高血压的患者，分成2个组进行平行观察，以安慰剂作为对照，在冠心病治疗的基础上随机给与硝苯地平或安慰剂，应用研究结果显示，观察组和对照组之间无明显差异。得出的结论是舒张压的变化和引发心血管事件之间存在J型的曲线关系,收缩压降低所带来的益处可能会被舒张压降低所产生的不利因素削弱。[15]INVEST是另一项针对高血压合并冠心病患者的临床研究，采用大样本量观察，对22576名病患分成2组，2组分为维拉帕米缓释片、群多普利治疗组和阿替洛尔、氢氯唆嗦治疗组。观察发现舒张压的变化和引发心血管事件之间存在J型的曲线关系。收缩压降到130一140mmHg,死亡率随之降低,但降至130mmHg以下时死亡率增高;舒张压降到70一80mmHg时心肌梗死减少,但低于60一70mmHg时心肌梗死又明显增加。通过大量临床观察研究表明，高血压合并冠心病的患者，降低血压可以明显减少心血管事件的发生，但控制幅度要根据个人情况进行调整，且不能盲目的认为血压下降越多越好，循序渐进的血压治疗才会带来更好的效果。2.3脉压与心血管事件的相关性收缩压和舒张压的差值称为脉压差,简称脉压(PP)。脉压差是另外一个反映心血管疾病的重要因素。心室射血量和大动脉血管弹性的相互作用是控制脉压差变化的直接[17]因素，同时血压压力波的折返也对脉压差产生影响。了解动脉粥样硬化的一个指标就是脉压差的数值，脉压差的增加可以反应出血管的损害。冠心病患者，SBP的升高会引起左心室后负荷和心肌耗氧量增加，导致左心室心肌肥厚，心肌的舒张收到影响，同时降低射血分数。冠心病患者血管壁的损害已经出现，主动脉舒张压和左心室舒张压的压力差进一步影响冠状动脉内的血流速度和灌注量，所以DBP的下降极易造成心[18]肌缺血。周围大动脉血管壁硬化的结果是加剧动脉粥样硬化的发生几率和发展进程,因此脉压差的指标可以作为反映动脉粥样硬化的有力指标。正是因为血管壁内的弹性纤维出现断裂以及变性，才引起动脉粥样硬化。通过临床模拟研究，血管壁每次牵张10%,则8亿次这种牵张后就会引起断裂,如果每次牵张5%,则30亿次这种牵张后才会引[19]发断裂。在冠心病患者中，脉压差可以预测动脉粥样硬化的进程，脉压差升高会增[20]加心血管事件发生的几率。目前已经认可近几年认为即脉压差增大是动脉硬化的表现,动脉粥样硬化可致脉5 [21][22]压差增大,反之,即脉压差增大可加速动脉硬化的发生与发展。POLAO等通过大样本量临床患者的观察发现,24小时平均脉压变化可以作为是心血管事件发生的独立预测[23]因子。脉压差是影响急性心梗、心力衰竭的一个重要因素。Benetos等通过对40一69岁血压正常的19083例男性进行随访,结果发现脉压差是冠心病(CHD)死亡的独立预[24]测因子。相关研究显示随着年龄的增长,特别是60岁以上的高血压患者,血压中脉压参数已经成为心血管事件发生的最强预测因子。最新欧洲高血压治疗指南强调55岁以上,脉压增大属于独立的危险因素,其CVD事件发生概率比仅有收缩压高或舒张压高要多。2.4血压变异性与心血管事件的相关性正常的血压变化规律是昼高夜低，多余高血压患者也是如此，其变动范围可达5.33-6.67kPa(40-50mmHg)。通过临床观察，根据24小时人体血压数值图形走势可以分为：深勺型、勺型、非勺型、反勺型。深勺型:夜间血压下降幅度小于白天血压的20%;勺型:夜间血压下降幅度大于等于白天血压的10%,但小于20%,非勺型:夜间血压下降幅度达到白天血压的10%以下,反勺型:夜间的血压无任何下降。血压的这种波动正常的生理反应，当这种变化减少或者消失时，表明人体代偿调节能力出现问题，这就使心血管事件的发生率大大提高。[25]Verdecchia等进行临床观察发现这一问题,并指出血压昼夜节律消失预示着将[26]可能发生心脑血管事件。Chen等通过选取大样本量的人群数据(血压正常和高血压患者)中研究发现:夜间SBP的降低与左心室质量指数关联性较小,夜间血压降低很少的心血管意外发生率相关,SBP昼夜节律变化及夜间SBP水平可以作为判断高血压患者心脑血管事件的独立危险因素之一。人体的血压昼夜节律变化受脑力、体力活动等多种因素控制,受交感神经和迷走神经平衡及人体内体液-激素分泌的调节。而高血压患者其中调节机制的某一个或多个因素的异常,处于不稳定的状态，血压昼夜节律变化易出现异常，特别是清晨。研究显示这种异常的变化与交感神经冲动增强和副交感神经冲动减弱有密切关系,自主神经系统活动受损可引起非构型者心血管意外的增多。正常生理节奏性波动消失,就会使心血管系统更长时间得处于高负荷状态,更容易引起和加重冠状动脉的病变。6 2.5清晨高血压与心血管事件的相关性人体的血压昼夜节律变化受脑力、体力活动等多种因素控制,受交感神经和迷走神经平衡及人体内体液-激素分泌的调节。而清晨正是这一变化的重要事件点。清晨高血压现象一般在早晨6-8时,对于血压晨峰的定义采用国际上较为认可的血压的上升幅度或上升速度进行研究,以收缩压作为计算标准，目前国际上对于血压晨峰的时间点并没[27]有统一标准，对于定义仍存在争议：(1)Kuwajima等:起床后3h内收缩压的最高值与[28]起床前3h内收缩压的最低值之间的差值。(2)Kario等:起床后2h平均血压与包括夜间最低血压在内的lh平均血压(即最低血压及其前后两个血压测得值的平均值)之间的[29]差值。(3)Gosse等:起床时血压与起床前最后一次卧位血压之间的差值。近年来,国际上越来越多的临床研究证实血压晨峰现象对于心血管事件有非常大的影响，如果没有引起重视，则大大加大了心血管事件的发生率。目前大多数比较认可的理论依据是:因为存在动脉粥样硬化的损害,动脉血管壁的弹性代偿减少,夜间进而造成了睡眠中的动脉血管扩张,出现夜间血压难以下降,晨起血压又进一步升高。在这段晨起时间内往往是脑血管意外、心梗、心脏碎死发生的高峰时间。基础研究和影像学检查的研究提示动脉硬化斑块破裂或者脱落会导致冠脉血栓的形成,清晨时段血压的进一步升高造[30]成血管腔内压力的升高,从而引起心脏事件的发生。Kari等通过观察大量日本的高血压患者病例发现,清晨血压升高患者较之正常血压者，心血管时间的发生率明显提高，[31]多出12个百分点。Kazuomi等对519名老年高血压患者监测清晨动态血压及脑MRI扫描,并平均41个月随访,前瞻性的研究清晨血压波动与脑卒中事件之间的关联性,其结果显示清晨血压高者有较高的脑栓塞发生率(57%vs33%)和脑出血发生率(19%vs3%),提示在老年高血压病患者中清晨血压升高是引发脑卒中事件的重要因素。目前众多研究数据已经证明,清晨高血压是心血管事件发生的非常重要因素,但因为社会因素在临床治疗中,清晨高血压是目前降压治疗的“盲点”，通常清晨高血压得不到良好的控制，往往清晨高血压患者无法得到及时有效的治疗。所以如何解决这一问题是下一步临床工作中需要面临的问题综上所述,研究血压合并冠心病患者的血压水平与心血管事件的相关性具有非常重要的意义。7 第3章材料与方法3.1病例资料①病例来源：将2013年5月-2014年5月来我院就诊治疗的诊断明确的冠心病合并高血压患者②入组和排除标准：冠心病患者入选标准为:经冠状动脉造影检查后,证实为冠状动脉狭窄程度大于等于50%的冠心病患者,并且存在无须进行介入治疗的冠脉狭窄程度大于等于30%〔需排除冠脉痉挛所致),且排除以下情况:合并有中度或重度的心瓣膜疾病;具有严重的心律失常;具有中度及以上心功能不全;有严重并且仍未得到控制的高血压;具有活动性肝脏疾病,或检查发现ALT(AST)大于三倍正常上限;贫血;处于急性或慢性感染状态;预计可能会由于非心因性的原因导致生存期小于三年;具有较为严重的精神或心理疾病。高血压的诊断标准:处于静息状态下动脉收缩压大于等于140mmHg和/或舒张压大于90mmHg。3.2实验方法3.2.1方法确诊后，对本实验患者提供测量血压、补液及对症处理等常规治疗，同时根据用药方案，对2组患者进行如下施治。对照组（硝苯地平缓释片方案）：每次剂量10mg，每日口服2次，此后根据患者的血压值将每日剂量调整至40mg，待血压值降至正常水平时再改成20mg/d维持，疗程共4周。观察组（缬沙坦＋氨氯地平方案）：缬沙坦、氨氯地平每次剂量各为80mg和5mg，每日清晨口服1次，疗程与对照组相同。3.2.2疗效标准观察本实验患者用药前后的收缩压、舒张压改善情况，同时统计其出现药物毒副作用的例数。心绞痛疗效：①显效：治疗后无心绞痛症状，心电图ST段无异常现象；②有效：治疗后心绞痛发作频次减少超过50%，心电图ST段压低回升超过50%；③无效：达8 不到上述要求甚至加重。3.3统计学方法采取SPSS17.0版本统计源软件处理本实验数据，由卡方和t分别对计数与计量资料进行检验，组间数据由[n(%)]和均数±标准差方式描述，统计学意义以P＜0.05判断。9 第4章研究结果4.1两组的心绞痛疗效对比治疗后，观察组的心绞痛患者疗效是94.1%，要显著性高于对照组的73.5%，研究结果具有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。表1两组的心绞痛疗效对比（n，%）组别例数显效有效无效总有效率观察组341814232（94.1）对照组341114925（73.5）4.2两组的血压改善情况对比治疗前，两组的收缩压与舒张压对比显示相仿（P＞0.05），经治疗后都有明显改善，且观察组相比对照组改善更加显著（P＜0.05）。详见表2。表2两组的血压改善情况对比（mmHg）收缩压舒张压组别例数用药前用药后用药前用药后观察组34162.4±13.9120.2±10.8106.5±10.783.4±10.2对照组34159.3±14.4140.1±12.6106.4±11.291.8±11.44.3两组的用药安全性对比治疗期间，2组患者均有不适症状出现，其中观察组有1例轻微头晕，发生率是2.9%，对照组有6例出现不适，包括头晕、食欲不振、严重心律失常各3例、2例和1例，发生率是17.6%，可见观察组的用药安全性相比对照组更高（P＜0.05）。10 第5章讨论5.1冠心病合并高血压患者的临床特点冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病(coronaryheartdisease,CHD),是指动脉粥样硬化使管腔狭窄或者阻塞,引起营养心脏的冠状动脉供血不足,导致心肌缺血、缺氧或发生心肌梗死的心脏病,也称为缺血性心脏病。高血压是众多危险因素中常见及重要的因素,一直以来都受到人们的普遍重视.高血压患者的心脏长期处于“高负荷状态[2]下”不仅导致心肌耗氧量增加而且使患者发生冠心病的可能性大大增加。当高血压的控制状况不理想时,高血压就会是心脑血管疾病的重要危险因素。因此对冠心病合并高[3]血压的患者日常治疗，控制血压，具有非常意义。高血压病是指在未应用降压药物的情况下,非同日3次测量血压,收缩压大于等于140mmHg和/或舒张压大于等于90mmHg。收缩压大于140mmHg和舒张压小于90mmHg为单纯性收缩期高血压。患者既往有高血压史,目前正在使用降压药物,血压虽然低于140/90mmHg,也诊断为高血压。高血压作为冠心病传统危险因素中较为常见和重要的原因,一直以来都受到人们的普遍重视,然而高血压的控制现状却并不令人满意,高血压仍然是心脑血管疾病的首要危险因素。Kelly等的研究发现,包括收缩期和舒张期高血压、单纯收缩期高血压、单纯舒张期高血压和治疗后高血压在内的各种亚型的高血压都能够显著增加中国人罹患心血管疾病的风险。高血压患者由于血压长期处于高压状态，易引起头痛、头昏、心动过速等临床症状，继而会引起心、脑、肾等器官损害，导致脑卒中、心肌梗死、心力衰竭和脑血栓等疾病发生，严重时造成患者偏瘫或死亡，因此大大降低患者的生活质量。目前针对高血压的治疗药物主要有利尿剂、钙拮抗剂、受体拮抗剂、受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂等，其中钙离子拮抗剂类药物硝苯地平和氨氯地平临床中使用较多。硝苯地平作为具有扩血管降血压，减弱心肌收缩力，降低心肌耗氧量，缓解心绞痛的作用。硝苯地平是二氢吡啶类钙离子拮抗剂，主要用于治疗心血管疾病，对心绞痛、高血压和心律失常。他的临床疗效果已经得到肯定，且价格低[4]廉，临床应用十分广泛。高血压急症是指极重度高血压伴有新近发生或急性进行性靶器官损害,如高血压脑病、脑卒中、心肌梗死等,治疗期间应持续监测血压,禁止舌下含服硝苯地平。高血压得不到长期稳定有效的治疗方案，易引起高血压急症，高血压急11 症是指重度高血压伴有急性或新发生的进行性靶器官损害,如心肌梗死、高血压脑病、脑卒中等,治疗期间应监测血压,禁止舌下含服硝苯地平。单纯血压升高而无急性或新近发生的进行性靶器官损害是假性高血压急症,可服用降压药平稳降压,如果用短效制[5]剂硝苯地平降压,可能会使假的急症变成真的急症。高血压患者进行性发展可能出现脂肪、糖代谢紊乱以及心、脑、肾和视网膜等相应的勒器官损害,可表现为血脂异常、血糖升高、血清肌肝升高、微量白蛋白尿和尿酸血症等。患者已确诊为冠心病,要加强对危险因素的控制、疾病的预防以及合理的药物治疗有关。5.2冠心病的危险因素动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是由于脂质代谢异常,血液中有多余的脂质[33]沉积在动脉内膜,在动脉内膜形成一些类似粥糜样的脂类物质堆积的白色斑块。这些斑块会逐渐增大,随着增大可能造成斑块破裂脱落、血栓形成及动脉管腔狭窄甚至闭塞,使血流在血管内发生改变,导致心肌缺血或梗死等急性心血管病事件发生。冠心病可分为五种类型,分别是无症状型、心绞痛型、心肌梗死型、缺血性心肌病型和猝死型。其中最为凶险的表现是心肌梗死和猝死。所以不稳定性心绞痛、急性心肌梗死及猝死又被合称为“急性冠脉综合征”(acutecoronarysyndrome,ACS)。冠心病的主要危险因素分为可干预性因素和不可干预性因素两大类,可干预性因素包括高血压、血脂异常、超重或肥胖、高血糖或糖尿病、吸烟、不合理膳食、缺少体力劳动、过量饮酒及社会心理因素等等,不可干预性因素包括年龄、性别、家族史、[34]个人史以及易感基因等。目前国际上公认的冠心病的传统危险因素包括年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、高血脂、肥胖和身体质量指数BMI升高等。冠心病的一级预[35]防包括控制血压、调节血脂、戒烟限酒、减肥等。[36]二级预防包括ABCDE五个方面:A.是指服用阿司匹林(Aspirin)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)；B.是指应用β-受体阻滞剂(Betablocker)和血压控制(BloodPressure)；C.是指降低胆固醇(Cholesterol)和戒烟(Cigarettes)；D.是指饮食控制(Diet)和治疗糖尿病(Diabetes)；E.是指教育(Education)和体育锻炼(Exercise)。12 5.3本次研究的药物特点硝苯地平具有显著的扩张血管作用，特别适用于治疗冠状动脉痉挛所致的心绞痛，原发性高血压、高血压伴有急性肺水肿以及高血压脑病，硝苯地平还是治疗高血压急[36]症的有效药物。其优点是降压效果较快，作用时间长，副作用较小。硝苯地平口服几乎完全从胃肠道吸收，20～25min后起效，经肝脏使部分药物被代谢，只有45～68％的药物能吸收进行血液循环，血浆蛋白结合率为92～98％，几乎全部（95％）在肝内氧化失活，经肾排泄。硝苯地平具有显著的扩血管降血压，减弱心肌收缩力，降低心[37]肌耗氧量，缓解心绞痛的作用。缬沙坦为一种非肽类的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，它选择性阻断AT1受体,产生有效的抗高血压作用。缬沙坦通过阻断AT1受体,使醛固酮减少,从而减少氢氯噻嗪所致的低血钾副作用,治疗原发性高血压。缬沙坦通过抑制血液循环短时效应和局部组织长时效应,减少去甲肾上腺素的释放,减少内皮素释放血管因子,增加缓激肽和前列腺素的形成,减少醛固酮(ALD)分泌和增加肾血流量,减少钠水潴留等一系列作用全[38]面对抗AngII的生理效应,从而达到降压目的。氨氯地平是二氢吡啶类钙离子拮抗药，抑制血管平滑肌细胞的Ca2+内流，还能抑制交感神经末稍释放去甲肾上腺素，使血浆儿茶酚胺下降，从而导致小动脉松弛和扩[39]张，它主要作用于周围血管，也可同时扩张冠状动脉和肾动脉。该药在受体部位作用发生作用缓慢，使其扩张血管作用平稳，因而大为减少了降压药物快速血管扩张引[40]起的相关的不良反应。氨氯地平对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏的负荷，逆转左室肥厚，近来有报道认为氨氯地平可安全地作用于心力衰竭病人。氨氯地平对血糖、血脂及血清电解质无明显不良影响。研究表明，氨氯地平可抑制高密度脂蛋白胆固醇受体表达，延缓动脉粥样硬化，减少胆固醇在动脉壁的沉[41]积，还可抑制血小板凝集。主要用于治疗高血压，心绞痛，心力衰竭等心血管疾病。氨氯地平是新一代的长效二氢吡啶型钙通道阻滞剂，其作用与硝苯地平相似，但对血管的选择性更强，可舒张冠状血管和全身血管，增加冠脉血流量，起到降压效果。[42]近期相关研究证实，SBP下降10mmHg或DBP下降5mmHg，可减少22%患上冠心病[43]的概率，降低41%发生脑卒中的概率。氨氯地平作为长效的二氢吡啶类钙阻滞剂，可对流向心肌细胞、血管平滑肌细胞的钙离子进行抑制，使血管平滑肌在短时间内恢复松弛状态，并减少外周血管阻力，由此来达到降低血压的效果。而缬沙坦作为一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可对血管紧张素受体进行阻滞，促使血管内压下降，改善局13 部血液循环，并减少机体对蛋白尿的排泄，以此来起到调节与保护肾脏的作用。通过[44][45]两者联合用药，对实现稳定、安全降压卓有成效。黄惠容报道对89例冠心病合并高血压患者联用缬沙坦和氨氯地平进行治疗，同时与单纯用药组对比，提示前者的降压效果更理想，而且其降压疗效与心绞痛治疗效果均更好，分别为98.9%和97.8%。赵[46]小琴报道指出，联用上述两者用药，对减轻血尿酸、血钙及低血钾等不良症状还具有帮助作用，可进一步增强患者的耐受力，从而更主动配合治疗。降压治疗的目的就是将处于较高水平的血压降至理想水平，至少降低至合适范围,以减少高血压状态时所造成的靶器官的损害,同时尽可能地避免使用降压药物所产生的副作用。合适的降压药物,应能在24h内平稳降压,控制整体血压水平,显著降低患者清晨血压,阻止清晨时患者的血压骤升,使高血压患者安全度过心脑血管事件可能发生的危险时段;同时能够维持一天内的血压适度下降,维持正常的血压模式,有效安全[47][48]的保护靶器官功能。缬沙坦联合氨氯地平降压效果明显增加，对于硝苯地平有明显提高，治疗高血压左心室肥厚的疗效、安全性及耐受性均好，且减少各自用量及副作用，使血压保持在[49]稳定水平，起到更好的临床效果。本研究表明，观察组经缬沙坦配合氨氯地平治疗后，其心绞痛疗效相比对照组更好，舒张压与收缩压的改善更为明显（P均＜0.05），与国内外的相关报道一致。治疗期间虽有不适症状出现，但相比对照组，其症状更少，程度更轻微，对高龄与体弱患者也同样适用。14 第6章结论1)、缬沙坦、氨氯地平，每次剂量各为80mg和5mg，每日清晨口服1次，较硝苯地平缓释片，每次剂量10mg，每日口服2次，更早改善心绞痛症状。2）、缬沙坦、氨氯地平，每次剂量各为80mg和5mg降压效果更优于硝苯地平缓释片，每次剂量10mg。3）、缬沙坦、氨氯地平，每次剂量各为80mg和5mg患者耐受性良好，对心率及肝功、生化等指标影响较小，适于临床推广。15 参考文献1.OrganizationW.H?ed.Cardiovasculardiseases(CVDs).Factsheetno.317.2011,WorldHealthOrganization:Geneva,Switzerland.2.VrazicH.,J.Sikic,T.Lucijanic,M.Raguz,A.Romic,N.Jukic,J.Grman,A.Knezevic,M.ivanusa,andM.Bergovec,TheprevalenceofhypertensionamongCroatianhospitalizedcoronaryheartdiseasepatients.CollAntropol,2012.36Suppl1:217-221.3.VirmaniRwF.D.Kolodgie,A.P.Burke,A.Farb,andS.M.Schwartz,Lessonsfromsuddencoronarydeath:acomprehensivemorphologicalclassificationschemeforatheroscleroticlesions.ArteriosclerThrombVaseBiol,2000.20(5):1262-1275.4.VirmaniR.,A.P.Burke,F.D.Kolodgie,andA.Farb,Vulnerableplaque:thepathologyofunstablecoronarylesions.JIntervCardiol,2002.15(6):439-446.5.刘力生,吴兆苏,朱鼎良ed.中国高血压防治指南.中国高血压防治指南修订委员会:北京.6.Zwaka,T.P.,V.Hombach,andJ.Torzewski,C-reactiveprotein-mediatedlowdensitylipoproteinuptakebymacrophages:implicationsforatherosclerosis.Circulation,2001.103(9):1194-7.7.韩雅君,梁戎,张园.高危冠心病患者强化降脂治疗的必要性[J].内蒙古医学杂志,2008.40(5):637一638.王岩通.用氨氯地平联合卡托普利治疗原发性高血压的疗效观察(J).求医问药,2013.11(3):136-1379.陶卫国,梁转合,陈华发.氨氯地平联合卡托普利治疗冠心病并高血压疗效观察(J).中国基层医药,2012.12(16):259-26010.SudohT,KangawaK,MinaminoN,etal.Anewnatriureticpeptideinporcinebrain[J].Nature,1988,332(6159):78-81.11.StockandJD,SansomSC.Regulationoffiltrationratebyglomerularmesangialcellsinhealthanddiabeticrenaldisease[J].AmJKidneyDis,1997,29(6):971-981.12.TangWH,GirodJP,LeeMJ,etal.PlasmaB-typenatriureticpeptidelevelsin16 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