BNP及Copeptin水平与冠状动脉病变程度的相关性研究

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同等学力人员申请硕士学位论文单位代码：10472中图分类号：R541申请号：10472201200360密级：公开硕士学位论文BNP及Copeptin水平与冠状动脉病变程度的相关性研究TheCorrelativeStudyoftheRelationshipbetweentheLevelofBNPandCopeptininPatientsandtheDegreeofCoronaryArteryLesions作者姓名：杨萌导师姓名：赵国安学科门类：医学专业名称：内科学培养院系：第三临床学院完成时间：二〇一六年三月 TheCorrelativeStudyoftheRelationshipbetweentheLevelofBNPandCopeptininPatientsandtheDegreeofCoronaryArteryLesionsAThesisSubmittedfortheDegreeofMasterCandidate：YangMengSupervisor：Prof.ZhaoGuoanThirdclinicalcollegeofXinxiangMedicalUniversity 新乡医学院学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。除了文中特别加Ｗ标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品，均已在文中＾心明。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体确方式标明。。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担作者签名：日期年学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部口或机构送交论文的复巧件和电子版，允许论文被查阁和借阅。本人授权新乡医学院可Ｗ将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可Ｗ采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。“＂本学位论文属于（请在＾式下相应方框内打Ｖ）：１．保密□，在年解密后适用本授权书。２．不保密曲／作者签名：遂日期；年肩篇导师签名日期；年月＾日 目录摘要...........................................................................................................................................1Abstract.........................................................................................................................................3前言.............................................................................................................................................61资料和方法..............................................................................................................................82结果.......................................................................................................................................133讨论.......................................................................................................................................174结论.......................................................................................................................................22参考文献....................................................................................................................................23综述：copeptin与心血管疾病研究.....................................................................................27参考文献....................................................................................................................................33攻读学位期间发表文章情况...................................................................................................35致谢...........................................................................................................................................36个人简历....................................................................................................................................37 新乡医学院硕士学位论文BNP及Copeptin水平与冠状动脉病变程度的相关性研究摘要背景胸痛是临床常见且危险度较高的症状，如何快速对急诊胸痛患者做出准确的诊断是医学研究的重点。随着人民生活水平的提高，冠心病的发病率逐年增加，因而在急诊胸痛患者中，冠心病的患者占据着越来越大的比例，如何快速对急诊胸痛患者及早做出冠心病的诊断或者排除诊断，到目前为止仍是临床工作的一大挑战。而生物标志物的出现及发展，为我们解决这一难题提供了有力的武器。脑钠肽（B-typenatriureticpeptide，BNP）应用于临床极大的帮助我们进行呼吸困难的鉴别诊断：当任何原因导致心室舒张末期张力增加时，心室肌细胞反应性合成与释放BNP增加，其分泌量与左心室舒张或收缩功能障碍的严重程度成正比，是反映心室功能紊乱的敏感指标。近来研究发现，除了心室扩张刺激BNP分泌外，心肌缺血亦是常见的刺激BNP释放的重要因素。近年研究表明冠心病患者较之非冠心病患者具有更高的血清BNP水平，且BNP的升高水平与冠状动脉病变程度及急性心梗患者心肌坏死面积相关，因而得出结论：BNP水平可能反应缺血损伤的范围和严重程度，因而检测冠心病患者血清BNP水平可为疾病的诊断、治疗提供一定依据。Copeptin是近年研究较多的一种神经内分泌激素，作用类似于精氨酸加压素(AVP)。AVP又称血管加压素，由下丘脑的视上核和室旁核细胞产生，贮存于神经垂体，在体内水平衡的调节中发挥着关键性的作用，被称为“水平衡调节剂”。研究显示，在排除其他因素的影响后，copeptin水平与急性心肌梗死以及心力衰竭独立相关，因而其有望成为冠心病、心力衰竭新的检测标志物。目的研究BNP及Copeptin水平与冠状动脉病变程度的相关性。方法对本院收治的248例冠心病患者（分为急性心肌梗死（AMI）组、稳定性心绞1 新乡医学院硕士学位论文痛（SAP）组、不稳定性心绞痛（UAP）组）以及同期100例冠脉造影排除冠心病的患者（对照组）进行Copeptin水平及BNP水平的测定，并根据冠状动脉造影的结果行Gensini评分评定冠脉病变的程度，对各组结果进行比较分析。结果AMI组、SAP组、UAP组的Gensini积分以及Copeptin水平、BNP水平显著高于对照组（P<0.05），AMI组、UAP组、SAP组之间比较差异也具有统计学意义（P<0.05）；除了1支病变者与2支病变者差异无统计学意义外（P>0.05），3支病变者Copeptin水平以及BNP水平显著高于1支与2支病变者（P<0.05），左主干病变者的Copeptin水平以及BNP水平显著高于其他病变支数者（P<0.05）。结论冠心病患者血清copeptin、BNP水平较非冠心病患者明显升高。冠心病患者血清copeptin、BNP升高的程度与冠脉病变程度可能存在相关性。检测患者血清copeptin和BNP水平可能有助于冠心病患者的病情评估。关键词冠心病；BNP；Copeptin；Gensini积分；冠脉病变程度2 新乡医学院硕士学位论文AbstractTheCorrelativeStudyoftheRelationshipbetweentheLevelofBNPandCopeptininPatientsandtheDegreeofCoronaryArteryLesionsAbstractBackgroundChestpainisaverycommonsymptomwithhighriskinclinic,howtoquicklymakeanaccuratediagnosisforpatientswithacutechestpainisthefocusofmedicalresearch.Withtheimprovementofpeople'slivingstandards,theincidenceofcoronaryheartdiseaseincreasedyearbyyear,andintheemergencydepartmentthepatientswithchestpainandcoronaryheartdiseaseoccupiesmoreandmoreproportion,howtoassoonaspossiblemakeorexcludethediagnosisofcoronaryheartdiseaseforpatientswithacutechestpain,sofarisstillagreatchallengetotheclinicalwork.Theappearanceanddevelopmentofbiomarkers,forustosolvethisproblem,provideapowerfulweapon.BNPisappliedinclinicalgreatlyhelpingusinthedifferentialdiagnosisofdyspnea:whenventricularvolumeexpansionortensionincreased,BNPwillbeproducedandreleasedrapidlyinventricularmyocytebystimulation,itsproductionhasapositiverelationshipwiththeseverityofleftventriculardisfunction,itisasensitiveindexforreflectingventricularsystolicdisfunction.Recentstudieshavefoundthat,inadditiontoventricularexpansiontostimulatethesecretionofBNP,myocardialischemiaalsoisoneoftheimportantincentiveforBNPreleasing.Inrecentyears,studieshaveshownthatthelevelofBNParehigherinpatientswithcoronaryheartdiseasethaninthosewithoutCHD，theelavateddegreeofBNPlevelhasacloserelationshipwiththedegreeofthecoronaryarterylesionsandthemyocardialnecrosisareaofacutemyocardialinfarction(AMI)patients.thusdrawtheconclusion:thelevelsofBNPmaymirrorthescopeandseverityofischemicinjury,sodetectthelevelofBNPinpatientswithcoronaryheartdiseasemayprovideacertain3 新乡医学院硕士学位论文basisforthediagnosisandtreatmentofdisease.Peptidehormones(copeptin)isakindofneuroendocrinehormones,moreresearchesfoundithasasimilarroleasargininevasopressin(AVP)do.Argininevasopressin(AVP)isalsocalledvasopressin,productedbysupraopticnucleusandparaventricularnucleusofthehypothalamuscells,storedintheneurohypophysis,playaimportantroleinstabilizingthebalanceofwaterinbodies,isregardas"waterbalanceregulator".Regardlessofotherfactors,thestudyshows,copeptinlevelsisassociatedwithacutemyocardialinfarction,coronaryheartdisease(CHD)andheartfailureindependently,soitispossibleanewdetectionmarkerincoronaryheartdiseaseandheartfailure.ObjectiveThisstudyaimedtoexploretherelationshipbetweenthelevelofBNPandCopeptininpatientsandthedegreeofcoronaryofarterylesions.MethodsInthisstudy,248patientswithcoronaryheartdisease（dividedintogroupAMI，groupSAP，andgroupUAP）and100non-coronaryheartdiseasepatients（controlgroup）receiveddetectionofBNPandcopeptinlevel，ToevaluatethedegreeofcoronaryarterydisesewiththescoringsystemofGensinibytheresultofcoronyangiography,theresultsofeverygroupswerecoparedandanalyzed.ResultsBNPlevel，copeptinlevelandgensiniscoreingroupAMI，groupSAP，andgroupUAPwerehigherthanincontrolgroupsignificantly（P<0.05），comparisonofBNPlevel，copeptinlevelandgensiniscoreingroupAMI，groupSAP，andgroupUAPalsoshowedstatisticallysignificant（P<0.05））.BNPandcopeptinlevelinpatientswithleftmaincoronaryarterylesionswerehigherthanotherpatients（P<0.05），levelinpatientswiththreelesionswerehigherthanoneandtwolesions（P<0.05），patientswithoneandtwolesionsshowednosignificant（P<0.05）.4 新乡医学院硕士学位论文ConclusonsThelevelofcopeptin、BNPofCoronaryheartdisease(CHD)patientsaremoreincreasedthanpatientswithoutCoronaryheartdisease(CHD).Theremaybeacorrelationbetweentheseverityofcoronaryarterydiseaseprogression.ItmaybehelpfultoevaluatetheillnessofCoronaryheartdisease(CHD)bydetectthelevelofCopeptinandBNP.KeywordsCoronaryheartdisease；Brainnatriureticpeptide；Copeptin；Gensiniscore；Degreeofcoronaryarterydamage5 新乡医学院硕士学位论文前言冠心病是目前临床发病率及致死率均较高的疾病，是指因冠状动脉粥样硬化或者冠状动脉功能性的血管痉挛致使血管管腔狭窄甚至闭塞导致心肌损伤而引起的一组心脏病[1]。本病于40岁以上男性患者中经常出现。随着社会经济的发展，人民生活水平的提高，冠心病发病率逐年上升，并且逐渐向年轻患者群体中蔓延。急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）是冠状动脉内不稳定的冠状动脉粥样斑块破裂或者糜烂引起的血栓形成所导致的心脏急性缺血综合征，是冠心病急性发病的状态，包括：猝死、ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死以及不稳定型心绞痛[2]。它是冠心病家族中的急危重症，其病理基础是由于存在于冠脉内的斑块在各种激发因素下变得不稳定（斑块破裂或糜烂），进而诱发血液中血小板以及凝血系统激活，最终形成血栓堵塞血管，从而形成急性心血管缺血事件[3]。冠状动脉属于中动脉，为脏器动脉，易受粥样硬化斑块侵蚀。冠状动脉起源于升主动脉根部的冠状窦（主动脉瓣与升主动脉组成的碗型解剖结构）内，分为左右两支，左支发自于左冠窦，为左主干（LM），沿房室沟走形3-5cm后分为左前降支（LAD）以及左回旋支（LCX），分别走形于室间沟以及房室沟。LAD沿途发出对角支（D）以及间隔支（S），分别供血于左心室前壁以及室间隔。右支发自于右冠窦，为右冠状动脉（RCA），走形于房室沟，至后十字交叉，供应右房以及右室血液。根据左室后壁的供血血管的不同，冠状动脉分为三型：右优势型、左优势型以及均衡型，据调查，我国人群右优势型者约占65％，左优势型约占6％，均衡型约占29％。因而冠脉右优势型者居多[4]。心力衰竭是各种心脏疾病（器质性或功能性）最终导致心室功能异常（收缩功能或舒张功能）进而引起一系列临床症状的综合征，是心脏疾病最终治疗的主战场。根据心脏功能异常的情况，分为收缩性心力衰竭及舒张性心力衰竭。舒张性心衰可见于肥厚性心肌病、高血压心脏病、限制性心肌病以及冠心病的某一阶段，当EF值尚在正常范围，而心室的充盈功能的下降导致心室舒张末期压力升高，进而导致肺脏的阻性淤血，出现不同程度的呼吸困难。当收缩功能障碍即EF值下降时，除了阻性脏器淤血的表现，同时因心排血量的下降出现器官灌注不足的表现，即为收缩性心力衰竭6 新乡医学院硕士学位论文[5,6]。BNP是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的天然拮抗剂，是利钠肽家族成员之一，广泛分布于机体多种组织中，其中又以心脏内含量最高[2]。当任何导致心室舒张末期张力增加的因素出现后，心室肌细胞反馈性合成并释放，随着左心室舒张或收缩功能障碍程度的加剧，BNP的分泌量亦随之增加，是反映心室功能障碍的敏感指标。通过外源性补充BNP可以作为治疗性内分泌激素产生辅助利尿、扩血管、抑制血管收缩等改善血流动力学的作用，同时更有利的是它能抑制RAAS系统活性、抑制交感神经活性、抑制组织增生重塑等生物学作用，在维持血容量的稳定以及抑制慢性疾病进展中发挥着重要作用。目前有研究发现，BNP不仅在心衰患者中分泌增加，ACS的患者与BNP也存在一定的相关性[7,8]。AVP即精氨酸后叶加压素，又称抗利尿激素，在体内水平衡的调节中发挥着关键性的作用，被称为“水平衡调节剂”[9]。体内多种因素可以刺激AVP释放：高钠血症、出汗过多致血容量不足、渗透压升高等[10]。上述刺激因素使得体内AVP分泌增多，AVP激活肾脏收集管细胞V2受体，促进水的重吸收，同时刺激血管平滑肌细胞上的V1受体使得血管收缩，从而完成调节渗透压和血管的动态平衡。近年研究发现，AVP系统是一种与急性心肌梗死或心力衰竭关系密切的神经内分泌系统。Copeptin是AVP的前体，在体内与AVP作用相仿，但较AVP具有较强的稳定性。Copeptin是下丘脑分泌的一种神经内分泌激素，反应的是一种内源性应激水平，因此该指标可以预测多种应激相关疾病，包括发病率逐年提高的心血管疾病。研究提示copeptin与冠心病的严重程度及预后密切相关。有报道称Copeptin水平在心力衰竭及AMI患者中明显升高[11]。本研究以冠脉病变支数和Gensini积分评价冠脉病变严重程度，旨在探讨生物标志物BNP及Copeptin在冠心病患者中能否用于评估冠状动脉病变程度。7 新乡医学院硕士学位论文1资料和方法1.1一般资料选择本院收治的248例冠心病患者，男150例，女98例，年龄43~76岁，中位年龄61.5岁，其中AMI患者62例（AMI组），稳定型心绞痛（Stableanginapectoris，SAP）106例（SAP组），不稳定型心绞痛（Unstableanginapectoris，UAP）80例（UAP组），全部患者均采取冠状动脉造影检查证实为冠心病，且符合相应疾病的国际诊断标准。全部患者中144例患者有吸烟史，82例合并糖尿病，126例合并高血压。全部患者中1支病变者92例，2支病变者80例，3支病变者58例，左主干病变者18例。选择同期本院行冠状动脉造影排除冠心病的100例检测者作为对照组，其中男62例，女38例，年龄43~78岁，中位年龄62.2岁，其中52例合并高血压，44例合并糖尿病，68例有吸烟史。各组中均无肺动脉高压、肺肿瘤及由于心功能不全或心肌梗死而对检测结果存在影响的受检者。各组受检者的年龄、性别、吸烟史方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。1.2主要仪器及设备1.2.1主要试剂Humanbrainnatriureticpeptide（BNP）ELISAKIT（美国BD公司）Humancopeptin（CPP）ELISAKIT（美国BD公司）1.2.2主要仪器设备(1)SIEMENSAXIOMArtis心血管造影机（德国SIEMENS公司）(2)722型全自动生化分析仪（日本岛津公司）(3)酶标仪（美国BIO-RAD公司）(4)318W型洗板机（上海天美科学仪器有限公司）(5)高速离心机（美国BECKMAN公司）(6)DUC-640型分光光度计（美国BECKMAN公司）(7)电热恒温水浴箱（型号为TL-600DG，姜堰市天力医疗器械有限公司）(8)FA1204B型电子天平（上海精密有限公司）8 新乡医学院硕士学位论文(9)免疫促凝剂采血管（汕头市金丰医疗器械科技有限公司，规格为12×100mm）(10)KBHBIOHITPROLINE移液枪。(11)冰箱（SANYOULTRA．LOWTEMPERTUREFREEZER：MODEL：MDF．U52V：SERIALNO．：50911441；SANYOElectricBiomedicalCO．，Ltd．MADEINJAPAN）1.3方法各组患者均抽取3~5mL静脉血，血液均为发病24h以内抽取，血样需置入离心机中以3000r/min离心30分钟，采用ELISA法测定各组患者的BNP、Copeptin水平，采用Gensini积分系统对冠状动脉病变的程度进行评价[11]：0分：无狭窄；1分：狭窄25%以内；2分：狭窄约26%~50%；4分：狭窄约51%~75%；8分：狭窄约76%~90%；16分：狭窄程度为91%~99%；32分：完全狭窄。根据病变部位不同，求出单处病变积分与系数乘积：①左主干病变×5；②左前降支近段×2.5；③左前降支中段×1.5；④回旋支开口×3.5；⑤回旋支近段×2.5；⑥左室后侧支×0.5；⑦左前降支第一对角支、第二对角支、心尖部、回旋支的钝缘支、远段、右冠状动脉近段、中段、远段、后降支×1。每例检测者各分支血管积分总和为其冠状动脉病变程度的最终分值。对各组BNP、Copeptin水平及Gensini积分进行记录并比较。1.3.1冠脉造影和冠脉病变狭窄程度积分各组患者均使用本院SIEMENSAXIOMArtis心血管造影机行冠脉造影，常规消毒铺巾，经桡动脉或股动脉途径穿刺，需使用8个体位进行投照：使用正足位、左右肩位、右前斜加足位、正头位、蜘蛛位共6个体位投照左侧冠状动脉；使用左右前斜、头位这3个体位投照右侧冠状动脉；再视病情增加不同的投照体位。造影结果由两位以上专业心脏内科介入医师进行分析判断，并最终采用Gensini积分系统定量评定每支冠脉血管病变狭窄程度。9 新乡医学院硕士学位论文1.3.2血清BNP水平测定所有患者均于入院后第2天抽取4ml肘静脉血，该静脉血为清晨空腹状态下抽取，并保存于受5ml惰气保护的真空采血管，于BNP测定试剂盒的要求下在室温中放置30分钟，再以3000r/min离心30分钟，分离出血清，分装编号后保存于EP管中，并全部置于-70℃环境中保存备测。严格按照要求采用酶联免疫吸附测定法测定血清BNP水平。操作步骤如下：①加样：分别设标准孔、待测样品孔、空白孔。标准孔各加入100μl不同浓度的标准品，空白孔加100μl，余孔加待测样品100μl。酶标板上覆膜，37℃温育2小时。②弃液，甩干，不用洗涤。③每孔加检测溶液α工作液（临用前配制）100μl，酶标板加上覆膜，37℃温育1小时。④弃去孔内液体，每孔用400μl的洗涤液洗涤，浸泡1~2分钟，甩干。重复洗板3次。最后一次洗涤后，把孔内的洗涤液完全甩干。⑤每孔加检测溶液β工作液（临用前配制）100μl，酶标板加上覆膜，37℃温育30分钟。⑥弃去孔内液体，甩干，洗板5次。（方法同上）。⑦每孔加底物溶液90ul，酶标板加上覆膜，37℃避光显色。⑧每孔加终止液50pl，终止反应。⑨在确保酶标板底无水滴及孔内无气泡后，立即用酶标仪（ANTHOS-2010）在450nm波长测量各孔的光密度（O.D.值）。⑩采用CurveExpertl．3绘制标准曲线计算测定结果。1.3.3Copeptin测定（1）标本的采集和处理入院第2天清晨空腹状态下采集受检者肘静脉血3ml，以EDTA-K2抗凝，轻摇以防凝固，再转移血样到离心管中（离心管中已含抑蛋白酶肽（0.6TIU/ml血样）），再轻摇以混匀（管中抑蛋白酶肽可抑制样品中的蛋白酶活性），在4℃环境中以3000r/min的速度离心30分钟，收集血清，置于-80℃环境中冰冻保存待测。（2）检测方法与原理将CPP抗体包被于96/48微孔板中，制成固相载体，向微孔中依次加入标准品和标本，其中的CPP与连接于固相载体上的抗体结合，洗板之后加入生物素化的CPP抗体，将未结合的生物素化抗体洗净后，加入HRP标记的亲和素，再次彻底10 新乡医学院硕士学位论文洗涤后加入显色剂A、B液显色。经过氧化物酶的催化下转化成蓝色，于酸的作用下转化成最终的黄色。颜色的深浅和样品中的CPP浓度呈正相关。用酶标仪在450nm波长下测定吸光度（O.D.值），计算样品浓度。（3）检测步骤1取出copeptin试剂盒，在室温下恒温平衡60分钟。2用600ml蒸馏水将30倍浓缩洗涤液稀释30倍待用。3设孔A1为空白对照孔，A2-A6为标准样品孔。4A6定为5号标准品，用120μL的原倍标准品加入120μL的标准品稀释液，此时5号标准品浓度为960ng/L。5A5定为4号标准品，用120μL的原倍标准品加入240μL的标准品稀释液，此时4号标准品浓度为480ng/L。6A4定为3号标准品，用120μL的原倍标准品加入360μL的标准品稀释液，此时4号标准品浓度为240ng/L。7A3定为2号标准品，用120μL的原倍标准品加入480μL的标准品稀释液，此时4号标准品浓度为120ng/L。8A2定为1号标准品，用120μL的原倍标准品加入600μL的标准品稀释液，此时4号标准品浓度为60ng/L。9标准孔中（A2-A6）分别加入标准品50μL、链霉亲和素-HRP50μL。10取待检测血清40μL加入A7-H12孔中，加入抗-copeptin抗体10μL、链霉亲和素-HRP50μL，盖上封板膜，轻轻震荡摇匀，37℃温育60分钟。揭开封板膜，弃去液体，甩干，各孔加满洗涤液，静置30秒后弃去，重复5次后拍干。11每孔先加显色剂A50μL，再加入显色剂B50μL，轻轻震荡摇匀，37℃避光显色10分钟。每孔加终止液50μL，终止反应。12以空白孔调零，在酶标仪上以450nm波长依序测量各孔的吸光度（O.D.值）。11 新乡医学院硕士学位论文1.4统计学分析所有数据均采用SPSS17.0统计学软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差表示，计量资料采用Pearson行相关性分析，组间比较采用t检验，多组样本两两比较采用LSD-t检验，计数资料使用2检验，计数资料采用Spearman等级相关分析，以上均以P＜0.05为差异有统计学意义。12 新乡医学院硕士学位论文2结果2.1研究对象基本临床特征研究对象各组中均无肺动脉高压、肺肿瘤、肺源性心脏病、严重肝肾功能不全、血液病、严重感染、恶性肿瘤等疾病。各组受检者的年龄（X±s）、性别、吸烟史方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。表1研究对象基本临床特征对照组冠心病组P值男（%）62600.793女（%）38400.793吸烟史（%）68580.35高血压病（%）52510.731糖尿病（%）44330.1532.2各组BNP、Copeptin水平及Gensini积分比较AMI组的Gensini积分及BNP、Copeptin水平均显著高于UAP组、SAP组以及对照组（P<0.05），而UAP组、SAP组显著高于对照组（P<0.05）；UAP组显著高于SAP组（P<0.05）。见表2。表2各组BNP、Copeptin水平及Gensini积分比较（X±s）组别BNP水平Copeptin水平Gensini积分（ng/L）（pmol/L）（分）AMI组（n=62）141±4216.2±4.930.1±4.8aaaUAP组（n=80）89±218.1±2.922.5±3.9a，ba，ba，bSAP组（n=106）39±75.1±1.910.1±2.6a，b，ca，b，ca，b，c对照组（n=100）20±63.5±1.10注：与AMI比较，a示P＜0.05；与UAP比较，b示P＜0.05；与SAP比较，c示P＜0.05；13 新乡医学院硕士学位论文各组BNP、Copeptin水平及Gensini积分比较（±s）2.3冠状动脉不同病变支数患者BNP及Copeptin水平比较左主干病变者的BNP及Copeptin水平显著高于其他病变支数者（P<0.05），3支病变者显著高于1支与2支病变者（P<0.05），1支病变者与2支病变者比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。表3不同病变支数患者BNP及Copeptin水平比较（X±s）病变支数BNP水平Copeptin水平（ng/L）（pmol/L）左主干（n=18）201±4920.2±5.2aa3支（n=58）139±3516.3±4.1a，ba，b2支（n=80）92±219.9±2.9a，b，ca，b，c1支（n=92）89±199.8±2.8注：与左主干病变比较，a示P＜0.05；与3支病变比较，b示P＜0.05；与2支病变比较，c示P>0.0514 新乡医学院硕士学位论文不同病变支数患者BNP及Copeptin水平比较（±s）2.4BNP、copeptin水平与冠脉病变严重程度的相关性分析运用Pearson直线相关分析，探讨BNP、Copeptin水平与冠脉Gensini积分之间的关系，以Pearson相关系数表示（见表4）。结果：血清copeptin、BNP水平与冠状动脉造影Gensini积分均呈正相关（r=0.635，r=0.711，均P<0.05）。运用Spearman等级相关分析，探讨BNP、Copeptin水平与冠脉病变支数之间的关系，以Spearman相关系数表示（见表5）。结果：血清copeptin、BNP水平与冠状动脉病变支数呈正相关（r=0.647，P<0.05；r=0.609，P<0.05）。表4BNP、copeptin与冠脉Gensini积分的相关系数BNPCopeptinrP值rP值Gensini积分0.7110.0000.6350.00015 新乡医学院硕士学位论文表5BNP、copeptin与冠脉病变支数的相关系数BNPCopeptinrP值rP值冠脉病变支数0.6090.0000.6470.00016 新乡医学院硕士学位论文3讨论本研究旨在探讨冠心病患者血清BNP和copeptin水平是否较非冠心病患者升高，而不同病理生理机制的冠心病、冠脉不同病变程度的冠心病患者血清BNP和copeptin水平存在怎样的差异。研究表明：AMI组患者血清copeptin、BNP水平较其他组明显升高，其升高水平依次为AMI组＞UAP组＞SAP组＞对照组，且各组间的差异存在统计学意义（P<0.05）。以上结果揭示了心肌缺血可导致体内copeptin和BNP水平升高，且随着病情的加重而加重。血清BNP和copeptin水平与冠状动脉造影结果对比分析显示：左主干病变患者血清BNP和copeptin水平明显高于非左主干病变患者（3支、1或2支、非冠心病）（P<0.05）。冠脉3支病变和1、2支病变的血清BNP和copeptin水平间存在显著差别（P<0.05）。但1支冠脉病变和2支冠脉病变之间的差异无统计学意义（P>0.05），该结果可能与本项研究入组病例数较少有关。3.1血清BNP与冠心病病变程度的关系3.1.1影响血清BNP生成及代谢的因素刺激体内BNP生成最重要的因素是心室壁张力增加时心肌细胞的牵拉。此外，尚有其他因素促进BNP生成：急性炎症、应激，急慢性心肌缺血以及风湿免疫性疾病影响到心肌时。BNP主要经肾脏清除，当肾功能不全时会使得体内BNP淤积，影响血清BNP的浓度。3.1.2测定血清BNP意义BNP在心衰领域发挥着举足轻重的作用，近来有较多国外研究表明BNP可用于指导对冠心病的危险分级及判断预后，从而有助于指导临床诊疗[12]。影响BNP生成及分泌的因素众多，其中冠脉狭窄、缺血是一重要因素。众多研究提示冠脉病变严重程度与BNP水平相关，因而血清BNP的测定有助于进一步探讨其内在机制并指导临床实践[13]。3.1.3血清BNP水平可以反映冠脉病变程度17 新乡医学院硕士学位论文本研究结果发现，血清BNP水平在不同组患者中存在明显的差异：随着冠心病严重程度的加深，冠脉病变血管数以及Gensini积分的水平亦不断增加，BNP水平逐渐升高，说明血清BNP水平与冠脉病变程度相关。由于本实验设定时即已排除其他相关因素的干扰，故在本实验中血清BNP水平升高的原因主要考虑为心肌缺血或急性应激；WolberT等研究也证实：在左室功能正常的情况下，冠心病患者的BNP水平与冠脉病变程度相关[14]。3.1.4血清BNP水平可以反映冠心病临床类型的严重程度本研究显示，Gensini积分在对照组、SAP组、UAP组、AMI组逐渐增高，且Gensini积分在AMI组与余下三组相比，差异均有统计学意义，UAP组与SAP组相比存在差异，该差异存在统计学意义（P﹤0.05）。血清BNP水平按对照组、SAP组、UAP组、AMI组顺序逐渐增高，各组间差异均有统计学意义。Gensini积分在SAP组、UAP组、AMI组有差别，说明冠脉狭窄程度与冠心病的稳定性存在相关性。而冠心病心绞痛、急性心肌梗死患者，血清BNP水平随着冠心病临床表型的严重程度及Gensini积分增高而升高，说明血清BNP水平与冠脉病变严重程度有相关性。但其发生原因以及病理生理学机制尚需大量研究明确。目前有研究发现，BNP水平与血管内皮功能障碍间存在相关性[15,16]，部分研究人员通过对患者行CT检查判定冠脉钙化积分，发现血浆BNP随着冠脉钙化评分的分级增高而升高，在排除干扰后，BNP水平与冠脉钙化评分仍存在独立相关性[17]。粥样斑块处的血管内皮分布大量BNP及其受体，BNP通过代偿NO的作用和抑制氧化型LDL诱导的血管平滑肌细胞迁移，已起到调节血管功能和抗血管重塑，因而使用外源性BNP能起到很好的治疗效果[18]。3.2Copeptin与冠心病病变程度的关系AVP即精氨酸后叶加压素，又称抗利尿激素，在体内水平衡的调节中发挥着关键性的作用，被称为“水平衡调节剂”，在近年来引起了特别的关注。体内多种因素可以刺激AVP释放：高钠血症、出汗过多致血容量不足、渗透压升高等[19]。上述刺激因素使得体内AVP分泌增多，AVP激活肾脏收集管细胞V2受体，促进水的重吸收，同时刺激血管平滑肌细胞上的V1受体使得血管收缩，从而完成调节渗透压和18 新乡医学院硕士学位论文血管的动态平衡。近年研究发现，AVP系统是一种与急性心肌梗死或心力衰竭关系密切的神经内分泌系统。但研究中发现AVP半衰期短，进行体外检测困难，存在临床上无法使用的缺陷，并不能广泛的应用于临床实践[20]。而AVP的前体Copeptin是以等浓度同AVP一起释放，在体内与AVP作用相仿，但较AVP具有较强的稳定性，是AVP系统的新成员。作为AVP系统的代理标志物，copeptin在临床研究中逐渐取代AVP，很大程度上取决于其结构和检测方法的优势。Copeptin是下丘脑分泌的一种神经内分泌激素，一直被视为体内非特异性应激反应的标志，可以预测多种应激相关疾病，例如炎症、急性创伤、脑梗死、脑出血、休克、败血症等，包括近年发病率不断上升的心血管疾病（心衰、急性冠脉综合征）[21]。有报道称Copeptin水平在心力衰竭及AMI患者中明显升高[22]，且进一步的研究提示copeptin与冠心病的严重程度及预后密切相关[23]。3.2.1Copeptin与心梗后众所周知，AMI后的心肌重构是以梗死区的延展以及非梗死区域的代偿性扩张为特征的，当梗死面积较大时可能导致心力衰竭的发生[24]。临床研究中发现，左心室重构与死亡率等不良事件的增加有关[25]。既往的一项针对急性心肌梗死患者所做的研究发现，copeptin与心室重塑相关：无论在排除患者还是随访的患者中，copeptin水平均显示与左心室射血分数（LVEF）呈现负相关，在随访的患者中也发现其与左心室容量直接相关[26,27]。这可能预示着AVP系统的激活，不仅仅只是一个结果，同时也促进了AMI后心力衰竭的发生[28,29]。同样，早期针对980例急性心梗后的患者所做的研究发现，copeptin水平在未能幸免生存的患者中及因心力衰竭再次入院的患者中显著升高[30]。在该项研究中，copeptin和NT-proBNP被认为是心梗后60天内发生心衰及猝死的独立预测指标，然而，心梗后的患者在心力衰竭的症状和体征出现后，copeptin仍是一个强有力的预后标记。在另一个先前的研究中，copeptin、BNPandNT-proBNP均显示与心梗后心衰患者的死亡率及复合心血管事件（包括AMI、中风、心脏骤停等）发生相关[31]。在该患者群中，copeptin水平升高一倍，死亡风险提高1.83倍，心血管不良事件发生的风险上升1.35倍。而且，该项研究中证实copeptin的预后价值相比于BNPandNT-proBNP更高。因而，无论基线有无心力衰竭的症状和19 新乡医学院硕士学位论文体征，copeptin可能会是一个更佳的心梗后心力衰竭再入院、主要不良心血管事件和死亡发生的独立预测因素[32,33]。3.2.2Copeptin与ACS：一个新兴的诊断标志物对急诊胸痛患者快速做出急性心肌梗死的排除或确定诊断，对于后续的治疗策略的选择具有至关重要的意义[34]。目前，心电图和心脏肌钙蛋白是急诊ACS患者的主要诊断工具。然而，在某些情况下，这些工具可能会延迟AMI的快速、准确的诊断或排除。例如，心肌肌钙蛋白T在AMI患者的发病最初3h内检测，被发现只有43%的诊断敏感性，这一缺陷使其面临新兴生物标志物的潜在诊断挑战，特别是在AMI早期数小时内[35,36]。近年来，copeptin因能弥补这一缺陷，因而对诊断提示AMI的患者已经成为一种很有前途的生物标志物：在最近的一项研究中487例急诊怀疑AMI的患者，与非缺血性胸痛患者相比，copeptin水平在最终确诊为AMI的患者群中明显升高，(平均水平20.8pmol/LVS6.0pmol/L，P<0.001)，这很大程度上是由于在AMI患者具有更高的内生应力水平[37]。肌钙蛋白T和copeptin的组合使用与单独使用肌钙蛋白T相比具有更高的ROC曲线价值，单独（0.97（95%CI:0.95to0.98）和0.86（95%CI:0.80to0.92），P<0.001）。肌钙蛋白T值≤0.01μg/L结合copeptin值≤14pmol/L能够准确排除AMI的诊断，其阴性预测值为99.7%，敏感性为98.8%[38]。联合使用copeptin和肌钙蛋白T可能会避免频繁的抽血检查和长期的监测，从而在诊断急性心肌梗死中体现出较高的性价比。同样，在另一个最近的包括1386名胸痛患者的研究提示组合使用肌钙蛋白T和copeptin的曲线下面积值从单用肌钙蛋白T时的0.77增加到0.9（在早期第一个3h）(P<0.001)[39]。重要的是，组合使用这些生物标志物可以产生高达92.4%的阴性预测价值，便于在早期以胸痛就诊的患者中快速、准确排除AMI病人[40]。单独使用copeptin诊断AMI的敏感性与肌钙蛋白T相比要高得多（75.2%vs62.3%）。然而，研究报告的作者还得出结论：copeptin并不能撼动序贯检测心肌肌钙蛋白对AMI的确诊地位，这是因为copeptin特异性较低，但在某些特定的情况下，例如再梗死，则表现出可能的诊断价值：因此时肌钙蛋白水平因初次的心肌损伤已经处于高位，对再梗死的诊断贡献较小[41]。3.2.3Copeptin与心血管疾病的治疗20 新乡医学院硕士学位论文以生化标志物为指导的治疗策略可能会对心血管疾病预后产生重大的影响。随着对AVP作用研究的加深，其在心血管疾病中发挥的作用，使其可能成为治疗心血管疾病尤其是心力衰竭全新的治疗靶点。尽管既往口服AVP受体阻滞剂托伐普坦的研究未能证明其能改善生存率[42]，但是copeptin水平的测定可能会从慢性心衰患者中识别出最可能从AVP受体阻断中获益的人群[43]。由于copeptin被认为是AVP系统中代表性的激素，在血浆copeptin水平升高的心衰患者中，AVP受体阻断可能会成为新的治疗策略，而且在这类人群中可能需要一个更积极的治疗传统策略包括β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等的强化方案。此外，copeptin可能在包括ACS在内的内生应力增加的众多心血管疾病中提供合适的治疗策略。在这些疾病状态下，时常伴随着体内copeptin水平大幅上升，预示着压力反应的大幅增加，交感神经系统的激活等，并因此可能表明需要阻滞交感神经的严格管理和预防性抗心律失常治疗以减低发生恶性心律失常和心脏性猝死的风险[44,45]。最后，copeptin可能帮助我们为心梗后或心衰患者恶性心律失常的风险较高的人群确立植入式心脏除颤器（ICD）一级或二级适应症[46]。当然，到目前为主仍需要大量的研究来证实其在这些方面的作用。总之，仍需要多方面的研究来促使copeptin应用于心血管疾病临床治疗。21 新乡医学院硕士学位论文4结论1.冠心病患者血清copeptin、BNP水平显著升高。2.冠心病患者血清copeptin、BNP升高的程度与冠脉病变程度可能存在相关性。3.检测患者血清copeptin和BNP水平可能有助于冠心病患者的病情评估。22 新乡医学院硕士学位论文参考文献[1]ZengX，LiL，SuQ.TheprognosticvalueofN-terminalpro-brainnatriureticpeptideinnon-STelevationacutecoronarysyndromes：ameta-analysis[J].ClinChemLabMed，2012，50（4）:731-739.[2]张琪，孙文利，李松，等.不同类型冠心病患者血清脑钠肽水平比较及其意义[J].包头医学院学报，2010，26（1）:29-30.[3]戎成振，蔡鑫，潘登月，等.冠心病患者血清copeptin水平的检测及其临床意义[J].蚌埠医学院学报，2012，37（2）:168-170.[4]陈建军，董苏，朱棋.脑钠肽及CRP水平与冠心病患者冠脉病变程度的关系[J].医学研究杂志，2012，41（2）:155-157.[5]龚心文，吴晓鹏，张广平.载脂蛋白A5与冠状动脉病变Gensini积分的相关性研究[J].中国医药导报，2012，9（27）:7-9.[6]SynetosA，AznaouridisK，LerakisS.Brainnatriureticpeptideincardiovasculardiseases[J].CanAmJMedSci，2008，335（6）:477-483.[7]吴晓晖.冠心病患者血浆BNP及hs-CRP水平变化与冠状动脉病变程度的关系研究[J].南通大学学报（医学版），2011，31（6）：453-454.[8]奚卉，周文，于红玖.copeptin在心血管疾病中的研究进展[J].大连医科大学学报，2010，32（3）：78-81.[16]JernbergT,StridsbergM,VengeP,etal.N-terminalprobrainnatriureticpeptideonadmissionforearlyriskstratificationofpatientswithchestpainandnoST-segmentelevation[J].JAmCollCardiol,2002,40(3):437-45.[17]GensiniGG.Amoremeaningfulscoringsystemfordeterminingtheseverityofcoronaryheartdisease[J].AmJCardiol,1983,51(3):606.[18]KellerT,TzikasS,ZellerT,etal.Copeptinimprovesearlydiagnosisofacutemyocardialinfarction[J].JAmCollCardiol,2010,55(19):2096-106.[19]Christ-CrainM,OpalSM.Clinicalreview:theroleofbiomarkersinthediagnosisandmanagementofcommunity-acquiredpneumonia[J].CritCare,2010,14(1):203.23 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新乡医学院硕士学位论文综述Copeptin及其与心血管疾病关系研究近年来，由于在心血管疾病尤其是心衰及冠心病领域的诊断及预后方面体现出来的越来越重要的临床价值，使得神经内分泌激素系统获得了研究者广泛的欢迎，这其中最突出的代表为包括BNP和NT-proBNP的利钠肽系统，由于其与一系列心血管疾病尤其是心力衰竭呈现出相关性，使得其在心血管领域受到广泛的研究。研究证明，心血管系统疾病包括心肌牵张力增加及低灌注在内的体内多种病理生理机制可以刺激体内多种神经内分泌激素水平的上升。尽管传统的神经内分泌激素尚需进行深入的研究，但是新的具有优异的诊断及预后价值的生物标记物能够让我们从全新的视角促进我们对心血管疾病的病理生理、诊断及预后的了解，并有助于我们更为恰当的管理患者，因而对其探索意义深远。近年来，包括AVP及copeptin在内的AVP系统引起人们越来越多的关注。既往认为AVP在体内低血容量及渗透压升高时释放量增加，调节体内内环境的平衡。Copeptin，provasopressin的C端部分，是AVP激素系统中一种新型的激素，低血容量状态时随AVP一同分泌。基于其良好的结构特点，copeptin逐渐取代AVP应用于最近的一些研究AVP系统和各种临床疾病之间的联系临床试验中。1.AVP系统在AVP系统的众多神经内分泌激素中，目前研究较多的且有重要临床意义的有两种激素：AVP及copeptin。AVP，即精氨酸加压素，又称抗利尿激素，是AVP激素瀑布的起始激素，在室旁的巨核神经元及下丘脑视上核中合成，通过轴突运输到垂体后叶，渗透压及血流动力学的变化影响其释放。AVP是由含有164个氨基酸前体的preprovasopressin解离而成的，preprovasopressin由AVP、copeptin、neurophysin2和一个信号肽共同组成。前体分子经过多步骤的酶处理和重塑形后，首先是信号肽的分离，接下来是neurophysin2与copeptin分离，最终在相关因素的刺激下，AVP与copeptin一同从神经垂体释放入循环系统。在循环系统中，AVP通过3类受体发挥效应：V1a，V1bandV2。V1a受体与动脉血管收缩密切相关，而V2受体在肾集合27 新乡医学院硕士学位论文管发挥AVP的抗利尿作用，V1b受体通常被认为是一个内分泌系统激动受体，存在于多种分泌组织包括胰岛细胞。在健康受试者，AVP通过V2受体进行相应的体液内稳态调节在很大程度上取决于血浆的渗透压[1]。然而，除了血流动力学因素和血浆渗透压外，各种血管活性的物质包括angiotensin-2和去甲肾上腺素也被认为是AVP释放的直接兴奋剂。研究表明，AVP和包括慢性心衰在内的各种临床情况的潜在关联可能对其血流动力学和临床病理产生重要的影响。慢性心衰发生时伴随着体内多种神经内分泌系统的激活，尽管心力衰竭发生时，由于钠水潴留导致体内多为低渗状态，但CHF患者的血清AVP水平通常升高，且升高幅度与心衰的严重程度正相关。这与既往研究显示AVP水平和心脏指数负相关的结论相符。更为有趣的是，AVP对心肌一些潜在的影响已经提出，并在近年来引起了特别的关注。组织病理学研究发现，AVP可以促进心脏成纤维细胞胶原蛋白合成，在大鼠的试验中促进蛋白质的合成诱发心肌重构最终促使心肌肥厚的发生。此外，研究发现AVP还可以诱导血管平滑肌细胞中血管内皮生长因子的分泌[2]。综上所述，AVP对心血管系统潜在的影响可能提供给我们全新的治疗靶点，包括选择性或非选择性的AVP受体阻滞剂，用于治疗慢性心力衰竭等心血管疾病。在之前的临床研究中，口服AVP拮抗剂tolvaptan发现能改善心力衰竭患者的症状和体征，但遗憾的是未能发现改善这些患者的死亡率[3]。2.Copeptin的结构、生理及实验室测定Copeptin，provasopressin的c端部分，是一种由39个氨基酸和富含亮氨酸核心段组成的糖基化的多肽[4]。如前所述，它是AVP系统内的一种激素，随AVP一起从下丘脑分泌，首次被发现可以追溯到1972年，然而，copeptin直到最近才被应用于临床实践中，被视为一种新的神经内分泌激素。尽管关于Copeptin的功能目前已经有多种观点，但其生理作用仍然需要进一步的研究。Copeptin在未与Neurophysin2分离时，可能扮演着载体蛋白的角色，运输AVP从下丘脑神经内分泌颗粒到脑垂体后叶[5]。近期研究发现Copeptin在成熟AVP前体蛋白水解过程中发挥重要的作用。方法学上，在特定的临床情况中对AVP系统激素的精确测定是至关重要的，不幸的是许多实验室化验测量血浆AVP水平被认为是十分不可靠的，超过28 新乡医学院硕士学位论文90%的循环AVP与血小板结合导致高估或低估血浆AVP水平[6]。此外，AVP是一个非常不稳定的多肽，即使在−20°C环境中也会快速降解[7]。它也不能通过敏感度更高、临床更实用的夹心免疫法测定[8]。相比之下，copeptin是一个结构稳定的分子，能在室温下保存数天[9]。因此，copeptin在临床上取代AVP很大程度上是由于其检测方法和结构的优势。3.Copeptin与AVP的相关性与AVP相比，copeptin除了具有检测方法及结构上的优势外，与AVP紧密的相关性是其能取代AVP，成为AVP系统的标志性神经内分泌激素的先决条件。体内copeptin水平在禁食时快速上升，而饮水后迅速下降，这一波动曲线与AVP完全一致。先前对健康志愿者进行的临床研究也证实，禁水后血浆copeptin水平上升，进一步增加额外的高渗盐水后，copeptin水平进一步上升。相比之下，饮低渗盐水后，copeptin水平表现出明显而迅速地下降，这与AVP的波动方式一致。此外，AVP与copeptin之间的相关性也在危重病患者中证实：一例严重的感染性休克的患者，AVP和copeptin水平在第一次36h内持续增加，经治疗后两种激素是后续的持续下降[9]。4.Copeptin：一种应激激素近年来，copeptin被认为是反映人体应激水平的标志激素[10]。然而，这个特性并非copeptin所独有，而是AVP系统激素的普遍特性。众所周知，交感神经系统激活与体内应激水平相关，去甲肾上腺素和肾上腺素能刺激AVP系统激素释放[8]。此外，AVP系统激素也能协同促进腺垂体中促肾上腺皮质激素的释放和随后的皮质醇水平的升高，后者被认为是体内应激反应激素的标志[11]。这些研究发现可能表明copeptin水平至少通过促肾上腺皮质系统和肾上腺素机制与体内应激水平相关。既往的一些研究结论与此一致，研究入组的中度应激的患者（住院患者）以及重度应激的患者（手术患者）与对照组相比，发现copeptin水平明显上升[12]。该项研究也证实了copeptin和皮质醇水平具有显著相关性[13]。且copeptin较皮质醇更具优越性，因为皮质醇有明显的昼夜节律，且衡量自由皮质醇更具挑战性[14]。目前认为应激激素包括copeptin29 新乡医学院硕士学位论文能在急性疾病中反应个人应激的大小，而这通常与疾病的严重程度相关[14]。因此，copeptin作为一种应激的标志，可能预测出急性疾病的临床结果，并可能有助于确定急性疾病患者的治疗策略[15]。同样copeptin最近成为急诊患者中的一种理想的诊断和预后指标[16]。更具体地说，copeptin最近成为在急诊以非特异性症状就诊的老年人中[17]一个很好的预后标记，这种预后意义独立于最终诊断之外。5.Copeptin与ACS对于急诊胸痛患者尽早做出AMI的确定以及排除诊断仍然是摆在临床工作人员面前的难题。生物标志物的出现为解决这一难题指明了方向，心肌酶学应用至今，目前特异性及敏感性均较高的生物标志物为心肌肌钙蛋白T(cTnT)、肌酸激酶同工酶（CKMB），尤其是肌钙蛋白，目前被认为是诊断AMI的重要标志物[18]。但肌钙蛋白有以下不足：1、存在胸痛发作起始到4小时左右的盲区，而该盲区内就诊的患者可能需反复抽血检查及频繁的心电图检测，增加住院费用及诊疗强度。2、肌钙蛋白存在时间较长，当心梗患者短期内再次发生心梗时提供的诊断价值有限。而copeptin的出现有望弥补这一缺陷[19]。研究表明，copeptin单独作为心梗患者的诊断指标，价值高于心肌肌钙蛋白，AMI患者早期即可明显升高，其与肌钙蛋白监测可以显著提高AMI的早期诊断。Reichhn和Muller[19]对487例急诊胸痛患者进行copeotin的检测，发现81名确诊AMI的患者中，copeptin在胸痛出现0-4小时内已经升高，而此时属于心肌肌钙蛋白的盲区。此后的数小时内，copeptin开始下降，而cTnT逐渐升高，两种生物标志物的变化规律使得联合检测copeptin及cTnT具有更高的临床诊断价值。对本实验的进一步分析确证联合检测copeptin和cTnT可以及早及准确的确立AMI诊断。国内王晓燕等[20]测定30例AMI患者、38例UA患者和20名健康志愿者血清后发现AMI组、UA组copeptin水平显著高于正常对照组；AMI组copeptin水平显著高于UA组；其水平与冠状动脉病变支数、是否合并左主干病变、冠状动脉Gensini评分呈正相关。Searle等[21]亦使用Gensini评分进行冠状动脉病变严重程度的评估，结果发现copeptin在一定程度上与冠状动脉病变严重程度呈现出正相关。30 新乡医学院硕士学位论文6.Copeptin与心力衰竭Copeptin在慢性心衰急性加重的患者中同样具有预后价值。既往的一项对268例慢性心衰急性加重的患者所做的研究旨在探讨copeptin和BNP在该类人群中预测死亡率、心衰再入院以及复合终点事件所表现出的价值[21]。研究发现，copeptin和年龄是死亡率的独立预测因子，而copeptin，BNP是心衰再入院的独立的预测因素[21]。本研究进一步强调了copeptin相对于BNP在相应人群中预测死亡率的优势，并首次表明copeptin在慢性心衰急性加重人群中是临床不良事件发生的一种强效的预测因子[22]。同样，在另一项由一个大范围慢性心力衰竭患者（786例纽约（NYHA）心功能1-4级）构成的研究中，copeptin被发现在NYHA心功能2–3级患者中是最强的死亡率的预测因素。在NYHA心功能4级的患者中，血清钠是最好的预测指标，而copeptin还能在这些病人中带来额外的预后信息[22]。Copeptin与其他生物标志物的联合使用可能出现更强的预后价值。在最近的一项研究中，172例慢性心力衰竭的患者在进行了中位期间为1301天的随访后，生存分析揭示了copeptin和高灵敏度心肌肌钙蛋白T（cTnT）是极好的临床不良事件发生的预测因素[23]。重要的是，本研究证明组合使用这些生物标记物与心血管不良事件的相关性独立于NT-proBNP水平之外。同样，在对470名老年心力衰竭患者进行中位期间13年的随访研究研究表明，单纯copeptin水平的升高以及copeptin水平与BNP水平的联合升高均被发现与全因死亡率风险上升有关[23]。7.结语新的神经内分泌激素，copeptin，是AVP系统激素的代表，在一系列疾病（包括心血管疾病以及非心血管疾病）中具有确实的有应用前景的临床意义，copeptin检测在一系列疾病诊断和预后判断中起着重要的作用。Copeptin在非心血管疾病（炎症等）中发挥临床作用，主要是基于其与应激反应的相关性，在心血管疾病中的预测作用研究较多，一般来说，在心血管疾病中对copeptin的研究，主要集中在心力衰竭和急性冠脉综合征领域，因而其在心力衰竭患者中的预后意义及在ACS领域的诊断意义获得了广泛的研究。特别是针对急诊胸痛患者copeptin和心肌肌钙蛋白的联合检测用于快速排除AMI，成为一种新颖的和具有低成本高效益的检测方法。然而，copeptin在包括心律失常、代谢综合征等其他心血管疾病中的应用仍缺乏足够的研究31 新乡医学院硕士学位论文及数据支持。而且copeptin在临床实践中的确切作用仍需进一步的研究验证。32 新乡医学院硕士学位论文参考文献[1]KatanM,Christ-CrainM.Thestresshormonecopeptin:anewprognosticbiomarkerinacuteillness[J].SwissMedWkly,2010,140(10):131-133.[2]MorgenthalerNG,StruckJ,JochbergerS,etal.Copeptin:clinicaluseofanewbiomarker[J].TrendsEndocrinolMetab,2008,19(2):43-49.[3]KellerT,TzikasS,ZellerT,etal.Copeptinimprovesearlydiagnosisofacutemyocardialinfarction[J].JAmCollCardiol,2010,55(19):2096-2106.[4]MorgenthalerNG,StruckJ,AlonsoC,etal.Assayforthemeasurementofcopeptin,astablepeptidederivedfromtheprecursorofvasopressin[J].ClinChem,2006,52(1):112-119.[5]肖洋,张志刚,柴三葆,等.多种疾病患者血清copeptin测定[J].放射免疫学杂志,2008,21(2):97-100.[6]NiskaRW,ShimizuIM.Hospitalpreparednessforemergencyresponse:UnitedStates,2008[J].NatlHealthStatReport,2011,(37):1-14.[7]KellerT,TzikasS,ZellerT,etal.Copeptinimprovesearlydiagnosisofacutemyocardialinfarction[J].JAmCollCardiol,2010,55(19):2096-2106.[8]HochholzerW,MorrowDA,GiuglianoRP.Novelbiomarkersincardiovasculardisease:update2010[J].AmHeartJ,2010,160(4):583-594.[9]SchnabelRB,SchulzA,MessowCM,etal.Multiplemarkerapproachtoriskstratificationinpatientswithstablecoronaryarterydisease[J].EurHeartJ,2010,31(24):3024-3031.[10]ReichlinT,HochholzerW,StelzigC,etal.Incrementalvalueofcopeptinforrapidruleoutofacutemyocardialinfarction[J].JAmCollCardiol,2009,54(1):60-68.[11]王晓艳,杨侃,孙明,等.脑钠肽、copeptin和高敏C反应蛋白与急性冠状动脉综合征的相关性[J].中国动脉硬化杂志,2009,17(3):229-231.[12]ChaiSB,HuiYM,LiXM,etal.Plasmalevelsofcopeptininpatientswithcoronaryheartdisease[J].HeartVessels,2009,24(2):79-83.[13]MeuneC,ZuilyS,WahbiK,etal.Combinationofcopeptinandhigh-sensitivitycardiactroponinTassayinunstableanginaandnon-ST-segmentelevationmyocardialinfarction:apilotstudy[J].Arch33 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新乡医学院硕士学位论文攻读学位期间发表文章情况作者（全发表或投发表的年体作者，被索引收序题目稿刊物名月卷期、按顺序排录情况号称、级别起止页码列）中国医学BNP及Copeptin水平与冠状动2014年1杨萌创新，国家已收录脉病变程度的相关性研究期级慢性心力衰竭患者心功能分级中国医疗2013年12杨萌或不同病因对神经内分泌水平前沿，国家已收录月及心功能状态的影响研究级冠状动脉病变程度及Gemini积新乡医学2014年2杨萌分与血清脂联素和高敏C反应蛋已收录院学报月白的相关性中国现代瑞舒伐他汀治疗不稳定型心绞2013年24杨萌药物应用，已收录痛的临床疗效研究期国家级中国医学130例原发高血压患者临床治疗2014年6杨萌创新，国家已收录与观察期级注：1、填写在学期间已发表（包括已接受待发表）的论文，以及已投稿、或已成文打算投稿、或拟成文投稿的论文情况（只填写与学位论文内容相关的部分）：2、“发表的卷期、年月、页码”栏：（1）如果论文已发表，请填写发表的卷期、年月、页码；（2）如果论文已被接受，填写将要发表的卷期、年月；（3）以上都不是，请据实填写“已投稿”，“拟投稿”。35 新乡医学院硕士学位论文致谢本课题在选题及研究过程中得到新乡医学院第一附属医院赵国安院长及新乡医学院第三附属医院心内科孙海燕主任的精心培养、悉心帮助和谆谆教导。赵国安院长及孙海燕主任多次询研究进程，并为我指点迷津，帮我开拓研究思路，精心点拨。赵国安院长是一位心血管资深专家，经验丰富、技艺精湛，擅长各种心血管疾病的诊断和治疗，能独立解决心血管内科各种疑难、危重病例和重大技术问题并有独到见解，这将是我一生的奋斗目标；学时渊博、创新思维，对待心血管临床研究孜孜不倦，将是我今后工作努力的方向；严谨求实的态度，一丝不苟的作风，踏踏实实的精神，不仅授我以文，而且教我做人，虽历时数载，却给以终生受益无穷之道。对赵国安院长的感激之情是无法用言语表达的。感谢新乡医学院第三附属医院心内科孙海燕主任、杨秀丽老师、谷高玲老师等对我的教育培养，他们细心指导我的学习与研究，特别感谢我的同事张超伟、王显良、黄宏伟、马良晨在技术和细节上的指导与帮助，在此，我要向诸位老师表示诚挚的感谢。感谢胡俊楠同学、陈莹恩同学、牛艳菲同学在论文研究及写作过程中所给予的建议和帮助，你们的帮助是我顺利完成研究及论文写作的基础。感谢我的父母对我的养育之恩，感谢我的家人对我的无私奉献，是他们为我提供了完成学业的物质保障和锐意进取的精神动力。最后，衷心感谢各位评审老师对我论文的审阅和指导。36 新乡医学院硕士学位论文个人简历一般概况姓名:杨萌性别：女民族：汉族籍贯：河南省偃师市政治面貌：党员出生日期：1983年4月专业：内科学（心血管病）毕业学校：新乡医学院教育经历2001年9月-2006年7月：新乡医学院临床医学本科学士学位2010年9月-至今：新乡医学院心血管内科研究生硕士学位37