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分类号：密级：ＵＤＣ：编号：安徽医科大学学位论文男性慢性阻塞性肺疾病患者血清睾酮水平变化研究Ｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｏｆｓｅｒｕｍｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅｉｎｍａｌｅａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｕｌｍｏｎａｒｄｉｓｅａｓｅｐｐｙ王静静指导教师姓名张妍蓓教授安徽医科大学第一附属医院申请学位级别硕士专业名称老年医学－－２０论－－提交论文日期２０１７０３文答辩日期２０１７０５１２１７０６学位授予单位和日期安徽医科大学２０．答辩委员会主席王莹评阅人双盲评审２０１７年０５月 Ｔ学位论文独创性声明本人所里交的论文是我个人在导拜指导下进行的研究工作及取得的研究成果＊据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果一。与我同工作的同志对本研究所傲的任柯贡献均已在论文中作了明确说明并表示谢寒＊学位论文作者签名：＾日期：学位论文使用授权声明本人完全了解安徽医科大学有关锞留、使洧学位洽太的规定，学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交谂文的电子叛和纸质叛，有权尤许论文进入学校图书愴被查阅，有杈将学位论文的内容编入有关数据库进行楂索，有权将学位论文的标題和摘要汇编出版。愿意将本人的学位论文提交《中国博士学位论文全文数据库》、《中国优秀碩士学位论文全文数据库》和《中国学位论文全文数据库》中全文发表，并可以以电子、网絡及其他数字媒姝形式公开出版并同意编入ｃｍｉ《中国知识资囊总库》，，在《中ｌｉ傅碩士学位论文评价数据库》中使用和在互联钙上传播。保密的学位论文在解密后适用本规定，学位论文作者签名：导师签名＊Ｚ＾ｙ日期：請＾ 安徽医科大学ANHUIMEDICALUNIVERSITY硕士学位论文男性慢性阻塞性肺疾病患者血清睾酮水平变化研究Studyonthechangesofserumtestosteroneinmalepatientswithchronicobstructivepulmonarydisease作者姓名王静静指导老师张妍蓓教授学科专业老年医学研究方向慢性阻塞性肺疾病诊治论文工作时间2015年6月—2017年03月 安徽医科大学硕士学位论文目录中英文缩略词表.............................................1中文摘要...................................................2英文摘要...................................................41前言.....................................................72材料与方法..............................................112.1研究对象.............................................112.2方法.................................................133结果....................................................173.1COPD组与非COPD组患者的比较.........................173.2COPD患者病情严重程度分组情况比较....................193.3COPD患者肺心功能代偿组与失代偿组情况比较.............203.4COPD患者血清睾酮水平与疾病相关指标的相关性分析.......224讨论....................................................235结论及展望..............................................326本研究不足之处..........................................337进一步设想..............................................34参考文献..................................................35附录......................................................41致谢......................................................42综述......................................................43 安徽医科大学硕士学位论文中英文缩略词表Abbreviations英文缩略词英文全称中文全称TTtestosterone睾酮chronicobstructivepulmonaryCOPD慢性阻塞性肺疾病diseaseGlobalInitiativeforChronic慢性阻塞性肺疾病全球GOLDObstructiveLungDisease倡议CATCOPDassessmenttestCOPD患者评估测试forcedexpiratoryvolumeinoneFEV1第一秒用力呼气容积secondFVCforcedvitalcapacity用力肺活量forcedvitalcapacityrateinone第一秒用力呼气量占用FEV1/FVC（%）second力肺活量比值BMIBodyMassIndex身体质量指数WHOWorldHealthOrganization世界卫生组织1 安徽医科大学硕士学位论文男性慢性阻塞性肺疾病患者血清睾酮水平变化研究中文摘要背景：慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)是一种临床常见的严重呼吸系统疾病，其发病率、致残率和致死率在全球各个国家均较高，已经成为老年人死亡第四的原因。营养不良已被认为是引起COPD病情急性加重甚至病死的重要的独立危险因素之一。骨骼肌慢性消耗和物质代谢紊乱是COPD患者最常见的临床表现或病理生理学现象，是造成COPD患者营养不良的重要病因。临床研究发现COPD患者体内存在与物质代谢相关的多种激素水平异常，并认为与COPD的发生发展具有密切关系，由此提出通过激素疗法可能提高营养状态和生活质量。与物质代谢密切相关的激素中，生长激素、甲状腺激素以及胰岛素在COPD患者中的相关研究，临床已有诸多报道，性激素与COPD的相关性研究较少。睾酮（testosterone,TT)是机体重要的雄性激素，对维持机体多器官多系统的正常功能具有重要作用，该激素功能紊乱可导致性欲减退、骨质疏松、营养不良、代谢紊乱、抑郁状态等一系列症状，在COPD患者中表现尤为突出。其多种生理作用与COPD发生发展密切相关，这也为我们的研究奠定了基础。因此，本研究重点探讨男性COPD患者睾酮水平的变化情况及其临床意义。目的：探讨男性COPD患者血清睾酮水平的变化情况及其与病情严重程度的相关性，旨在为临床更好的判断COPD患者的病情及预后情况提供参考依据。方法：选取102例COPD患者及同期在我院健康体检者30例作为研究对象。根据病情严重程度将COPD患者分为轻、中度组和重度、极重度组；根据是否合并呼吸衰竭与心力衰竭情况分为肺心功能代偿组和肺心功能失代偿组。检测所有研究对象血清睾酮水平，比较COPD与非COPD患者血清睾酮水平差异情况及COPD患者不同病情严重程度的血清睾酮水平，分析血清睾酮与反映患者病情严重程度部分指标2 安徽医科大学硕士学位论文的相关性。结果：COPD组患者与非COPD组血清睾酮水平及FEV1/FVC、FEV1%Pred、吸烟指数、BMI、CAT评分之间差异有统计学意义。COPD轻、中度组与重度、极重度患者血清睾酮水平及FEV1/FVC、FEV1%Pred、吸烟指数、BMI、CAT评分相比差异具有显著性。肺心功能代偿组与肺心功能失代偿组患者血清睾酮水平及FEV1/FVC、FEV1%Pred、二氧化碳分压（PaCO2）、动脉血氧分压（PaO2）、血氧饱和度（SaO2）、吸烟指数、BMI、CAT评分之间有显著差异。血清睾酮水平与患者的吸烟指数呈负相关，与FEV1/FVC、FEV1%Pred、BMI呈正相关关系。结论：COPD患者血清睾酮水平下降显著，并且睾酮水平随病情严重程度呈递减状态。因此，检测血清睾酮水平在一定程度上有助于COPD患者病情严重程度的判断。关键词慢性阻塞性肺疾病睾酮相关性3 安徽医科大学硕士学位论文StudyontheChangesofSerumTestosteroneinMalePatientswithChronicObstructivePulmonaryDiseaseAbstractBackgroundChronicobstructivepulmonarydisease(COPD)isacommonclinicalsevererespiratorysystemdisease,itsincidence,mutilationrateandmortalityratewerehigherinthecountriesallovertheworld.itisthefourthcauseofdeathintheelderly.ManystudieshaveconfirmedthatmalnutritionisanimportantindependentriskfactorforacuteexacerbationandevendeathofCOPD.SkeletalmusclechronicconsumptionandmetabolicdisordersisthemostcommonclinicalmanifestationsorpathophysiologyofCOPDpatients,butalsocauseCOPDpatientswithanimportantcauseofmalnutrition.ClinicalstudiesfoundthatpatientswithCOPDandmetabolicdisorderswereassociatedwithavarietyofabnormalhormonelevels,andtheabnormalhormonelevelswerecloselyrelatedtotheoccurrenceanddevelopmentofCOPD.Itwasrevealedthathormonetherapywascontributedtotheimprovementofthestatusofmalnutritionandthequalityoflife.Thehormonesrelatedwithproteinsynthesisincludedgrowthhormone,thyroidhormone,insulin,sexhormones.Andtherewereseveralstudiesabouttherelationshipbetweengrowthhormone,thyroidhormone,insulinandCOPDhadbeenreported.WhilethecorrelationbetweensexhormonesandCOPDstudieswasrevealedlittle.Testosteroneisanimportantmalehormone,whichplaysanimportantroleinmaintainingthenormalfunctionofmultipleorgansandmultiplesystems.Thehormonaldysfunctioncanleadtoaseriesofsymptoms,suchashypaphrodisia,osteoporosis,malnutrition,metabolicdisorders,depression,andsoon,especiallyinCOPDpatients.Therefore,thispaperwasfocusedonthechangesofserumtestosteroneinmalepatientswithCOPDanditsclinicalsignificance.4 安徽医科大学硕士学位论文ObjectiveToinvestigatethechangesofserumtestosteronelevelsofmaleCOPDanditscorrelationwiththeseverityofthedisease,inordertoprovidethereferencefortheassessmentoftheseverityofdiseaseandprognosisintheclinicalapplication.Method102COPDpatientsand30healthyphysicalexaminationsubjectswhowereadmittedtohospitalfromJanuary2014toDecember2015wererolledintothisstudy.Accordingtotheresultsofpulmonaryfunctiontests,COPDpatientsweredividedintomild-moderategroupandsevere-criticalgroup,andthesevere-criticalgrouppatientsweredividedintodecompensategroup(patientswithrespiratoryfailureandheartfailure)andcompensationgroup(patientswithoutrespiratoryfailureandheartfailure).Fastingvenousbloodwascollectedtodetecttheserumtestosteronelevel.TheserumlevelsoftestosteronebetweenCOPDandnon-COPDpatients,andbetweenthedifferentseverityofillnessgroupswerecompared.Andthecorrelationofserumtestosteronewiththeindexoftheseveritywasanalyzed.ResultsAtotalof102COPDpatientsand30healthyphysicalexaminationsubjectswererolledintothisstudy.ThedifferencesofserumtestosteronelevelsandFEV1/FVC,FEV1%pred,smokingindex,BMIandCATscorebetweentheCOPDpatientsandnon-COPDpatientswerestatisticallysignificant.AccordingtothelungfunctiontestandCATtestscores，theCOPDpatientsweredividedintothemild-moderategroupandsevere-criticalgroup.ThedifferencesofFEV1/FVCandFEV1%pred,smokingindex,BMI,CATscoreandserumtestosteronelevelsbetweenthetwogroupswerestatisticallysignificant.AccordingtowhetherthepatientswithCOPDcombinedwithrespiratoryfailureandheartfailure,theCOPDpatientsweredividedintothecompensationgroupandthedecompositiongroup.Theagebetweenthetwogroupswasnosignificantdifference.ThedifferencesofserumtestosteronelevelsandFEV1/FVC,FEV1%pred,PaO2,PaCO2,SaO2andsmokingindex,BMI,5 安徽医科大学硕士学位论文CATscorebetweenthetwogroupswerestatisticallysignificant.Pearsoncorrelationanalysiswasemployedtoanalyzethecorrelationofserumtestosteronelevelswiththerelatedindexofthecondition.Theresultsshowedthat,theserumtestosteronelevelwasnegativelycorrelatedwithsmokingindexandCATscore,andpositivelycorrelatedwithFEV1/FVC,FEV1%predandBMI.ConclusionTheserumtestosteronelevelwassignificantlydecreasedinCOPDpatients.Andtheleveloftestosteronedecreasedwiththeseverityofthedisease.Therefore,thedetectionoftestosteronelevelswouldhelptoassessmentoftheseverityofdiseaseandprognosisintheclinicalapplication.KeywordsChronicobstructivepulmonarydisease/Testosterone/Correlation6 安徽医科大学硕士学位论文男性慢性阻塞性肺疾病患者血清睾酮水平变化研究1前言慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)是呼吸系统临床最常见的一种严重慢性疾病，其特征主要是呼吸道气流呈进行性不完全可逆[1]的气流受限，在全世界各个国家均有较高的发病率和致残率。是属常见病和多发病，给社会造成严重的医疗负担，也严重影响着患者的生活质量。COPD好发于老年人，目前该疾病的致死率很高，据“全球病负担研究项目（TheGlobeBurdenofDiseaseStudy）”估计，到2020年慢性阻塞性肺疾病将成为第三位全球主要死亡原因。世界银行和世界卫生组织的资料显示，2020年COPD将成为导致世界经[2]济负担第5位的疾病。我国是COPD高负担国家之一，一项调查研究显示在40[4]岁以上的人群中，COPD患病率高达8.2%，且随着我国人口结构老龄化的加剧，COPD的发病率呈上升趋势。有数据显示全国每年因COPD死亡的人数达100万，致残人数高达数百万，对我国经济增长和国民生活质量均造成了严重的危害。正是由于该疾病危害大影响广泛，且目前临床缺乏特效治疗方案，为了提高患者的生活质量、改善预后，越来越多的临床研究对COPD进行了深入探索。近年来的一些临床报道显示，COPD患者除呼吸系统受到严重影响外，在疾病的发生发展和病情进展过程中，全身多器官多系统受到损伤，患者可出现多种合[3]并症，引起显著的全身效应，成为一种累及全身的严重疾病。目前研究显示COPD常见合并症有心血管系统疾病、骨质疏松、营养不良、骨骼肌异常、焦虑和抑郁、代谢综合征和糖尿病、肺癌和支气管扩张等。其中，骨骼肌慢性消耗和物质代谢紊乱导致COPD患者常出现营养不良，且在COPD患者尤其是病程长、低体重质量、合并呼吸衰竭机械通气等重症患者中表现尤为突出。营养不良已成为COPD患者[5]常见的一种合并症。营养不良对COPD患者的影响主要表现在以下几点：影响呼吸中枢，使呼吸驱动力下降；肌肉萎缩导致肌力下降，COPD患者活动耐力下降；7 安徽医科大学硕士学位论文呼吸肌如肋间肌等纤维体积下降导致收缩力下降、呼吸肌疲劳降低通气功能，肺功能进行性恶化；肌肉耐力下降引起下肢疲劳；排痰无力、支气管纤毛运动能力减弱、肺表面活性物质减少，导致呼吸道感染的发生；细胞及体液免疫功能受损，影响肺脏防御机制等。何双军等研究指出营养不良状态对COPD患者治疗造成不[6]利因素，已成为影响COPD患者急性加重乃至死亡的重要独立危险因素。COPD患者的BODE指标是预测COPD病情严重程度及预后的分级系统，包括体质指数BMI、气流阻塞严重程度、呼吸困难程度和运动能力，此指标即体现出营养状况对评判COPD患者预后的重要性。营养不良是引起COPD病情急性加重甚至病死的重要的独立危险因素，在重度COPD患者二者的相关性更强。其主要原因一方面是COPD患者肺功能受到损伤，导致机体长期处于慢性缺氧状态，日常活动能力和活动量减少，血液循环不畅，尤其是胃肠道处于淤血状态，食物摄入不足且不利于营养[7,8]物质的有效吸收；另一方面，肺部反复感染，不断刺激炎症反应，机体合成并释放的细胞因子异常增多，炎症因子介导的的系统炎症反应引起体内物质的合成[9]与分解代谢平衡被打破。此外，呼吸困难、长期服用药物引起食物摄入量不足；长期气道阻塞肺顺应性下降，呼吸肌氧耗增加和呼吸做功增强致基础代谢率增高、分解代谢亢进；内分泌改变、糖皮质激素和β受体兴奋剂等药物的应用,使蛋白质的合成与降解的平衡遭到破坏亦是COPD患者营养不良的主要原因。骨质疏松是另一种重要合并症，对COPD患者产生显著影响。有外国学者研究表明，[10]COPDⅣ患者骨质疏松发生率高达75%，胸腰椎压缩性骨折在COPD患者中常见，骨折及胸廓畸形可降低COPD患者呼吸容积从而影响其通气功能。目前证实高龄、吸烟、系统性炎症反应、营养不良、骨密度降低、性激素紊乱、活动减少、药物使用都是COPD患者发生骨质疏松的危险因素。正是因为营养不良和骨质疏松二者与慢性阻塞性肺疾病的密切相关性，两者互为作用而影响COPD患者的病程及预后，故及时对COPD患者进行营养干预，对改善病人病情及严重程度、改善肺通气功能和改善预后方面，能起到积极作用。关于引起COPD患者出现骨骼肌慢性消耗和物质代谢紊乱的发生机制，临床学者提出了多种观点。近年来，有研究发现COPD患者体内存在与物质代谢相关的多8 安徽医科大学硕士学位论文种激素水平异常，并认为与COPD的发生发展具有密切关系。故对于COPD伴有营养不良患者的干预治疗，除营养支持、肺康复锻炼等治疗外，有学者尝试采用激素疗法，通过调节体内激素的水平来达到改善患者机体的物质代谢，促进COPD患者合成更多蛋白质，改善患者营养不良状态，对改善预后和提高生活质量并改[11,12]善临床疗效，提高患者临床预后具有积极意义。在促进蛋白合成的相关激素[13]中，主要包括生长激素、甲状腺激素、胰岛素、性激素等。其中，生长激素、甲状腺激素以及胰岛素在COPD患者病情的相互作用和影响患者病情的可能机制，相关研究已有诸多报道，性激素与COPD的相关性研究较少。性激素作为机体一种重要的内分泌激素，有研究报道指出性激素在COPD的发生发展过程中也发挥了重要的影响。多项研究表明，性欲减退是COPD患者最常见的肺外表现之一，并指出COPD患者性激素水平改变可能是导致其性欲减退的重要[14,15]原因。另外，COPD目前作为累及全身多系统的疾病也同时影响性腺功能。其中，雄激素广泛地影响机体的代谢功能,除了传统公认的促进蛋白质合成外,也可[59]以调节骨量和骨代谢、促进脂质代谢、降低血糖并改善胰岛素抵抗。雄激素缺乏与多种代谢相关疾病的关系被逐渐重视,雄激素替代治疗对炎性因子、脂质合[16]成、血管重构以及内皮细胞功能的影响有可能是雄激素参与机体代谢的途径。以上研究表明，COPD全身炎症反应及伴发的缺氧和高碳酸血症等原因使下丘脑-脑垂体-肾上腺轴平衡失调，可能导致性激素水平的异常；而性激素紊乱是COPD患者出现骨质疏松、营养不良、性欲减退、抑郁等一系列肺外表现的原因。但对于性激素与COPD的相关性，目前临床研究仍未阐明，且很多研究较为久远，现阶段对于性激素在COPD病情与预后的关联性研究不多，性激素替代治疗在COPD临床应用研究更是较少。COPD作为好发于中老年人的一种常见疾病，性激素水平变化情况及其与病情变化的相互关系，近年来受到相关领域学者的广泛关注，尤其是与物质代谢和蛋白质合成具有密切关系的雄激素睾酮，在COPD的发生发展中究竟起着怎样的作用已成为近年来临床研究的一项重要内容，COPD是否会影响睾酮水平及睾酮水平的变化情况与该疾病的关系，也是临床研究的一项热点内容。睾酮（testosterone,TT)是机体重要的类固醇激素，主要由雄性睾丸和雌性9 安徽医科大学硕士学位论文卵巢分泌，对维持机体全身多器官多系统的正常功能具有重要作用，包括营养物质的代谢、骨质的矿化和矿物元素的稳态调节过程等，体现在维持骨质的密度和[17,18]强度，增加肌肉的质量和力量以及提升机体的兴奋性等。睾酮作为影响物质代谢的一种重要激素，有明确促进蛋白质合成促进脂质代谢的作用。国内学者肖海英等探讨了老年男性血清性激素水平与血糖、血脂等指标关系，发现大于60[19]岁老年男性人群代谢综合征患病率达到21.7%，睾酮低下与其有相关性。赵华等学者研究了通过皮下埋置双氢睾酮并结合运动，探讨雄激素对骨骼肌蛋白合成调控机制，发现双氢睾酮明显促进骨骼肌肥大，使肌肉横断面、肌肉湿度明显增[20]加。COPD作为中老年人的一种常见疾病，其营养状况、活动能力与患者肺功能、生活质量、预后有着密切关联，研究COPD患者睾酮水平及睾酮水平的变化情况与疾病的关系有着重要的临床研究的价值。另一方面，骨质疏松亦是COPD患者的常见严重并发症，对患者影响巨大，而睾酮对骨量的维持起着非常重要的作用，两者的关联性也有待进一步阐明。诸多研究也指出血清睾酮水平下降是引起男性骨量减少和骨质疏松的重要原因。多项动物实验显示,雄性动物去势后所致雄性激素[21]缺乏可引起骨量的丢失,最终导致骨质疏松模型的形成。而临床试验亦提示患[22]者雄激素降低与骨密度降低有关联，最终导致骨质疏松的发生。薛青等学者得出了COPD患者血清睾酮水平明显降低，性功能障碍与睾酮指标有相关性的结论。[23]不仅如此，赵雅洁等分析老年男性低睾酮水平与全因死亡率关系，结果提示老年男性中睾酮水平低下与死亡风险相关，可作为老年男性死亡风险的预测因子。COPD患者多为老年，其诸多合并症与睾酮水平密切相关，故可从睾酮水平了解患者病情从而做出全面评估。对低睾酮水平COPD患者且出现严重并发症者，从睾酮的生理作用出发，应用激素替代治疗方案可以获得较好的效果，包括氮合成增加[24]正氮平衡、维持骨密度和骨强度、肌肉力量增加、脂肪组织增加等。曾有一项Meta分析将6个RCT纳入研究结果显示，睾酮替代治疗提高了患者运动耐力和生活质量，但不良反应方面则有病情加重、呼吸衰竭、促性腺激素水平降低、红细[25]胞增多等。现有临床研究中对睾酮及心血管疾病、代谢综合征、骨质疏松等研究较多，但针对睾酮水平与COPD疾病及其病情严重程度相关性的临床研究正在进10 安徽医科大学硕士学位论文行，临床应用睾酮替代治疗COPD的相关研究报道仍较少，可能与目前现有研究尚未充分揭示睾酮水平变化与COPD病情进展变化之间的关系，且睾酮替代治疗安全性研究不充分有关。同时在女性患者中的使用是否利大于弊及相关剂量与疗程等方面仍需进一步研究，从而使得应用睾酮治疗的理论依据不足。为了进一步了解COPD与性激素的相关性设计了本试验，通过分析比较COPD患者与非COPD患者、COPD患者不同病情严重程度、肺心功能代偿情况等不同情况下的睾酮水平变化情况，以重点探讨COPD患者睾酮水平的变化情况，进一步了解患者睾酮水平与病情严重程度及预后的相关性及其临床意义。旨在为揭示睾酮水平在COPD发生发展中可能发挥的作用以及是否可作为判断病情变化和预后情况的一项参考依据，并为后续研究睾酮替代治疗在COPD的临床治疗方案中的应用价值提供思路。2材料与方法2.1研究对象2.1.1研究象来源随机选取2015年6月至2016年3月在我院就诊并被确诊为COPD的患者102例，并选择同期在我院进行健康体检者30例作为非COPD组。为避免男女不同性别睾酮水平差异对结果产生影响，本组研究未纳入女性患者。本研究设计方案获得我院医学伦理委员会批准，在检查前所有研究对象和/或家属均对本研究设计的方案知情同意并签署同意书，自愿参与本项研究并为研究提供真实的病历资料信息。2.1.2诊断标准根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease,GOLD)2015版中推荐的诊断标准作为本组研究入选病例的诊断依[26]据。慢性阻塞性肺疾病的诊断根据相关临床表现、危险因素接触史、体征及实验室检查等资料，综合分析确定。具体如下：凡有呼吸困难、慢性咳嗽和/或咳痰11 安徽医科大学硕士学位论文症状，和/或有危险因素接触者，均应考虑到COPD可能。具备以上情况者，应进行肺功能检查。如支气管扩张剂后第一秒用力呼气量与用力肺活量比值(FEV1/FVC)<70%，可确定存在持续的气流受限，继而诊断COPD。急性加重期诊断主要根据患者急性起病的临床过程，其重要特征是呼吸系统症状出现超出日间变异的恶化，并且导致临床上治疗方案需要调整。2.1.3排除标准1)排除明确患有COPD之外的呼吸系统其他疾病患者如支气管哮喘及严重支气管扩张、肺炎、活动性肺结核患者；2)排除内分泌功能障碍性疾病患者，如甲状腺功能亢进、糖尿病等；3）排除生殖系统疾病患者；4）排除严重肝肾功能不全、心脑血管疾病患者；5）排除先天性疾患或先天性器官畸形导致呼吸衰竭或心力衰竭患者；6）排除非肺源性心脏疾病引起的心力衰竭患者，如先天性心脏病、冠心病等；7）排除5年内患有恶性疾病的患者；8）排除意识障碍或语言沟通理解能力障碍患者；9）排除不愿意参与本项研究者；10）排除研究者认为因其他原因不宜纳入本项研究的患者。2.1.4研究对象分组所有入组患者当日完成年龄、体重、身高等一般资料和病史采集、接受体格检查，完善血气分析，并完成COPD患者评估测试(COPDassessmenttest,CAT)。第二日完善相关的常规辅助检查，采用电化学发光法测定研究对象的血清睾酮水平。停止使用吸入糖皮质激素及短效吸入支气管扩张剂后完善肺功能检测。按照慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）2015版和我国2013年慢性阻塞性肺疾病诊治指南标准，根据肺功能检查结果，对纳入研究的COPD患者进行诊断和病情严重程度分级（分级标准见下表），根据通气功能障碍严重程度将患者分为轻-中度组和重度-极重度组；根据是否合并呼吸衰竭与心力衰竭情况分为肺心功能代偿组（患者未合并呼衰与心衰）和肺心功能失代偿组（患者合并有呼衰与心衰），其12 安徽医科大学硕士学位论文[27]中，呼吸衰竭和心力衰竭的诊断均参照第八版《内科学》中相关的诊断标准。呼吸衰竭诊断标准：动脉血氧分压（PaO2）低于60mmHg（8kPa），或伴有二氧化碳分压（PaCO2）高于50mmHg（6.65kPa），心力衰竭的诊断标准：主要根据患者的临床症状体征进行诊断，包括有休息或运动时出现呼吸困难、乏力、下肢水肿的临床症状，有心动过速、呼吸急促、肺部啰音、胸腔积液、颈静脉压力增高、外周水肿、肝脏肿大的体征，有心腔扩大、第三心音、心脏杂音、超声心动图异常、利钠肽（BNP/NT-proBNP）水平升高等心脏结构或功能异常的客观证据，有收缩性心力衰竭或舒张性心力衰竭特征。表1COPD患者病情严重程度分级标准Tab1CriteriaforgradingseverityofCOPDpatients患者FEV1/FVC<0.70(基于支气管舒张剂后FEV1)GOLD1级轻度FEV1≥80%预计值GOLD2级中度50%≤FEV1<80%预计值GOLD3级重度30%≤FEV1<50%预计值GOLD4级极重度FEV1<30%预计值2.2方法2.2.1主要仪器肺功能仪：PonyFX型，由意大利COSMED公司生产；血气分析仪：雅培（ABBOTT）i-STAT300手持式全自动血气分析仪，由美国雅培公司生产；全自动免疫分析仪：ARCHITECTi2000sr，由雅培公司生产并提供配套检测试剂；冰箱：MCE-192型，由日本三洋电气公司生产；台式低速离心机：LDS-2A型，北京京立离心机有限公司生产；13 安徽医科大学硕士学位论文2.2.2临床常规检查全部受试者入组前接受血常规、肝肾功能、电解质、C反应蛋白等血液检测及胸部CT、超声心动图、心电图等检查。2.2.3人体测量和肺功能测定全部受试者在肺功能检查前6小时内停止使用短效吸入支气管扩张剂，检查前12小时内停止使用吸入糖皮质激素，检查前24小时内停止使用短效茶碱及长效吸入支气管扩张剂，48小时内停止使用长效茶碱制剂。临床医师讲解肺功能检查要求、注意事项及具体操作流程，并由专一人员操作，以避免检测误差。检测前脱鞋，保持直立测量身高及体重，肺功能指标测定第一秒用力呼气容积(forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1)、FEV1占预计值百分比（FEV1%pred）、用力肺活量（forcedvitalcapacity，FVC）及FEV1/FVC，在所有患者测试3次取最佳值。测定主要步骤如下：入组患者吸入沙丁胺醇气雾剂400ug前后分别行肺功能检查，两次间隔时间为15分钟。根据GOLD/ATS标准，吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC＜70%且FEV1＜80%预计值被定义为气流受限不完全可逆。对于确诊为COPD的患者，根据其FEV1%预计值下降的幅度对COPD严重程度进行分级:GOLD1级(轻度):FEV1≥80%预计值；GOLD2级(中度):50%≤FEV1<80%预计值；GOLD3级(重度):30%≤FEV1＜50%预计值；GOLD4级(极重度):FEV1＜30%预计值。支气管舒张试验或激发试验阴性。(支气管舒张试验阳性标准:吸入沙丁胺醇气雾剂400ug后，FEV1增加12%，且FEV1增加值＞200m1。2.2.4血清睾酮水平测定采用化学发光法测定研究对象的血清睾酮水平。睾酮试剂盒是由雅培公司提供，严格按照试剂盒说明书进行操作。全部研究对象于入院次日上午8时按WHO推荐的静脉采血法抽取患者空腹肘部静脉血2ml，标本均做好标记(包括姓名及具体时间)。抽好标本后半小时内送至检验科，标本采集后均放置于日本三洋电气公司MCE-192冰箱-20℃冷藏(可保存3个月，只能冻融一次)。睾酮试剂盒是由雅培公司提供，检测方法：取待测标本置于北京京立离心机有限公司生产的LDS-2A14 安徽医科大学硕士学位论文型台式低速离心机中，经3000转/分离心5分钟后分离出血清。再将血清吸入至试剂盒内，与试剂充分混合后，把试剂盒放入ARCHITECTi2000sr全自动化学发光免疫分析仪自动分析。将反应混合液吸到微量池中，微粒通过磁铁吸附到电极表面，将未结合的物质除去，电极加压后产生化学发光，通过光电倍增管进行测定。检测结果由机器自动从标准曲线上查出。此曲线由仪器通过2点定标校正，由试剂条形码扫描入仪器的原版标准曲线而得。最后由配套的临床数据处理软件将每次分析过程中采集到的数据还原，得到最终的检测结果。注意事项：1.样本的采集和准备：血清样本必须用标准试管收集，不要使用血浆。1小时内离心血清样本。离心血标本时须在1小时内完成。稳定性：标本在15-25℃可保存6小时，2-8℃可保存24小时；-20℃可保存3个月，只可冻融一次。2.上述-20℃下的稳定期只有在以下条件下成立：最多1ml样本放置在低于-70℃下，冷冻后保存在-20℃。3.有沉淀的样本检测前必须先作离心处理，避免使用热灭活的样本，添加叠氮化合物的样本和质控品均不能使用。4.检测前，样本、定标液及质控品必须室温平衡（20-25℃）。5.由于蒸发的影响，样本、定标液及质控品在分析仪上的检测必须2小时内完成。2.2.5CAT评分采用慢性阻塞性肺疾病患者评估测试(COPDassessmenttest,CAT)评分评估患者的生活质量，并根据CAT评分判断患者的病情严重程度。总分得分为0-10分者被评定为“COPD轻微影响”，11-20分者为“COPD中等影响”，21-30分者[28]为“COPD严重影响”，31-40分者为“非常严重影响”。该测试有助于医生了解COPD对患者的健康和日常生活质量的影响，共8道题，总分40分，在测试过程中由经培训的医生讲解每道题目，然后要求患者独立完成问卷。问卷内容如下：15 安徽医科大学硕士学位论文表2慢性阻塞性肺疾病患者评估测试问卷Tab2TheassessmenttestquestionnairesofCOPD勾选评分情况序号内容内容（0表示无，5表示最严重）1我从不咳嗽012345我一直咳嗽2我一点痰也没有012345我有很多很多痰我一点也没有胸3012345我有很重的胸闷的感觉闷的感觉当我在爬坡或爬当我在爬坡或爬一层楼梯一层楼梯时，我4012345时，我感觉非常喘不过气并不感觉喘不过来气来我在家里的任何我在家里的任何活动都很活动都不受慢性5012345受慢性阻塞性肺疾病的影阻塞性肺疾病的响影响因为我有慢性阻塞性肺疾每当我想外出6012345病，所以我从来没有外出时，我就能外出过因为我有慢性阻塞性肺疾7我的睡眠非常好012345病，我的睡眠非常不好8我精力旺盛012345我一点精力都没有16 安徽医科大学硕士学位论文2.3统计分析方法按照课题设计思路，收集所有相关数据资料并整理，数据统计分析采用SPSS17.0统计学软件进行。计量资料表示为均数±标准差（x±s），两组间比较采用两独立样本t检验，多组间比较采用方差分析；计数资料采用百分率（%）表示，2组间比较采用χ检验；相关分析采用Pearson相关分析。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。2.4研究过程中的质量控制在病例选取和病历基本资料和数据采集过程中，根据本课题设计方案进行严格培训，掌握相应的标准，包括纳入标准、排除标准以及剔除标准等，明确各类指标及分组情况后，仔细录入数据并与原始病历进行核实数据，确保录入的数据真实可靠。确保统计方法正确。3结果3.1COPD组与非COPD组患者的比较本组研究共纳入102例COPD患者和30例同期参加健康体检的非COPD患者，经统计学分析结果显示，两组患者的年龄差异无统计学意义（P＞0.05）；FEV1/FVC、FEV1%Pred、吸烟指数、BMI、CAT评分以及血清睾酮水平之间差异均有统计学意义（P＜0.05）。结果提示COPD组患者的清睾酮水平显著低于非COPD组。结果见表3、图1、图2。表3COPD组与非COPD组的比较（±s）Tab3ComparisonofCOPDandnon-COPDgroups（±s）COPD组（102例）非COPD组（30例）t值P值年龄（岁）76.2±6.475.0±3.61.3140.192FEV1/FVC58.7±6.274.7±3.119.1620.000FEV1%Pred54.0±13.478.7±6.114.2590.000吸烟指数（包年）34.5±11.418.8±9.37.7000.00017 安徽医科大学硕士学位论文BMI22.0±2.625.0±2.75.3940.000CAT评分22.2±4.413.2±2.514.2640.000睾酮（ng/ml）5.19±1.646.82±1.495.1450.000图1COPD组与非COPD组一般资料比较注：与非COPD组比较，*P＜0.05Fig1ComparisonofgeneraldatabetweentheCOPDgroupandthenon-COPDgroup图2COPD组与非COPD组的血清睾酮水平比较注：与非COPD组比较，*P＜0.05Fig2ComparisonofserumtestosteronelevelsbetweenCOPDgroupandnon-COPDgroup18 安徽医科大学硕士学位论文3.2COPD患者病情严重程度分组情况比较根据COPD患者的肺功能检测和CAT测试评分情况，将COPD患者分为轻-中度组65例和COPD重度-极重度组37例。经统计学分析结果显示，两组患者的年龄差异无统计学意义（P＞0.05）；FEV1/FVC、FEV1%Pred、吸烟指数、BMI、CAT评分以及血清睾酮水平之间差异均有统计学意义（P＜0.05）。结果提示随着患者病情的加重，肺功能下降越明显、吸烟指数越高、血清睾酮水平下降越明显，结果见表4、图3、图4。表4COPD不同严重程度分组情况的比较（±s）Tab4ComparisonoftheseverityofCOPDindifferentseveritygroupsCOPD轻-中度组重度-极重度组（37t值P值（65例）例）年龄（岁）75.5±6.577.5±6.21.5390.128FEV1/FVC60.8±5.151.3±6.37.8280.000FEV1%Pred62.6±7.238.9±6.616.8650.000吸烟指数（包年）29.6±10.243.1±7.87.4940.000BMI22.7±2.420.8±2.53.7440.000CAT评分20.0±2.926.6±3.69.5300.000睾酮（ng/ml）5.89±1.424.01±1.316.7570.00019 安徽医科大学硕士学位论文图3COPD患者病情不同严重程度分组一般资料比较注：与COPD轻、中度组比较，*P＜0.05Fig3ComparisonbetweendifferentseverityofthegeneraldataofCOPDpatients图4COPD患者病情不同严重程度分组血清睾酮水平比较注：与COPD轻、中度组比较，*P＜0.05Fig4ComparisonofserumtestosteronelevelsinpatientswithdifferentseverityofCOPD3.3COPD患者肺心功能代偿组与失代偿组情况比较根据COPD患者的是否合并呼吸衰竭和心力衰竭情况，将未合并呼衰与心衰的COPD患者纳入肺心功能代偿组（71例），合并有呼衰和或心衰的患者纳入肺心功能失代偿组（31例）。经统计学分析结果显示，两组患者的年龄差异无统计学意义（P＞0.05）；FEV1/FVC、FEV1%Pred、PaCO2、PaO2、SaO2、吸烟指数、BMI、CAT评分以及血清睾酮水平之间差异均有统计学意义（P＜0.05）。结果提示与肺20 安徽医科大学硕士学位论文心功能代偿组相比，肺心功能失代偿组的肺功能、氧分压和血氧饱和度下降越明显，吸烟指数越高，血清睾酮水平下降越明显，结果见表5、图5、图6。表5COPD患者肺心功能代偿组与失代偿组情况的比较（±s）Tab5ComparisonofpulmonaryheartfunctioncompensatoryanddecompensatedpatientsinCOPDpatients代偿组（71例）失代偿组（31例）t值P值年龄（岁）75.5±6.577.9±5.91.5860.118FEV1/FVC59.9±5.651.5±7.16.1840.000FEV1%Pred58.2±12.444.4±10.55.9690.000PaCO2(mmHg)40.8±3.747.2±4.17.8490.009PaO2(mmHg)89.5±6.766.4±5.818.2630.000SaO2(%)95.3±3.188.6±2.910.9390.000吸烟指数（包年）40.5±8.431.9±11.63.9580.000BMI23.0±2.419.7±1.58.5370.000CAT评分20.6±3.426.1±4.16.9170.000睾酮（ng/ml）5.83±1.523.71±0.639.8550.011图5COPD患者肺心功能代偿组与失代偿组一般资料比较注：与肺心功能代偿组比较，*P＜0.05Fig5ThegeneralinformationcomparisonbetweencompensatorygroupanddecompensationgrouponCOPDpatientswithpulmonaryheartfunction21 安徽医科大学硕士学位论文图6COPD患者肺心功能代偿组与失代偿组血清睾酮水平比较注：与肺心功能代偿组比较，*P＜0.05Fig6ComparisonofserumtestosteronelevelsinpatientswithpulmonaryheartfailureinCOPDpatientsanddecompensatedpatients3.4COPD患者血清睾酮水平与疾病相关指标的相关性分析采用Pearson相关分析COPD患者血清睾酮水平与上述病情相关指标的相关性，结果显示，血清睾酮水平与患者的吸烟指数（r=-0.490，P=0.003）和CAT评分（r=-0.606，P=0.000）呈负相关关系，与FEV1/FVC（r=0.461，P=0.014）、FEV1%Pred（r=0.551，P=0.011）、BMI（r=0.479，P=0.006）呈正相关关系。结果见表6。表6COPD患者血清睾酮水平与上述指标的相关性分析Tab6thecorrelationanalysisofCOPDpatientswithserumtestosteronelevelsandtheaboveindicators指标r值P值年龄（岁）0.4050.339FEV1/FVC0.4610.014FEV1%Pred0.5510.01122 安徽医科大学硕士学位论文吸烟指数（包年）-0.4900.003BMI0.4790.006CAT评分-0.6060.0004讨论4.1COPD概述慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)是呼吸系统临床最常见的一种严重气道慢性炎症性疾病，其特征主要是呼吸道气流呈进行性进展的不完全可逆的气流受限，与香烟烟雾等有害气体或有害颗粒引起的肺[1]部异常炎症反应有关。COPD在全世界各个国家均有较高的发病率和致残率，属常见病和多发病，给社会造成严重的医疗负担，也严重影响着患者的生活质量。我国是COPD高负担国家之一，有研究显示在40岁以上的人群中，COPD患病率高达8.2%，且随着我国人口结构老龄化的日趋加剧，COPD的发病率呈上升趋势，对[4]我国经济增长和国民生活质量均造成了严重的危害。COPD高患病率与死亡率，已成为重要的公共卫生问题，且病因复杂，多种因素互为因果。因此，加强对COPD的深入研究，尤其是基于我国人口特征和人种特性进行的针对性研究，对提高临床救治能力，改善患者的预后和提高人们生活质量具有重要意义。COPD临床症状上不仅表现为呼吸困难，慢性咳嗽、咳痰，对肺部造成严重损害，还可产生一系列肺外表现，对全身多器官多系统造成不利影响，是一种全身性疾病，这一现象已得到公认。美国胸科协会(ATS)和欧洲呼吸协会(ERS)对COPD诊治的新指南中指出，COPD的病理生理改变不仅局限在肺部，还包括全身效应，肺外表现包括系统性炎症和骨骼肌萎缩等，这些全身效应进一步限制了患者的活[29]动能力，导致预后更差。2011版慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease，GOLD）首次增加相关章节，并将相关并发症纳入其综合评估体系当中。目前并不清楚如何区分合并症和COPD全身表现，它们主要包括：恶病质（也常指重度营养不良，难治性营养不良等）、骨骼肌功能异23 安徽医科大学硕士学位论文常、骨质疏松、焦虑和抑郁、贫血、心血管疾病、代谢综合征和糖尿病、胃食管返流等。合并症是一种和COPD并发/共存的疾病，且在COPD患者中发病率远高于一般人群，对患者治疗产生影响，严重影响患者的病情严重程度和病程及预后。系统性炎症反应是COPD病程的发生发展过程中非常重要的环节，随着病情加重，患者的炎症反应水平提高，而后者又反过来加重病情，形成恶性循环。机体的炎症反应水平与COPD诸多共存疾病有关，如心血管疾患、代谢综合征、骨质疏松及营养不良等。近年来的诸多临床研究显示，其与营养不良状态存在密切的正相关关系，而营养不良是引起COPD病情急性加重甚至病死的重要的独立危险因素。在[6]诸多研究已证实营养不良已成为影响COPD患者治疗及预后的主要因素，并被认为是引起COPD病情急性加重甚至病死的重要的独立危险因素。COPD急性加重是[30]影响慢性阻塞性肺疾病患者健康的第一大因素，而频繁急性加重的病史增加了[31]未来事件和死亡的风险。有国外研究显示，营养不良在COPD患者的发病率可[5]高达29.6%。我国临床调查数据显示，稳定期COPD患者合并营养不良的患病率高达20%-25%，急性加重期合并营养不良的患病率更高，尤其是老年患者，营养[32,33]不良的发生率可高达70%。而在临床诊疗实践中，患者自身和医务人员对COPD患者的营养状态均未引起足够的重视，对COPD合并营养不良的发生机制研究，目前研究结论尚未取得共识，目前主要观点包括能量代谢障碍、细胞因子/炎症因子信号通路异常以及缺氧导致肠道营养吸收障碍等。其中，细胞因子/炎症因子及其信号转导通路在COPD的发生发展中起着重要作用，一些常见的细胞因子/炎症因子不仅参与机体的炎症反应和免疫应答过程，还对机体的能量代谢产生重要影响，[6]某些细胞因子表达异常与营养不良的发生发展具有直接或间接关系。2有专家提出COPD患者BMI＜21kg/m表示合并有营养不良。COPD患者营养不良表现在以下身体成分异常：脂肪丢失、肌肉丢失、骨密度丢失等，症状上可表现为体重下降（过去6月内体重下降＞10%或1月内下降5%）、脂肪消失、肌肉萎缩和骨质疏松等。且COPD患者从身体成分分析存在三种不同形式的营养不良：低体质量伴肌肉瘦体重减少；低体质量但肌肉瘦体重正常范围；体质量正常伴肌肉瘦体重减少。其主要原因一方面是COPD患者肺功能受到损伤，导致机体长期处24 安徽医科大学硕士学位论文于慢性缺氧状态，日常活动能力和活动量减少，血液循环不畅，尤其是胃肠道处[7,8]于淤血状态，不利于营养物质的有效吸收；肺部反复感染，不断刺激炎症反应，机体合成并释放的细胞因子异常增多，引起体内物质的合成与分解代谢平衡被打[34,35]破，机体处于负氮平衡状态以致肌肉萎缩；呼吸功能增加及部分药物使用（β受体激动剂）同样导致基础代谢率上升。此外，COPD患者促进蛋白合成的相关激素分泌异常等因素亦起着重要作用。而营养不良又可损伤呼吸肌的功能和结构，引起肌肉萎缩，导致呼吸肌容易疲劳，耐力和储备能力被削弱，最终导致肺通气功能受损从而加重了肺气肿与肺损伤；另一方面，营养不良又使机体的抵抗力下降，肺部感染的风险增加，更易继发耐药菌感染和真菌感染，患者更容易发生呼吸衰竭；此外，营养不良患者易发生多脏器功能不全，水电解质紊乱等，影响全[36][37]身多系统。庞晓军等、王金环等研究发现，强化营养支持治疗对COPD急性加重期患者具有一定的临床应用价值，可缩短机械通气的使用时间，降低病死率。除了营养不良，骨质疏松亦是COPD一个非常重要的合并症，且与患者健康状况和[38]预后密切相关。国外学者Graat-VerboomL研究表明COPD患者合并骨质疏松发病率达9%-69%，平均患病率高达35.1%，如此高的发病率与COPD严重程度密切相关。目前认为其发病因素与营养不良和低体重、全身炎症反应、糖皮质激素使用、吸烟、低氧血症、低性激素水平等有关。COPD和骨质疏松症虽是两个不同系统疾病，且其发生发展规律和相关影响因素也各有特点，如慢性刺激和感染是COPD的主要发病影响因素，而年龄增长导致的骨代谢失衡是骨质疏松的主要影响因素，同时骨质疏松亦是COPD患者常见肺外表现之一。在骨质疏松治疗上除了钙剂、维生素D和双磷酸盐类药物外，有学者提出性激素替代疗法增加患者肌肉力量，减[39]少骨丢失。COPD与营养不良、骨质疏松、性激素水平异常之间有一定关联性，本研究即从促进蛋白合成和维持骨平衡的性激素睾酮水平方向探讨其与COPD患者一般情况、病情严重程度、营养不良合并症等方面相关性，通过常规指标联合睾酮水平以间接评估病情，指导对COPD患者病情观察和治疗，从而更好地做好慢性阻塞性肺疾病防治工作，对COPD患者进行预防和多学科治疗，提高患者生活治疗并改善患者预后。25 安徽医科大学硕士学位论文4.2睾酮睾酮（TT)是机体非常重要的类固醇激素，主要由雄性睾丸和雌性卵巢分泌，也有少量睾酮由肾上腺分泌，受下丘脑-垂体-性腺轴调节，与性激素结合蛋白、白蛋白结合存在血液中。除促进生殖器官发育、维持生殖功能以外，睾酮还是一种合成代谢激素，具有促进体内蛋白质合成,促进肌肉和骨骼生长，促进脂质代谢、降低血糖并改善胰岛素抵抗作用，其一系列病理生理变化与多种老年疾病有关[59]。此外，对骨质的矿化和矿物元素的稳态调节作用巨大，有维持骨质的密度和[17,18]强度，增加肌肉的质量和强度以及提升机体的兴奋性的作用。基础研究证实,人类成骨细胞和破骨细胞表面均存在雄激素受体,部分相关性研究也显示,雄激素水平与骨量、骨代谢似乎比雌激素更具相关性，从而得出老年男性睾酮水平绝对或相对不足可能通过抑制骨合成、增强骨吸收等多方面导致骨质疏松的发生。其对维持机体全身多器官多系统的正常功能具有重要作用，因此也决定了睾酮对人类健康有着重要影响，包括增强性欲、提升免疫功能、促进肌肉和骨骼生长、加强肌肉力量及对抗骨质疏松等。有统计表明成年男性分泌睾酮是成年女性分泌量的20倍，另有研究显示睾酮分泌指数及血清游离睾酮水平随年龄老化而降低，尤[40,41]其对40岁以上人群更为显著。性激素水平随着机体的衰老，呈现出生理性的减退趋势，在正常生理条件下，性激素水平与年龄呈负相关性。老年人随着睾丸内分泌功能的逐渐衰退,血清睾酮水平逐步下降。国外学者曾做过相关研究，共检测3339名40-79岁男性睾酮水平后发现，总睾酮含量每年下降约0.8%-1.6%，游[42]离睾酮含量每年降低更明显，达到1.7%-2.8%。60岁以上的老年人群是男性原发性骨质疏松的高发人群,除骨质疏松以外，睾酮缺乏随之带来其他相应的临床症状，如低睾酮状态会导致腹部肥胖、心血管相关疾病、2型糖尿病、代谢综合征、[43]肌肉质量下降等，被统称为中老年男性雄激素部分缺乏综合征。国内学者还发现老年男性低睾酮水平低下与死亡风险相关性显著，可独立预测老年男性死亡率。究其原因，可能与睾酮对男性肌肉、骨骼、蛋白合成、脂肪组织具有重要的生理作用，易发生营养不良和代谢综合征；而低血清睾酮水平使老年男性体质虚弱，免疫功能降低，继发感染；还可降低老年男性骨密度，易于跌倒及骨折，增加了26 安徽医科大学硕士学位论文[23]患病和死亡的风险。有研究表明性腺功能减退患者应用性激素替代治疗具有一定的效果，包括物质合成增多，表现为体重指数上升，营养状态改善，肌肉数量增加及力量增强等，这些益处可能与具有促进正氮平衡功能的睾酮相关。现阶段很多研究围绕睾酮与心血管疾患、代谢综合征、骨质疏松、睡眠呼吸暂停综合征而展开，慢性阻塞性肺疾病是呼吸系统常见慢性疾病，老年吸烟男性发病率高，睾酮水平与慢性阻塞性肺疾病关系及其相关性越来越受到重视。4.3睾酮水平改变与COPD病情的关系前文所述，睾酮水平不仅仅依赖睾丸功能，还与下丘脑-垂体-性腺轴的调节功能密切相关，全身性疾病对性腺功能的影响也越来越受人关注。COPD合并多系统疾患，目前也被认为是重要的全身性疾病。值得注意的是，普遍认为COPD患者存在性欲减退的现象，从而有学者推断其与性激素水平变化有关，特别是老年男性COPD患者。已有研究报道指出，与健康人群比较，COPD患者中确实存在性激[14,15]素水平下降现象，且提出此系导致COPD患者性欲减退的重要原因。但关于性激素水平与COPD患者病情进展直接的相互关联，目前研究尚未阐述清楚。目前观点认为慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性肺源性心脏病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAHS)等疾病低氧状态会引发机体的内环境紊乱，使性激素水平不平衡，进而引发骨质疏松、肌肉萎缩、营养不良、性欲减退等。以睾酮为代表的雄激素是一种合成代谢激素，具有促进体内蛋白质合成,促进脂质代谢、降低血糖并改善胰岛素抵抗作用。雄激素替代治疗对炎性因子、脂质合成、血管重构以及内皮细胞功[16]能的影响有可能是雄激素参与机体代谢的途径。慢性阻塞性肺疾病作为中老年常见的慢性疾病，营养不良是引起COPD病情急性加重甚至病死的重要的独立危险因素。营养不良损害免疫防御机制，机体抵抗力下降，诱发下呼吸道感染，影响肺组织结构，导致呼吸肌萎缩影响通气功能最终导致呼吸功能衰竭的发生，而睾酮与物质代谢和蛋白质合成关系密切。此外，传统观念还认为睾酮缺乏是老年男性骨质疏松的继发因素。基础研究显示，在结扎诱导的骨质流失大鼠中，睾酮水平升高或降低都会对骨代谢产生影响，但睾酮水平低于生理水平时骨质流失会更[44]加显著；诸多临床研究也均指出血清睾酮水平下降是引起男性骨量减少和骨质27 安徽医科大学硕士学位论文[45]疏松的重要原因。故性腺功能减退者骨质代谢增加，发生骨质疏松的风险随之加大；骨质疏松男性则多易出现睾酮水平下降。以上多项研究显示COPD诸多合并症如营养不良、骨质疏松等都与睾酮水平密切相关。现阶段COPD合并症对患者的影响及重要性已逐渐得到重视，COPD患者血清睾酮水平及睾酮水平变化情况，睾酮在COPD的发生发展中的变化及与疾病相关性，近年来受到相关领域学者的广泛关注，也成为临床研究的热点方向。老年本身正常生理性血清睾酮水平可降低，减少睾丸及垂体对促性腺激素释放激素的兴奋性，但不会出现严重性腺机能减退的相关临床症状。早有研究证实性激素水平与老年人肺功能有相互关联，肺脏是性激素代谢和转化的重要脏器之一，肺组织内皮细胞含有雄性及雌性激素受体，体外培养也证实性激素能促进肺[22,46]上皮细胞生长。薛青等研究老年男性COPD患者血清性激素水平就发现COPD患者的睾酮水平明显低于同龄的健康人群或非COPD患者，这与国外学者Karadag[15][14]F调查研究结果相符，KaparianosA等研究亦发现慢性阻塞性肺病组的睾酮[47]水平和游离睾酮水平较低，且睾酮水平与FEV1和低氧血症有相关性。国外学者研究了2197例男性COPD患者，发现COPD患者的睾酮水平下降与肺功能FEV1呈[48]正相关。徐爱晖也在老年COPD患者慢性缺氧与性激素关系研究发现COPD患者低氧血症与睾酮水平存在明显的相关性，氧分压越低，睾酮水平越低（P＜0.05），两者呈正相关关系。氧在高等动物生命过程中起到重要作用，氧供由于各种生理和病理因素不能满足组织细胞的需求时便导致低氧(缺氧)的发生。COPD患者因小气道阻塞导致气流受限，肺通气与肺换气功能均发生障碍，从而导致缺氧与二氧化碳潴留出现呼吸衰竭，COPD患者病程对血清睾酮水平的影响已大大超出了患者年龄因素对其的影响。故而一些学者认为这一现象主要是因COPD患者的低氧血症[49,50][51]引起的。此外，李娟等研究了糖皮质激素治疗对COPD患者血清性激素水平变化的影响，提示体重指数、吸烟指数、氧分压和糖皮质激素使用强度和剂量共同影响性腺激素水平。究其原因，COPD患者存在通气功能障碍，睾酮合成过程需要细胞内cAMP，长期缺氧情况下细胞内cAMP无法正常参与其生物合成；缺氧同时可影响下丘脑-垂体-促性腺轴，最终导致睾丸Leydig细胞功能下降、睾酮分28 安徽医科大学硕士学位论文泌减少。另外，COPD不单单认为是局部气道炎症，相反，它应该被看作是一个复杂的慢性全身炎症综合征，由于众多的细胞因子参与其发生发展，这是COPD肺外[14]疾病如性腺功能减退症的发病机制。本研究比较COPD与非COPD患者血清睾酮水平差异情况，研究结果显示，与同龄的非COPD患者相比，COPD组患者的血清睾酮水平显著低于非COPD组，且FEV1/FVC、FEV1%Pred、吸烟指数、BMI、CAT评分以及血清睾酮水平之间差异均有统计学意义（P＜0.05），老年男性COPD患者吸烟指数与其血清睾酮水平差异有统计学意义，吸烟指数越高，血清睾酮水平下降越明显；这与上述提到的国内外一些调查研究报道数据基本相符。同时，吸烟作为COPD发生发展中的重要危险因素，本研究显示吸烟指数与睾酮水平下降有相关性，与吸烟可导致肺功能异常和FEV年递减率增加等原因有关。本研究结果提示COPD患者存在血清睾酮水平降低现象，揭示睾酮水平与肺通气功能有相关性，并在COPD发生发展中可能发挥一定作用。研究为睾酮是否可作为判断病情变化及预后情况的一项参考依据，并为后续研究睾酮替代治疗在COPD的临床治疗方案中的应用价值提供思路。现阶段GOLD指南推荐通过肺功能及呼吸系统临床症状、急性加重史对COPD患者进行综合评估，但慢性阻塞性肺疾病肺外合并症众多，合并症直接且显著影响了COPD患者的生活质量和生存率，增加临床症状和入院率及死亡率。寻找一种或一组生物标志物协助评估病情非常重要。为能更好的判断COPD病情、合并症及预后情况，并为后续研究激素干预治疗在COPD合并营养不良及骨质疏松症等相关合并症的临床治疗方案中的应用价值提供思路，本研究进一步分析了COPD患者不同病情严重程度、肺心功能代偿情况等不同情况下的血清睾酮水平的变化情况，分析血清睾酮与患者病情严重程度相关指标的相关性。为揭示COPD睾酮水平变化是否与COPD病情变化有关，根据肺功能程度划分成轻-中度和重度-极重度组，CAT评分了解患者病情和生活质量。研究表明，CAT评分水平与其血清睾酮水平差异有统计学意义，提示病情严重程度与血清睾酮水平有关；且COPD重度-极重度组[52]患者的血清睾酮水平显著低于COPD轻-中度组患者（P＜0.05）。韩建芳等研究发现男性阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者性激素水平变化中，只有睾酮水平低29 安徽医科大学硕士学位论文于同龄正常人群，而其余5项性激素则未发现有统计学差异，且该研究者认为睾酮水平降低与腹围有关，而与通气指数无关；而国外学者SvarbergJ等研究做出了COPD患者血清睾酮水平与肺功能FEV1有显著相关性的结论，研究发现[47]FEV1%Pred＜50%的重度COPD患者游离睾酮水平较轻中度患者显著降低，这与本研究结果是保持一致的。究其原因，可能与患者病情越严重，低氧血症越明显，从而因低氧血症引起的性腺轴功能受损或对促性腺激素的抑制作用越明显，加之急性加重风险增加导致反复发生肺部感染及大量使用糖皮质激素使用，均导致睾[53]酮水平下降。同时，李玉群等学者还研究稳定期COPD患者营养状况与血清脂联素、肺功能、CAT评分的关系，发现营养不良组的FEV1、FVC、FEV1/FVC及FEV1%pred及CAT评分均较非营养不良组显著降低（P＜0.01），也符合本研究结果，说明营养状况与严重程度有显著关联，换言之，病情越重可能存在的并发症就越多，故动态观察患者睾酮水平，对全面评估患者病情和营养状况，及指导COPD患者稳定期综合治疗和评价患者临床疗效提供临床依据。另外，在本组研究中还对比分析了肺心功能代偿与否与受试者血清睾酮水平变化情况。结果显示肺心功能失代偿患者的睾酮水平低于肺心功能代偿者（P＜0.05），PaCO2、PaO2、SaO2与男性COPD患者血清睾酮水平之间差异均有统计学意义，且低氧血症越明显，病情越严重则血清睾酮水平下降越明显。这与国内学者研究男性心力衰竭患者性激素的变化结果相同，心力衰竭组睾酮水平明显低于健康对照组（P＜0.01），且提出睾酮用于改善心力衰竭患者生活质量和预后则取[54]决于体内睾酮水平。究其原因，笔者认为肺心功能失代偿后，可加剧机体缺氧程度。基础研究明确显示，性激素水平与机体低氧之间存在着密切的关系，低氧血症可导致线粒体内甾体脱氢酶的活性下降，而甾体脱氢酶是睾酮分泌过程中一种重要的调节酶，故而缺氧可使睾酮分泌减少，所以对存在呼吸衰竭的COPD患者早期长程氧疗有助于减轻睾酮下降水平。在慢性阻塞性肺疾病患者多为老年，因急性加重入院患者多伴有呼吸衰竭及肺源性心脏病，而关于肺源性心脏疾病与睾酮水平的相关研究，近年来相关研究报道较少，且少量的研究报道中，结果不一，[15]且纳入研究的病例数较少，年代较久远，参考价值不高。Karadag等研究发现30 安徽医科大学硕士学位论文慢性肺源性心脏病患者血浆睾酮水平下降，并且认为睾酮水平的降低与慢性缺氧有关。何江等报道指出，在高原的低氧环境下，血中睾酮(TT)水平均较平原有显著意义的降低，但是随着居住时间的延长而会略有回升，这些也说明性激素水平[55]与低氧有着显而易见的关系。相关的病因学研究或机制探索相关研究中，目前[14,47,56,57]主要认为可能机制包括:㈠长期慢性缺氧导致的下丘脑-垂体-性腺轴调节功能异常。㈡由于低氧血症抑制了垂体促性腺激素分泌，导致睾丸细胞萎缩，其分泌激素功能下降。㈢COPD不仅是局部气道炎症，而是一个复杂的慢性全身炎症综合征，众多的细胞因子参与导致性腺功能减退症。㈣COPD患者长期糖皮质激素使用，影响性腺轴功能以及引起胰岛素抵抗，进而导致雄性激素水平下降。当然，这有待进一步分析这两者是否具有直接的相关性。且本组研究进行的相关性分析结果显示，血清睾酮水平与患者的吸烟指数（r=-0.490，P=0.003）和CAT评分（r=-0.606，P=0.000）呈负相关关系，与FEV1/FVC（r=0.461，P=0.014）、FEV1%Pred（r=0.551，P=0.011）、BMI（r=0.479，P=0.006）呈正相关关系，结果提示随着患者病情的加重，肺功能明显下降和慢性呼吸衰竭缺氧状态，均可导致血清睾酮水平下降；且病情越严重，吸烟指数越高，血清睾酮水平下降越明显。慢性阻塞性肺疾病引起的激素水平变化在机体呼吸道也会引起相应的病理作用：性激素分泌减少可因气道粘膜纤毛柱状上皮细胞的萎缩及脱落而降低了其廓清和抗炎作用，肺组织弹性降低，呼吸肌无力，影响通气功能，从而导致咳嗽咳痰气喘症状明显，表现为COPD急性加重；另外，如前所述，睾酮水平降低还影响全身物质代谢，导致营养不良、骨质疏松等合并症的发生，COPD患者频繁急性加重和多种并发症发生使患者肺功能受损严重，病情进一步恶化。睾酮水平与COPD病情关系密切，就有研究发现COPD患者应用性激素替代治疗促进物质合成，使患[56]者脂肪组织增加，肌肉数量增加力量增强。还有研究证实，睾酮替代治疗能使[58]老年男性血清骨标志物浓度及骨密度增加。另外补充睾酮还可以增强呼吸肌力量，减轻呼吸肌疲劳，从而改善肺通气和换气功能。但临床应用睾酮治疗COPD的相关研究报道较少，关于睾酮替代治疗的相关剂量、疗程、并发症及副作用等方面研究尚不充分，这可能是目前研究尚未充分揭示睾酮水平变化与COPD病情进31 安徽医科大学硕士学位论文展变化之间的关系，使得应用睾酮治疗的理论依据不足。同时激素替代治疗价值有待更全面地临床评价，规避潜在的风险如增加血红蛋白和血细胞比容，降低高密度脂蛋白等。由于COPD的发病机制较为复杂，病程长，病情呈进行性加重，加上老年患者居多，干扰因素和危险因素增多，使得临床研究结果具有一定的偏倚。在本组研究中，由于纳入的样本量较小，研究结果难免存在一定的局限。且COPD及众多合并症的发生机制及其信号转导通路极为复杂，虽然迄今为止，我们的研究发现知之甚少，相信随着研究的不断深入，越来越多的相关因素被揭示和临床工作者对COPD患者的不断重视，一定能为制定合理科学的治疗方案提供更好的参考依据，从而提高治疗的针对性，减少并发症和病死率，改善预后，努力提高患者的生存质量。结合本研究的结果和国内外的相关研究报道，笔者认为慢性阻塞性肺疾病患者存在睾酮水平下降情况，且可能与患者的长期缺氧、机体慢性炎症等因素有关，且睾酮水平与病情严重程度有相关性；睾酮水平同时影响COPD患者临床症状并导致多种合并症发生。在临床治疗中，严重低睾酮水平患者可尝试适当补充睾酮，提高机体的睾酮水平，或许对缓解病情进展和改善预后，提高患者的生活质量有一定的帮助。5结论及展望综上所述，COPD患者血清睾酮水平下降显著，并且血清睾酮水平与病情严重程度存在一定的负相关性，病情越重，肺功能下降越明显，睾酮水平越低。肺心功能失代偿较代偿组COPD患者，血清睾酮水平下降显著，提示COPD患者血清睾酮水平与氧分压和血氧饱和度显著相关，氧分压和血氧饱和度下降越明显则睾酮水平越低。对于老年COPD患者联合检测睾酮水平并结合患者的症状和体征及存在的相关合并症，在一定程度上有助于判断COPD患者的病情严重程度、心肺功能代偿情况，伴随合并症及预后情况，或将成为指导及判定病情和治疗疗效的重要的生物学指标。在临床治疗中，可尝试适当补充睾酮，提高机体的睾酮水平，对32 安徽医科大学硕士学位论文改善临床症状、缓解病情进展和治疗相关合并症以提高患者的生活质量有一定的帮助。睾酮水平变化对COPD患者临床意义已经受到人们的重视，随着临床研究的进一步深入开展，睾酮对于指导COPD诊断及治疗的重要性将日益凸显，并希望能有更多更有代表性的生物学指标出现，多个指标联合并结合临床症状来指导我们临床医生对慢性阻塞性肺疾病患者病情进行综合判断并及时进行有效的干预措施。6本研究不足之处尽管本研究的发现睾酮对老年男性慢性阻塞性肺疾病患者病情评估是有一定的临床价值，但研究设计上仍有一定的局限性。（1）纳入研究的样本量较少：由于纳入研究患者的数量少，不足以得出稳健的结论，期待进一步对COPD患者的多中心临床前瞻性研究。（2）睾酮水平受相关因素影响颇多，本研究没有随访观察患者稳定期睾酮水平变化，以进一步对同一患者不同发病阶段睾酮水平进行对比研究，来探索对稳定期COPD患者开展睾酮替代治疗是否具有应用价值。（3）本研究仅限于男性，今后可扩大样本量进一步研究女性COPD患者相关性激素水平。（4）因研究条件限制，未能通过骨密度仪测定研究对象骨密度，对于研究对象骨质疏松严重程度无法明确判定，未能进一步研究骨质疏松与COPD患者睾酮水平的相关性。（5）本研究只是采用了较简单的GOLD分级，未结合CAT评分及mMRC问卷、急性加重风险等将患者分为A、B、C、D四组进一步分析。（6）COPD急性加重病因多为感染因素，本研究未结合降钙素原、白介素6、C反应蛋白等炎症指标探讨睾酮水平与其之间的相关性。虽有以上不足之处，但我们仍相信本研究具有一定代表性，研究数据提供了血清睾酮等指标在评价男性慢性阻塞性肺疾病患者病情严重程度临床价值。33 安徽医科大学硕士学位论文7进一步设想（1）进一步对COPD患者进行多中心临床前瞻性研究；加入女性COPD患者作为研究对象。（2）检测稳定期COPD男性患者睾酮水平，根据骨密度(BMD)结果，分为正常骨量组、低骨量组、骨质疏松组。并进行肺功能及其他常规指标测定。比较COPD患者不同病情严重程度和不同骨密度情况下的血清睾酮水平的变化情况，进一步分析血清睾酮与患者骨质疏松及病情严重程度相关指标的相关性。（3）检测降钙素原、白介素6、C反应蛋白等炎症指标，观察这些指标在COPD患者中的变化情况，探讨睾酮水平与炎症指标之间的相关性；（4）延长COPD患者的随访时间，对同一患者不同发病阶段睾酮水平进行对比研究。（5）可在此研究基础上进一步进行相关的试验研究，探索对男性COPD患者开展睾酮替代治疗的应用价值。34 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安徽医科大学硕士学位论文致谢岁月如梭，光阴流逝，硕士研究生的学习眼看就要结束了。在此论文完成之际，站在毕业的门槛上，回首往日的奋斗我衷心感谢我的导师张妍蓓教授，在学业、科研、工作、为人等方面对我的全面教导。导师严谨求实的治学态度，忘我的敬业精神、清晰敏锐的科研思路，平易近人的人格魅力对我影响深远。本论文从选题到完成，凝结了导师大量的心血，在这里再次向我的导师张妍蓓教授致以深切的谢意和衷心的祝福！张老师，您辛苦了。感谢安徽医科大学第一附属医院老年呼吸内科全体医务人员，感谢你们的关心、鼓励和指导。感谢江倩、杜婷、金蒙蒙等同学，在我学习中给予的帮助和指导，感谢同门师兄弟的帮助，祝大家事业有成，一帆风顺。感谢我的科室领导——铜陵市立医院钱震东主任，感谢您对我的研究生学习期间工作的理解和帮助。感谢我的同事周伟、朱天智、江帆等你们对我学习期间的工作的支持帮助和关心，让我感到呼吸内科就像个大家庭，充满爱、团结精神，给了我奋发向上的力量。最后还要感谢我的家人，在我学习期间的鼓励和帮助，是你们的支持和理解，使我才能安心，顺利完成学业。42 安徽医科大学硕士学位论文综述影响慢性阻塞性肺疾病患者蛋白合成相关激素的研究进展摘要：慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）是一种临床常见的严重呼吸系统疾病，属常见病和多发病。COPD不仅对呼吸系统造成严重的不利影响，还可累及全身多器官多系统损伤（或称为肺外不良效应）。营养不良是COPD患者最常见的合并症之一，加上老年人是COPD患病的主要人群，老年COPD患者并发营养不良和骨质疏松的患病率更高，影响也更加显著。目前研究认为营养不良是引起COPD病情急性加重甚至病死的重要的独立危险因素。临床研究发现COPD患者体内存在与物质代谢相关的多种激素水平异常，并认为与COPD的发生发展具有密切关系，由此提出通过激素疗法，改善患者机体的物质代谢，促进COPD患者蛋白质的合成以改善患者营养不良状态，增强患者肌肉力量以缓解临床症状。在促进蛋白合成的相关激素中，主要包括生长激素、甲状腺激素、胰岛素、性激素等。下文就对影响COPD患者蛋白合成相关的几种激素的研究进展做一综述，旨在为临床应用提供参考依据。关键词慢性阻塞性肺疾病营养不良激素AbstractChronicobstructivepulmonarydisease(COPD)isacommonclinicalcommonrespiratorydisease,isacommondiseaseandfrequently-occurringdisease.COPDnotonlyhasaseriousadverseeffectontherespiratorysystem,butalsoinvolveinsystemicmultipleorganmultiplesystemdamage(orextrautaneousadverseeffects).MalnutritionisoneofthemostcommoncomorbiditiesinCOPDpatients,andtheelderlyarethemajorpopulationofCOPD.Theprevalenceofmalnutritionand43 安徽医科大学硕士学位论文osteoporosisinelderlypatientswithCOPDishigherandtheeffectismorepronounced.ThecurrentstudysuggeststhatmalnutritionwasanimportantindependentriskfactorforacuteexacerbationorevendeathinCOPD.ClinicalstudieshavefoundthatCOPDpatientswithphysicalmetabolismassociatedwithavarietyofhormonelevelsabnormalities,andthatthedevelopmentandprogressionofCOPDiscloselyrelatedtotheproposedbyhormonetherapytoimprovethebody'smetabolismofpatientstopromoteCOPDproteinsynthesisImprovethestatusofmalnutritioninpatients,andenhancethepatient'smusclestrengthtorelieveclinicalsymptoms.Inthepromotionofproteinsynthesisrelatedhormones,mainlyincludinggrowthhormone,thyroidhormone,insulin,sexhormonesandsoon.Inthefollowing,wewillsummarizetheresearchprogressofseveralhormonesrelatedtoproteinsynthesisinCOPDpatients,andprovidethereferenceforclinicalapplication.KeywordsChronicobstructivepulmonarydisease/malnutrition/hormone慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)是呼吸系统临床最常见的一种严重慢性疾病，该病好发于老年人，其较高的发病率和致残率[1,2]也严重影响着患者的生活质量，给患者造成严重的经济负担。近年来的一些临床报道显示，除呼吸系统受到该疾病的严重影响外，在COPD的发生发展和病情进展过程中，全身多器官多系统受到损伤导致患者出现多种并发症，是一种累及全[3]身的严重疾病。COPD相关合并症常见有心血管系统疾患、骨质疏松、营养不良、全身性炎症、抑郁、代谢综合征及肺癌、支气管哮喘、肺栓塞、肺结核等。骨骼肌慢性消耗和物质代谢紊乱是COPD患者最常见的临床表现或病理生理学现象，是造成COPD患者营养不良的重要病因。诸多研究已证实营养不良已成为影响COPD患者治疗及预后的主要因素，营养不良损害免疫防御机制，机体抵抗力下降，诱发下呼吸道感染，影响肺组织结构，导致呼吸肌萎缩影响通气功能最终导致呼吸功能衰竭的发生。临床调查数据显示，稳定期COPD患者合并营养不良的患病率高44 安徽医科大学硕士学位论文达20%~25%，急性加重期合并营养不良的患病率更高，尤其是老年患者，营养不[4,5]良的发生率可高达70%。诸多研究已证实营养不良已成为影响COPD患者治疗[6]及预后的主要因素。营养不良是引起COPD病情急性加重甚至病死的重要的独立危险因素。其主要原因一方面是COPD患者肺功能受到损伤，导致机体长期处于慢性缺氧状态，日常活动能力和活动量减少，血液循环不畅，尤其是胃肠道处于淤[7,8]血状态，不利于营养物质的有效吸收；另一方面，肺部反复感染，不断刺激炎症反应，机体合成并释放的细胞因子异常增多，引起体内物质的合成与分解代谢平衡被打破。近年来，有研究发现COPD患者体内存在与物质代谢相关的多种激素水平异常，并认为与COPD的发生发展具有密切关系，并且提出通过激素疗法，改善患者机体的物质代谢，促进COPD患者蛋白质的合成，“治标更治本”的改善患[9,10]者营养不良状态，对改善预后和提高生活质量更具意义。在促进蛋白合成的[11]相关激素中，主要包括生长激素、甲状腺激素、胰岛素、性激素等。下文就对影响COPD患者蛋白合成相关的几种激素的研究进展做一综述，旨在为临床应用提供参考依据。1生长激素生长激素是由人脑垂体分泌的一种非糖基化蛋白激素，在机体物质代谢过程中起着非常重要的作用，主要是促进物质的合成代谢，通过促进葡萄糖的氧化水平，使机体能量处于更高水平，加速脂肪物质的分解和糖异生的过程，在转录水平上促进机体的蛋白质合成，因此对机体的生长发育和组织器官的修复具有极其[12-14]重要的作用。关于生长激素与COPD的相关性研究，目前已有较多的研究指出COPD患者体内生长激素水平与健康人群存在明显异常，并指出生长激素异常与[15]COPD的发生发展存在密切关系。徐志松等对比了40例稳定期COPD患者和20例稳定期慢性支气管炎患者的血清生长激素释放肽(ghrelin)、生长激素(GH)、生长激素释放激素(GHRH)的变化情况，结果显示体质指数（BMI）＜20kg/m2组COPD患者的ghrelin高于慢性支气管炎患者，而其GH及GHRH水平均显著低于慢性支45 安徽医科大学硕士学位论文气管炎患者（P＜0.05）；COPD体质指数（BMI）＜20kg/m2组的患者，其GH及GHRH均显著低于BMI≥20kg/m2的COPD患者（P＜0.05）；相关性分析结果显示，ghrelin与COPD患者的BMI和体脂含量呈负相关(r=-0.565,P＜0.01；r=-0.615,P＜0.01),血GH、GHRH水平与BMI呈正相关(r=0.602,P＜0.01；r=0.742,P＜0.01),GHRH与生长激素释放肽呈正相关(r=0.515,P＜0.05),血生长激素释放肽水平与TNFα、IL-6呈正相关(r=0.621,P＜0.01；r=0.701,P＜0.01)。该研究者认为COPD患者血生长激素释放肽、生长激素等水平可反映COPD患者营养不良状态,并可能通过影响机体的营养状态而参与COPD的发病。雷卓青[16]等研究报道显示老年COPD患者的几种常见营养指标、生长激素水平及血清瘦[17,18]素水平均显著低于同龄健康人群(P<0.05)。陆昊等针对COPD患者生长激素水平与炎症反应水平的相关研究中，多篇研究报道均指出COPD患者急性期存在生长激素释放肽(ghrelin)含量明显增高现象，并指出ghrelin可能激活或上调了机[19]体的炎症反应水平，从而促进了COPD急性加重的发生发展。Itoh等研究发现ghrelin与COPD患者的BMI呈负相关，与肿瘤坏死因子-α（TNF-α)正相关，与残气量(RV)和残气量占肺总量的比值(RV/TLC)负相关。因此，作者认为COPD患者存在合成-分解代谢失衡，ghrelin水平升高可能是一个代偿机制，以负反馈的模式对维持能量平衡产生影响。目前诸多研究已经表明细胞因子/炎症因子及其信号转导通路在COPD的发生发展中起着重要作用，一些常见的细胞因子/炎症因子不仅参与机体的炎症反应和免疫应答过程，还对机体的能量代谢产生重要影响，与营养不良的发生发展具有相关性，且与患者预后密切相关。基于这些研究发现，有学者提出通过改善患者的生长激素水平可作为治疗[20]COPD的一项策略，生长激素对COPD的治疗逐渐引起了相关学者的重视。孙兵等采用重组人生长激素(r-hGH)治疗了32例急性加重期COPD患者，结果显示r-hGH在改善中、重度AECOPD患者的营养状况、免疫功能和蛋白质代谢水平方面具有较[21][22]好的作用。季明霞等也报道了类似的研究结果。肖小荣等探讨了重组人生长激素（rhGH）与早期肠内营养（EEN）联合治疗方案对AECOPD并发呼吸衰竭的临床疗效，研究结果显示rhGH与EN联合治疗方案不仅能缩短AECOPD并发呼吸衰竭46 安徽医科大学硕士学位论文病人机械通气时间,而且还能改善病人营养状况,增强免疫功能,提高临床疗效。类[23,24]似的研究报道较多，虽然各研究报道的反映疗效的数据不一，但其疗效都获得了一致肯定。2甲状腺激素甲状腺激素是人体生长发育和物质代谢的重要激素，尤其是在促进蛋白质的合成方面，起着重要作用。目前研究显示，甲状腺激素对脂肪和蛋白质的代谢具[25-27]有双重作用，生理剂量促进合成，超生理剂量促进物质分解。在COPD的发生[28][29]发展过程中，甲状腺激素也发挥了重要作用，李娟等、杨华等较多的研究报道均显示COPD患者存在甲状腺激素水平明显低于正常健康人群，且病情越重，甲状腺激素水平越低，病情好转后，甲状腺激素水平可恢复至正常水平。至于COPD患者甲状腺激素水平降低的发生机制，目前相关研究主要认为是长[30-32]期慢性缺氧和全身性炎症因子激活引起。陈小兵等探讨了慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期和稳定期血浆甲状腺激素水平的变化，发现急性加重期血浆TT3、[33][34]FT3、FT4水平显著低于稳定期，张雪冬等研究发现COPD患者氧分压下降越明显，甲状腺激素T3越低，且随着缺氧程度的加重和病情的恶化，甲状腺功能减退越明显，甲状腺激素T3水平越低。该研究者还指出血清甲状腺激素水平与患者病情的严重程度呈负相关性，并认为检测甲状腺激素T3水平可作为判断COPD患者[35]病情严重程度和预后的一种有效指标。陈昌枝等研究比较了COPD急性加重期患者的甲状腺激素水平变化与患者肺功能的相关情况，发现患者FEV1和FVC与血清TT3、FT3、TT4水平呈显著正相关，可作为评价病人病情严重程度的实验室指标。[36]张红霞的研究报道中，COPD患者入住ICU行机械通气时血清TT3、FT3、TT4、FT4水平与脱机时比较均有降低,脱机越困难,甲状腺激素下降越明显.经治疗病情好转,脱呼吸机后,血清TT3、FT3、TT4、FT4显著回升，认为机械通气的COPD患者血清甲状腺激素水平出现异常,其甲状腺激素水平高低与COPD患者脱机难易和预后有一定关系。47 安徽医科大学硕士学位论文目前研究普遍认为，血清甲状腺激素水平与COPD的病情变化密切相关，尤其是在COPD急性加重期，甲状腺激素水平可出现明显的下降，随着病情好转,甲状腺激素可有不同程度的恢复。究其原因，缺氧状态、二氧化碳潴留可导致胃肠淤血，碘摄入减少；缺氧状态下肾脏血流量明显减少导致肾小管重吸收碘减少；炎[33]症因子作用抑制甲状腺素脱碘等因素有关。多个学者认为，血清甲状腺激素水平可反映慢阻肺急性加重病情的严重程度,血清甲状腺激素水平,尤其是T3水平与[37-41]慢阻肺急性加重患者预后密切相关,有利于预后的判断。但是在COPD患者病情达到危重症阶段后，甲状腺激素水平对病情的缓解作用，目前研究尚不明确。有少量研究报道指出在保证患者营养供给充足的条件下，适量补充甲状腺激素，[42][43]对缓解病情促进康复有一定的应用价值。赵军魁等也通过对COPD合并呼吸衰竭患者机械通气后经胃管内给予小剂量甲状腺素，研究发现撤机成功率明显上升，明显减少机械通气时间。赵红等国内学者还观察了76例左旋甲状腺素治疗老年COPD合并甲状腺激素水平低患者的疗效，发现患者肺功能明显改善，日常生[44]活能力量表评分得到提高，可能与甲状腺素促进蛋白合成、提高肌肉收缩力，并且一定程度上减轻组织水肿有关，对加速改善病情，提高生存质量有益。当然仍需要更多研究进一步证实应用甲状腺激素对COPD的临床治疗，尤其是危重症患者的病情是否具有应用价值。3睾酮性激素作为机体一种重要的内分泌激素，在COPD的发生发展中也起着重要作用。诸多研究发现，性欲减退是男性COPD患者的常见临床表现之一，并有分析认[45,46]为这可能与雄激素水平的改变密切相关。雄激素除了传统公认的促进生殖系统发育外,也可以广泛地影响机体的代谢功能,促进蛋白合成和脂质代谢、降低血糖并改善胰岛素抵抗。雄激素缺乏与多种代谢相关疾病的关系被逐渐重视,雄激素替代治疗对炎性因子、脂质合成、血管重构以及内皮细胞功能的影响有可能是雄[47]激素参与机体代谢的途径。COPD作为好发于中老年男性的一种常见疾病，男性48 安徽医科大学硕士学位论文COPD患者雄激素水平变化情况及其与病情变化的相互关系，近年来受到相关领域学者的广泛关注，但对于性激素与COPD的相关性，目前临床研究仍未阐明，性激素替代治疗在COPD临床应用研究更是较少。尤其是与物质代谢和蛋白质合成具有密切关系的雄激素睾酮，在COPD的发生发展中究竟起着怎样的作用已成为近年来临床研究的一项重要内容，COPD是否会影响睾酮水平及睾酮水平的变化情况与疾病的关系，也是临床研究的一项热点内容。睾酮（TT)是机体非常重要的类固醇激素，主要由雄性睾丸和雌性卵巢分泌，对维持机体全身多器官多系统的正常功能具有重要作用，包括营养物质的代谢、骨质的矿化和矿物元素的稳态调节过程等，体现在维持骨质的密度和强度，增加[48,49][50,51]肌肉的质量和力量以及提升机体的兴奋性等。近年来的一些调查研究数据发现，COPD患者的睾酮水平明显低于同龄的健康人群或非COPD患者，并且一[52,53]些学者认为这一现象主要是因COPD患者的低氧血症引起的。何江等报道指出，在高原的低氧环境下，血中睾酮(TT)水平均较平原有显著意义的降低，但是随着居住时间的延长而会略有回升，这些均说明性激素水平与低氧有着显而易见[54][55]的关系。还有国外学者研究了2197例男性COPD患者，发现COPD患者的睾酮水平下降与肺功能FEV1呈正相关。在相关的病因学研究或机制探索相关研究[56]中，目前主要认为可能机制包括:长期慢性缺氧使下丘脑垂体性腺轴的功能受到损伤，导致性激素分泌减少；长期慢性缺氧抑制了垂体分泌促性腺激素，进一步使睾丸功能受到抑制而表现为睾丸细胞发生萎缩，分泌睾酮量减少。此外，COPD患者因病情需要大量使用糖皮质激素导致性腺轴功能受损，使部分患者发生获得性性腺功能减退，此类患者应用性激素替代治疗具有一定的效果，包括物质合成[57]增多，表现为脂肪组织增加，营养状态改善，肌肉数量增加力量增强等。性激素水平随着机体的衰老，可呈现出生理性的减退趋势，在正常生理条件下，性激素水平与年龄呈负相关性。但COPD患者慢性缺氧是否会加剧性激素水平[58]生理性减退的进程，以及睾酮水平与COPD病情严重程度的关系，韩建芳等研究发现男性阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者中，只有睾酮水平低于同龄正常人群，而其余5项性激素则未发现有统计学差异，且该研究者认为睾酮水平降低与腹围49 安徽医科大学硕士学位论文[59]有关，而与通气指数无关；而徐爱晖等研究报道的数据则显示COPD患者低氧血症与睾酮水平存在明显的相关性，氧分压越低，睾酮水平越低（P＜0.05）。睾酮与COPD合并呼吸衰竭患者缺氧严重程度有关，与预后密切相关,有利于对COPD患者预后的判断。而关于肺源性心脏疾病与睾酮水平的相关研究，近年来相关研究报道较少，且少量的研究报道中，结果不一，且纳入研究的病例数较少，年代较久远。目前认为肌肉萎缩和恶液质是心力衰竭患者预后不良的独立危险因素，心力衰竭患者睾酮水平下降，更加重了病情的发展。国内学者研究男性心力衰竭患者性激素的变化结果相同，心力衰竭组睾酮水平明显低于健康对照组（P＜0.01），且提出睾酮用于改善心力衰竭患者生活质量和预后则取决于体内睾酮水[60][61]平的结论。王琦等通过研究老年男性慢性心力衰竭患者血浆睾酮与心室重构和氧化应激的关系，发现慢性心力衰竭患者睾酮下降可导致心室重构，并加剧患[46]者机体氧化应激的发生。Karadag等研究发现慢性肺源性心脏病患者血浆睾酮水平下降，并且认为睾酮水平的降低与慢性缺氧有关。由于COPD的发病机制较为复杂，病程长，病情呈进行性加重，易发生呼吸衰竭及心力衰竭，加上老年患者居多，干扰因素和危险因素增多，使得临床研究结果具有一定的偏倚。但多项研究也证实，与同龄正常人相比，慢性肺源性心脏病患者存在性激素水平的紊乱及性功能障碍，而大多数结果均提示慢性肺源性心脏病患者血浆睾酮水平下降，并[57,62,63]且认为睾酮水平的降低与心功能不全慢性缺氧有关，另外还与机体全身炎[61]症反应导致心室重构等因素有关。睾酮水平反应了COPD患者病情严重程度及心肺功能代偿情况。正是因为睾酮具有促进正氮平衡功能，由此有专家提出慢性阻塞性肺疾病患者补充睾酮以增强呼吸肌力量，减轻呼吸肌疲劳，从而改善肺通气和换气功能。[64]国内学者曾对口服睾酮制剂对改善血液透析患者生存质量进行研究，发现治疗组血红蛋白、血清前蛋白、血清白蛋白升高较对照组有统计学意义，生存质量量表评分明显升高，且认为与贫血得到纠正及营养状态改善有关。目前睾酮在COPD患者中的替代治疗研究较少，有研究发现COPD患者应用性激素替代治疗促进物质[57]合成，使患者脂肪组织增加，肌肉数量增加力量增强。还有研究证实，经过睾50 安徽医科大学硕士学位论文[65]酮替代治疗，能使老年男性血清骨标志物浓度及骨密度增加。赵华等学者研究了通过皮下埋置双氢睾酮并结合运动，探讨雄激素对骨骼肌蛋白合成调控机制，[66]发现双氢睾酮明显促进骨骼肌肥大，使肌肉横断面、肌肉湿度明显增加。但临床应用睾酮治疗COPD的相关研究报道少，这可能是目前研究尚未充分揭示睾酮水平变化与COPD病情进展变化之间的关系，使得应用睾酮治疗的理论依据不足。综述所述，COPD合并营养不良的发生机制及其信号转导通路极为复杂，慢性阻塞性肺疾病患者体内存在多种蛋白合成相关激素水平异常，且与疾病发生发展密切相关，严重影响生活质量和长期生存率。建议对此类患者性相关激素替代治疗，可改善患者临床症状和生活质量。虽然迄今为止，我们的研究发现知之甚少，相信随着研究的不断深入，越多越多的相关因素被揭示和临床工作者对COPD患者的不断重视，一定能为制定合理科学的治疗方案提供更好的参考依据，从而提高治疗的针对性，减少并发症和病死率，改善预后，努力提高患者的生存质量。51 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