乳腺导管内增生性病变MR动态增强成像与弥散加权成像与病理对照研究

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分类号：R4单位代码：10752密级：公开学号：2009158宁夏医科大学硕士研究生学位论文乳腺导管内增生性病变MR动态增强成像与弥散加权成像与病理对照研究ComparativeStudybetweenDynamicContrastEnhancedMRIandDiffusionWeightedImagingandpathologicinIntraductalHyperplasiaLesionsofBreast学位申请人：王杏娟指导教师：刘云副教授申请学位门类级别：医学专业名称：影像医学与核医学研究方向：乳腺影像诊断所在学院：临床医学院论文完成日期：二〇一二年四月宁夏医科大学研究生院 NingxiaMedicaluniversityThesisforApplicationofMasterDegreeComparativeStudybetweenDynamicContrastEnhancedMRIandDiffusionWeightedImagingandpathologicinIntraductalHyperplasiaLesionsofBreastStudent’sName:WangXingjuanSupervisor：AssociateprofessorLiuYunSubjectCategory:MedicalMajor:RadiologyandNuclearMedicineSpecialty:DiagnosticofBreastImagingCollege:ClinicalMedicineCompletionDate:April.2012 宁夏医科大学学位论文独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是个人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果，无抄袭及编造行为。除文中已经特别加以注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明并致谢。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名＿＿＿＿＿论文导师签名＿＿＿＿＿年月日年月日宁夏医科大学关于学位论文使用授权的声明宁夏医科大学有权保留使用本人学位论文，同意学校按规定向国家有关部门机构送交论文的复印件和电子版，允许被查阅和借阅。本人授权宁夏医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复印手段保存和汇编本学位论文。可以公布（包括刊登）论文的全部或部分内容。（保密论文在解密后应遵守此规定）论文作者签名＿＿＿＿＿论文导师签名＿＿＿＿＿年月日年月 乳腺导管内增生性病变MR动态增强成像与弥散加权成像与病理对照研究摘要目的探讨MR动态增强成像(dynamiccontrast-enhancedimaging,DCE-MRI)及弥散加权成像(diuffsionweightediloaging，DWI)在乳腺导管内增生性病变中的诊断价值。方法经手术病理证实为乳腺导管内增生性病变患者27例，共计病灶38个。其中导管原位癌（ductalcarcinomainsitu,DCIS）8例，病灶8个，不典型增生（atypicalhyperplasia,ADH）7例，病灶12个（中—重度占50%），导管上皮增生（terminalductolobularunit,TDLU增生）12例，病灶18个。检查采用GESIGNAHDX1.5T超导磁共振扫描机，8通道乳腺专用相控阵表面线圈。DWI（b值分别取500s/mm2和1000s/mm2）,层厚5.0mm。动态增强扫描，采用GEVibrant成像技术，层厚2.0mm。应用GD-DTPA对比剂，经手背静脉注入，注射速度2.0ml/s，剂量为0.2mmol/kg体重，之后以同样的注射速度注入15ml生理盐水冲洗导管内残留对比剂。对比剂注射前扫描一个时相，随后保持体位不变，于注射对比剂同时连续无间隔采集11个时相，单次扫描时间为53秒，总扫描时间为9.55min。平扫和动态增强扫描前，采用频率选择脂肪抑制技术，对双侧乳腺区分别进行匀场，调节中心频率，达到脂肪抑制最佳效果。将所采集动态增强及弥散数据传至GEADW4.4工作站，应用Functool软件进行图像分析及后处理。选定（regionofinterest，ROI），尽量避开血管、坏死、囊变区，测量ADC值、并观察病灶形态、增强特点、时间信号强度曲线（TimeIntensityCurve，TIC）类型，计算最大增强线性斜率（Smax(%/s)、增强峰值(PeakHigh,PH)、增强峰值时间（Time-to-Peak,Tpeak）。结果27例38个病灶经病理证实，其中导管原位癌8例，病灶8个，不典型增生7例，病灶12个，导管上皮增生12例，病灶18个。导管原位癌及不典型增生、导管上皮增生性病变中仅34.21%病灶在DWI图像上表现出异常高信号或稍高信号，余导管原位癌１ 22及不典型增生、导管上皮增生未见明显异常信号。B=500s/mm、B=1000s/mm时导-32-3管原位癌组ADC值分别为（1.4833±0.2567）×10mm/s、（1.2960±0.2385）×102-32-3mm/s，不典型增生组分别为（1.5770±0.2762）×10mm/s、（1.3076±0.2230）×102-32mm/s，导管上皮增生组分别为（1.7182±0.1899）×10mm/s、（1.4611±0.1591）×-32-3210mm/s，正常乳腺组织组分别为（2.3467±0.3391）×10mm/s，（1.9021±0.1637）-32×10mm/s。四组间仅导管原位癌（DCIS）与不典型增生（ADH）组ADC值在2种b值条件下均无显著性差异(P>0.05)。导管原位癌组中时间-信号强度曲线导管原位癌动态增强时间-信号曲线（Time-intensitycurve，TIC）Ⅰ型2/8(25.0%)、Ⅱ型4/8(50.0%)、Ⅲ型2/8(25.0%)，不典型增生动态增强TICⅠ型5/12(41.7%)、Ⅱ型4/12（33.3%）、Ⅲ型3/12（25%），导管上皮增生动态增强TICⅠ型13/18（72.2%）、Ⅱ型5/18（27.8%）、Ⅲ型0/18（0%）；乳腺导管内增生性病变中TIC52.63%表现为I型。正常腺体组织则表现为低强化型曲线。乳腺导管内增生性病变TIC中52.63%表现为I型，I型曲线无增强峰值(peakheigh,PH)、增强峰值时间（time-to-peak,Tpeak），因此目前认为PH、Tpeak在乳腺导管内增生性病变中的诊断意义不大。导管原位癌中Smax（%s）=2.2851±0.7640，不典型增生Smax（%s）=1.8402±1.1027，导管上皮增生Smax（%s）=1.1390±0.5868，三者间仅导管原位癌与不典型增生间(p=0.227>0.05)差异无显著性。导管原位癌在动态增强后表现为形态不规则、线样、分支状的导管样强化，无明确的肿块影。不典型增生及导管上皮增生则表现为沿导管方向分布的线、点样强化病灶、部分融合成片。正常腺体组织略强化。MIP：病灶可清晰显示，并可反映病灶与周围分布的血管关系。结论1、b值越高ADC值越低；ADC值越小，病灶越趋于恶性；乳腺导管内增生性病变中仅34.21%病灶在DWI图像上表现出异常高信号或稍高信号，因此目前认为仅依靠DWI对乳腺导管内增生性病变的诊断确立较困难。2、动态增强扫描能够提供清晰的形态学信息，时间信号曲线能够反映病变的血流动力学信息；病灶最大增强线性斜率２ Smax(%/s)值越大，病灶越趋于恶性。3、动态增强下导管原位癌、癌前病变有其独特的形态学影像特征。关键词乳腺；导管内增生；磁共振成像；弥散加权成像；时间-信号曲线３ ComparativeStudybetweenDynamicContrastEnhancedMRIandDiffusionWeightedImagingandpathologicinIntraductalHyperplasiaLesionsofBreastABSTRACTObjective:ToinvestigatethevalueofdynamiccontrastenhancedimaginganddiffusionweightedimagingofMRIandinthediagnosisoftheintraductalhyperplasiaLesionsofBreast.Methodology:27patientswith38lesionsprovedbyhistologicalresultswereincluded.Amongthesecases,DCIS(ductalcarcinomainsitu,DCIS)in8cases,lesions8,atypicalhyperplasia(atypicalhyperplasia.ADH)in7cases,lesions12(50%mid-severeADH),ductalhyperplasia(terminalductolobularunit,TDLUhyperplasia)in12cases,18lesions.AllcaseswereunderwentbyGESIGNAtheHDX,a1.5TsuperconductingMRIscanner,8-channelbreastdedicatedphased-arraysurfacecoil.Allcaseswereunderwentbydiffusion2weightedimaging.Twodifferentbvalues(500,1000s/mm)andthicknessof5.0mm.DynamiccontrastenhancedimaginguseofGEVibrantimaging,technology,thickness2.0mm.GD-DTPAcontrastagentwasadministeredataflowrateof2mL/sinjectabackofhandvein.15mLNormalsalinewasinjectedatthesameratebeforeandaftercontrastadministration.Dosefor0.2mmol/kgweight.Scanningaphasebeforetheinjectionofcontrastagent,andthenkeepthepositionconstant.Injectionofcontrastagent,atthesametimecontinuousintervalacquisitionphase11,asinglescantimeof53seconds,thetotalscantimeof9.55min.Theoriginaldatawasputintoworkstation(GE,ADW4.4)forimageanalysisandpose-processingwithsoftwareFunctoolviewer.Selected(regionofinterestROI),trytoavoidbloodvessels,necrosis,cystic.MeasuredtheADCvaluesoflesions,observedthelesionsmorphologyandenhancedfeatures,analyzedthetime-intensitycurvetypeandcalculatedparametersofdynamic，contrast-enhanced:Smax(%/s)、pH、Tpeak.Results:27patientswith38lesionsprovedbyhistologicalresultswereincluded.Amongthesecases,DCIS8casesof8lesions,ADH7casesof12lesions,TDLUhyperplasia12casesof18lesions.Only34.21%ofintraductalhyperplasialesionsofBreastshowhigh１ 22signaloralittlehighsignalinDWI.Withbvaluesof500s/mmand1000s/mm,theaverage-32-32ADCvaluesofDCTS:（1.483±0.257）×10mm/s、（1.296±0.239）×10mm/s,-32-32ADH:（1.577±0.276）×10mm/s、（1.308±0.223）×10mm/s,TDLUhyperplasia:-32-32（1.718±0.190）×10mm/s和（1.462±0.159）×10mm/s、normalbreasttissue：-32-32（2.347±0.339）×10mm/s、（1.902±0.164）×10mm/s.AmongthefouronlyDCIS2andADHintwodifferentbvalues(500,1000s/mm)werenostatisticaldifference(P>0.05).T-SIcurveofDCIS,Itype2/8（25.0%）,IItype4/8（50.0%）,IIItype2/8（25.0%）,T-SIcurveofADH,Itype5/12（41.7%）,IItype4/12（33.33%）,IIItype3/12（25.0%）,T-SIcurveofTDLUhyperplasia,Itype13/18（72.2%）,IItype5/18（27.8%）,IIItype0/18（0%）；Normalbreastglandulartissueislowstrengthencurve;52.63%T-SIcurveoftheintraductalhyperplasiaLesionsofBreastshowItype.TheaverageSmax(%/s)ofDCTS:2.285±0.764,ADH:1.840±1.103,TDLUhyperplasia:1.139±0.587.AmongthethreeonlyDCISandADHwasnostatisticaldifference(P>0.05).DCISinthedynamiccontrastenhancedimagingperformanceofirregularshape,line-like,branch-likecatheterenhancementandnodefinitemass.ADHandTDLUhyperplasiaperformanceofdistributionlinealongthecatheterdirection,points-likestrengtheninglesions,somefusionintoafilm.Normalbreastglandulartissueislowstrengthencurve.MIP：Thelesionsshowclearly,andcanreflectthedistributionofthelesionandthesurroundingvascularrelations.Conclusion:a)Thelargerbvalueis,thesmallerlesions’ADCvaluetendto;Thesmallerlesions’ADCvalueis,themoremalignantlesionstendto.About34.21%lesionsoftheintraductalhyperplasiaLesionsofBreastshowhighsignaloralittlehighsignalinDWI.Therefore,currentlywesuggestthatifweonlyrelyonDWI,itisdifficulttodiagnoseoftheintraductalhyperplasiaLesionsofBreast.b)Dynamiccontrastenhancedimagingcanprovideaclearmorphologicalinformation,T-SIcurvecanreflectthepathologicalchangesofhemodynamicinformation.Thelargerlesions’Smax(%/s)valueis,themoremalignantlesionstendto.c)DCISandprecancerouslesionshasitsownuniquemorphologicalimagingfeaturesofdynamiccontrastenhancedimaging.KeyWordsBreast;intraductalhyperplasia;Magneticresonanceimaging(MRI);DiffusionWeightedImaging(DWI);Time-intensitycurve(TIC)２ 中英文缩略词表ADCapparentdiffusioncoefficient表观扩散系数ADHatypicalductalhyperplasia不典型增生CTcomputedtomography计算机体层扫描DBTDigitalbreasttomography数字乳腺断层摄影DCE-MRIMRdynamiccontrast-enhancedimagingMRI动态增强成像DCISductalcarcinomainsitu导管原位癌DINductalintraepithelialneoplasia导管上皮内肿瘤DWIdiffusionweightedimaging弥散加权成像EPIecho-planarimaging回波平面成像序列FDAfoodanddrugadministration食品药物管理局FNAfineneedleaspiration细针穿刺MIPMaximumIntensityProjection最大信号强度投影法MPRMultiplanarReconstruction多平面重建MRSMRspectroscopy磁共振波谱MRImagneticresonanceimaging磁共振成像MVDmicro-vesseldensity微血管密度PETpositionemissiontomography正电子发射体层摄影PHPeakHigh增强峰值ROIregionofinterest感兴趣区TDLUterminalductolobularunithyperplasia终末导管小叶单位TICTime-intensitycurve时间-信号曲线TpeakTime-to-Peak增强峰值时间VEGFvascularendothelialgrowthfactor血管内皮生长因子 目录前言...................................................................1材料与方法...............................................................3结果...................................................................6讨论..................................................................11结论..................................................................25图片..................................................................26参考文献................................................................29综述..................................................................35综述参考文献............................................................50致谢..................................................................57攻读学位期间发表的学术论文..............................................58个人简历................................................................59 前言近年来，乳腺癌发病率在全球范围逐年上升，成为严重危害女性身心健康的主要疾[1]病。据报道，全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌，有50万妇女死于乳腺癌。卫生部最新发布的调查报告显示，我国乳腺癌目前已步入每年３％的快速增长期，年轻化趋势比欧美国家更明显。世界卫生组织曾指出：“乳腺癌是可于临床前期被发现、同时[2]也可以籍早诊断而治愈的一种疾病”。乳腺原位癌属于早期癌,如果及时治疗可达很[3]高的治愈率，95%以上的病人可达10年生存。有学者报道乳腺原位癌的5年相关生存率为100%,乳腺癌Ⅰ期为84%~100%,Ⅱ期为76%~87%,Ⅲ期为38%~77%,表明乳腺癌早期发现、早期诊断和早期治疗是改善预后的重要因素。正常乳腺上皮组织在向乳腺癌的演变历程中：从乳腺增生、非典型增生（癌前状态）发展到导管原位癌（早期癌）一般需要[3]14到16年，而再发展到临床癌则需要6到10年，约10%的非典型增生可能发展为乳[4]腺癌,而在癌变之前这一发展过程是可逆的。于泳等报道真正的导管内癌（即导管原位癌，DCIS）经过适当的治疗是可以完全治愈的。因此如何利用乳腺癌的演变特点，确定癌前状态，采取癌前干预以阻其发展；或早期诊断、早期治疗、降低死亡率即乳腺癌的二级预防已成为目前乳腺癌防治工作的重点和难点。[5]WHO（2003）乳腺肿瘤分类中提到，乳腺导管内增生性病变属于一种上皮增生性病变，其又被分为:普通型导管增生、平坦型上皮非典型性增生、导管非典型性增生、导管原位癌。近年来乳腺导管内增生性病变倍受关注，不仅因其发病率高，且其是癌变的主要危险因素。导管原位癌属于一种癌前病变，有学者认为乳腺癌前病变的发病机制[6]主要是源发于终末导管－小叶单位（TDLU）的上皮细胞，终末导管－小叶单位在DCIS、浸润性导管癌及乳腺肿瘤切除术后转移的治疗模式中起着重要作用。近年研究发现，乳腺良性疾病恶变倾向、恶性肿瘤的发生、发展、转移及预后均与血管生成(angiogenesis)[7][8]有密切关系。刘胜春等在乳腺非典型增生与血管生成实验中发现，从正常乳腺→单纯上皮增生→轻度非典型增生→中重度非典型增生→乳腺癌过程中，血管生成数量逐渐增多；而在这一过程的发展中，病变在形成的任何阶段都可以逐步发展，也可以停止在[2]某阶段自愈。在新的诊疗理念和方法正逐渐代替传统的触诊及全乳切除术的环境下，1 加强对乳腺导管内增生性病变的基础性研究，提高其诊断治疗水平成为乳腺癌治疗的关键。乳腺钼靶X线摄影不能反映肿瘤血管的特点，彩色多普勒超声可以显示病灶血流，但病变直径一般在0.5cm之上才能显示，部分DCIS由于其特殊的生长方式，或处于病变早期，而无血流显示。磁共振成像(MRI)具有较多的扫描参数及较高的软组织分辨率，能够清晰显示病灶数目、大小、病灶与周围组织关系，且不受致密型乳腺影响、具有提供肿瘤血管信息的巨大潜力；无电离辐射损伤，作为辅助诊断工具应用已日益广泛。国内外MRI平扫对II-IV期乳腺癌形态学研究、动态增强扫描的血液动力学研究日臻成熟，已经广泛临床应用，但对于早期或临床前期乳腺癌的MR影像特征和定性诊断研究目前尚处于研究阶段。本文研究应用DCE-MRI及DWI对术前临床疑有乳腺疾病患者进行检查，并与病理结果对照，从而总结临床前期、早期乳腺癌的形态学特征及动态增强特点，并评价DCE-MRI及DWI对临床前期、早期乳腺癌的诊断价值，前瞻性探讨上述问题，为临床前期、早期乳腺癌的影像学研究提供临床证据。2 材料与方法1研究对象及纳入标准1.1纳入标准1.1.1选取术前行乳腺MRI检查，并未进行化疗、放疗等抗肿瘤治疗及穿刺活检，术后经病理检查确诊为乳腺导管内增生性病变病例。1.1.2患者无MR检查禁忌症及造影剂过敏；无严重心肺及肝肾功能障碍。1.2排除标准1.2.1患者检查后图像出现严重呼吸运动伪影。1.2.2在经期进行乳腺MRI检查患者。1.2.3乳腺检查过程中匀场不均匀，形成伪影影响诊断病例。2研究方法2.1检查设备本课题采用GESIGNAHDX1.5T超导磁共振扫描机，8通道乳腺专用相控阵表面线圈。高压注射器。2.2造影剂GD-DTPA（钆喷酸葡胺）。2.3扫描序列T1FSE-XL、T2FSE-XL序列的扫描，脂肪抑制T2WI序列的扫描，DWI22（b值分别取500s/mm和1000s/mm）SE/EPI序列和动态增强扫描FSEIR序列。2.4扫描范围包括双侧乳腺和腋窝区。2.5扫描参数平扫:横轴位T2WI，TIR2D序列(快速自旋回波压脂序列)，TR/TE：24260ms/108ms带宽31.2HZ层厚：5.0mm。弥散加权成像扫描：b=500s/mm：TR/TE：4150ms/57.9ms，矩阵128×128,FOV320mm×320mm,带宽250KHZ,层厚：5.0mm；2b=1000s/mm：TR/TE：5000ms/67.5ms，矩阵128×128,FOV320mm×320mm,带宽250KHZ，层厚：5.0mm。动态增强扫描：横轴位TIWI，FL3D(快速小角度激发三维成像序列)，加脂肪抑制，TR/TE：4.6ms/2.2ms，带宽83.3KHZ，层厚：2.0mm。对比剂注3 射前扫描一个时相，随后保持体位不变在注射对比剂的同时连续无间隔采集11个时相，单次扫描时间为53秒，总扫描时间为9.55min。平扫及动态增强扫描前，采用频率选择脂肪抑制技术，对双侧乳腺区分别进行匀场，调节中心频率，达到脂肪抑制最佳效果。2.6造影剂剂量、注射速度用MR专用高压注射器经手背静脉注入造影剂，注射速度2.0ml/s；生理盐水15ml冲洗导管内残留的对比剂，注射速度2.0ml/s。剂量为0.2mmol/kg体重。3图像处理及参数测量3.1图像后处理将采集数据传到GEADW4.4工作站，应用Functool软件进行图像后处理。选取病灶实质部分、强化最明显的区域作为感兴趣区（regionofinterest，ROI），尽量避开血管、囊变、液化、坏死、出血等区域，软件自动生成DCE-MRI时间-信号强度曲线，扫描时间作为横坐标，信号强度作为纵坐标。3.2动态增强扫描参数测量3.2.1通过时间-信号强度曲线测量并计算：①最大线性斜率（Smax(%/s)，Smax(%/s)=（SIend-SIprior）ⅹ100%/[SIoⅹ(Tend-Tprior)],其中SIend与SIprior为曲线上升最陡段信号值相差最大的2点信号强度值，Tend与Tprior分别为与SIend和SIprior相对应的时间点，SIo为增强前信号强度值②增强峰值(peakheigh,PH)，PH=SImax–SIo，SImax为增强后最大信号强度值③增强峰值时间（time-to-peak,Tpeak），Tpeak为增强后最大信号强度值所对应的时间。［9，10］3.2.2观察时间-信号强度曲线类型Kuhl等将曲线分为三型：Ⅰ型为持续上升型，Ⅱ型为上升平台型，Ⅲ型为快进快出型。3.2.3动态增强图像观察病灶增强特点、强化特征，形态特点、边界特征，并观察乳腺皮肤水肿、乳头凹陷、胸肌及肋骨侵犯、内乳及腋窝淋巴结肿大情况。3.3弥散加权图像将采集数据传到GEADW4.4工作站，应用Functool软件进行后处理。选取弥散图像上异常高或稍高信号范围最大区域与动态增强异常强化相同区域作为感兴趣区(ROI)，于同侧正常乳腺腺体组织丰富的区域选取相同大小ROI作为对照（如同侧无正常乳腺腺体组织，可选取对侧乳腺作为对照），每个病灶(在不超过病灶范围的前4 提下)分别选取3个不同ROI并测量ADC值，然后取其平均值。如病灶无异常信号，则选取病灶所在相应位置放置ROI，选取3个不同ROI，并测量ADC值，取其平均值，于同侧正常乳腺腺体组织丰富的区域选取相同大小ROI作为对照（如同侧无正常乳腺腺体组织，可以选取对侧乳腺作为对照），选取3个不同ROI，并测其ADC值，取其平均值。3.4符合纳入标准的所有动态增强及弥散加权图像由2位有乳腺MRI诊断检验的副主任医师及以上职称的影像医师，在未知病理结果的情况下，在工作站对病变进行诊断、分析，分歧经协商后达到共识。3.5统计学方法应用SPSS11.5统计学软件分别描述导管原位癌及不典型增生、导管上皮增生活跃与正常乳腺组织ADC值之间有无差异，应用完全随机设计单因素方差分析，然后应用SNK-q进行多重比较。P<0.05提示差异有显著意义。应用SPSS11.5统计学软件分别描述时间-信号强度曲线下导管原位癌及不典型增生、导管上皮增生活跃与正常腺体组织间的最大线性斜率Smax(%/s)，采用完全随机设计单因素方差分析。P<0.05提示差异有显著意义。5 结果1手术后病理结果27例38个病灶均经手术病理证实，皆为女性，年龄36~54岁，平均44.4岁，其中8例是以乳腺钼靶X线体检检查异常就诊，17例是以乳痛征或乳腺可触及的片状、结节状活动度较差的病灶就诊，1例以皮肤局限性凹陷就诊，1例以乳头溢液就诊。其中导管原位癌（ductalcarcinomainsitu，DCIS）8例，病灶8个，均伴有微浸润，其中不典型增生（atypicalductalhyperplasia，ADH）7例，病灶12个（中—重度占50%），导管上皮（terminalductolobularunithyperplasia，TDLU）增生12例，病灶18个。2DWI表现(导管原位癌、不典型增生、导管上皮增生活跃及正常乳腺组织)DWI显示只有62.5%的导管原位癌、42.86%不典型增生、16.67%导管上皮增生显示稍高或高信号，34.21%病灶在DWI图像上表现出异常高信号或稍高信号，余导管原位癌及不典型增生、导管上皮增生病灶未见明显异常信号显示。2不同b值测量所得ADC值：b=500s/mm时：导管原位癌组ADC值为（1.4833±-32-320.2567）×10mm/s，不典型增生组ADC值为（1.5770±0.2762）×10mm/s，导管-32上皮增生组ADC值为（1.7182±0.1899）×10mm/s，正常乳腺组织组ADC值为（2.3467-322±0.3391）×10mm/s；b=1000s/mm时:导管原位癌组ADC值为（1.2960±0.2385）-32-32×10mm/s，不典型增生组ADC值为（1.3076±0.2230）×10mm/s,导管上皮增生-32组ADC值为（1.4611±0.1591）×10mm/s，正常乳腺组织组ADC值为（1.9021±-320.1637）×10mm/s.（表一）导管原位癌与导管上皮增生组、导管原位癌与正常组织间、不典型增生组与导管上皮增生组之间、不典型增生组与正常组织组之间、导管上皮增生组与正常组织组之间2ADC值差异均有显著性意义(完全随机设计单因素方差分析，b=500s/mm时，F=45.592P=0.00，P<0.05;b=1000s/mm时，F=72.10P=0.00，P<0.05;SNK-q检验行多重比较;P值均<0.05)；导管原位癌组与不典型增生组组之间(p>0.05)差异无显著性意义。（表二）6 表一导管原位癌、不典型增生、导管上皮增生与正常腺体不同b值测量所得ADC值-32ADC值（均数±标准差ⅹ10mm/s）分组22b=500s/mmb=1000s/mm导管原位癌（DCIS）1.4833±0.25671.2960±0.2385不典型增生（ADH）1.5770±0.27621.3076±0.2230导管上皮增生活跃1.7182±0.18991.4611±0.1591（TDLU）增生正常腺体组织2.3467±0.23851.9021±0.1637表二导管原位癌、不典型增生、导管上皮增生与正常腺体的ADC值差异检验P值分组分组22b=500s/mmb=1000s/mm不典型增生.272.868（ADH）导管原位癌导管上皮增生活（DCIS）.005.017跃（TDLU）增生正常腺体组织.000.000导管增生活跃.037.003不典型增生（TDLU）（ADH）正常腺体组织.000.000导管上皮增生正常腺体组织.000.000活跃（TDLU）增生Themeandifferenceissignificantatthe.05level.7 2DCE-MRI表现(导管原位癌、不典型增生、导管上皮增生活跃及正常乳腺组织)导管原位癌Smax(%/s)为2.2851±0.7640，不典型增生（中—重度占50%），Smax(%/s)为1.8402±1.1027，导管上皮增生（TDLU增生）Smax(%/s)为1.1390±0.5868（表三）。导管原位癌、不典型增生组与导管上皮增生组三组间Smax(%/s)差异有显著性意义(完全随机设计单因素方差分析，F=45.59P=0.00，P<0.05)，其中导管原位癌组与不典型增生组间(p=0.227>0.05)差异无显著性意义，导管原位癌组与导管上皮增生组间(p=0.00<0.05)差异有显著性意义，不典型增生组与导管上皮增生组间(p=0.029<0.05)差异有显著性意义（表四）。磁共振动态增强扫描时间－信号曲线分析，导管原位癌Ⅰ型2/8（25.0%）、Ⅱ型4/8（50.0%）、Ⅲ型2/8（25.0%），不典型增生Ⅰ型5/12(41.7%)、Ⅱ型4/12（33.3%）、Ⅲ型3/12（25.0%），导管上皮增生Ⅰ型13/18（72.2%）、Ⅱ型5/18（27.8%）、Ⅲ型0/18（0%）（表五）；导管原位癌、不典型增生与导管上皮增生时间－信号曲线类型52.63%为I型，I型曲线无增强峰值(peakheigh,PH)及增强峰值时间（time-to-peak,Tpeak）。表三27例乳腺导管内增生性病变最大线性斜率（Smax(%/s)）Smax(%/s)分组例数病灶数（均数±标准差）导管原位癌882.2851±0.7640（DCIS）不典型增生7121.8402±1.1027（ADH）导管增生活12181.1390±0.5868跃（TDLU）表四导管原位癌、不典型增生与导管上皮增生Smax(%/s)相关性分析分组分组P值不典型增生（ADH）.227导管原位癌（DCIS）导管增生活跃.000（TDLU）导管增生活跃不典型增生（ADH）.029（TDLU）8 Themeandifferenceissignificantatthe.05level.表五27例乳腺导管内增生性病变动态增强扫描TIC分析分组时间－信号曲线类型个数（所占比率）I2（25.0%）导管原位癌（DCIS）II4（50.0%）III2（25.0%）I5（41.7%）不典型增生（ADH）II4（33.3%）III3（25.0%）I13（72.2%）导管增生活跃II5（27.8%）（TDLU）III0（0%）3.2形态学①导管原位癌在动态增强后37.55%（3/8）表现为形态不规则，边界不清，呈片状、分支状的导管样强化病灶，不能看到明确的肿块及结节影。（5/8）62.5%表现为均匀强化的边界欠清的团块状或结节样病灶。不典型增生及导管上皮增生（13/30）43.33%表现为沿导管方向分布的点、线样强化病灶，（17/30）56.67%点、线样聚集并融合成片。正常腺体组织低强化。②MIP:38个病灶清晰显示，37.55%（3/8）DCIS病灶周边可见密集细小血管影。（表六）表六27例乳腺乳腺导管内增生性病变动态增强MRI影像特征及MIP表现病变形态学特征MIP个数（所占比率）片状、分支状强化3形态不规则片状、团块状病（37.55%）导管原位癌灶，37.55%病灶周边可见密（DCIS）团块状或结节样强化集细小血管影5（62.5%）9 不典型增生点、线样强化13（43.33%）（ADH）、导管点、线、片状病灶，病灶周增生活跃围未见明确增多的血管影片状强化17（56.67%）（TDLU增生）10 讨论乳腺癌的发病率在全球范围内逐年上升，我国属乳腺癌低发国家，但近年来发病率有所上升，尤其在沿海大城市，已经成为严重危害女性身心健康的疾病。有关早期病变，[3]许良中等提到导管上皮增生的患者其后发生乳腺癌的相对危险性是正常人群的1.5-2倍，乳腺癌可发生于导管上皮增生后的11-17年，有不典型导管增生的患者其后发生乳[11]腺癌的相对危险性是正常人群的4-5倍；Tavassoli等报道不典型导管增生的患者平均8.2年后发生浸润性癌；刘佩芳曾报道乳腺癌Ⅰ期生存率为84%~100%,Ⅱ期生存率为76%~87%,Ⅲ期生存率为38%~77%,DCIS的5年相关生存率为100%；导管原位癌一经确诊，经适当、积极治疗是可以完全治愈的一种疾病，95%以上的患者可达10年生存。因此乳腺癌治疗后生存率与其分期密切相关，若能早期发现、早期诊断、早期治疗将大大提高病人生存率及生存年限，降低死亡率,改善患者的生活质量。约10%的非典型增生[2]患者可能会发展成乳腺癌,而在癌变之前这一过程是可逆的。所以如何利用乳腺癌的演变特点，确定癌前状态，采取癌前干预措施以阻其进展，藉此改变乳腺肿瘤的愈后，降低乳腺癌的致残率、病死率。因此,提高这一阶段的基础性研究及诊断、治疗水平对乳腺癌的防治工作有着极其重要意义。现代医学的不断发展，乳腺癌的诊断和治疗领域不断出现新的变革，以往临床筛查、诊断乳腺癌方法主要靠临床触诊发现，但对于未形成肿块或结节病灶的早期乳腺癌容易漏诊。现在临床筛查、诊断早期乳腺癌方法包括体格检查、血清雌、孕激素受体水平测定、影像学检查及各种影像引导下的穿刺活检技术，使得大量乳腺癌患者早期得发现、诊断和治疗。早期乳腺癌大多数无明显症状,而大部分在健康普查中被发现，筛查性乳腺钼靶X线检查是目前唯一被证实能够有效发现早期乳腺癌及降低死亡率的影像学检查方法。经大量研究证实，乳腺钼靶X线检查是有效地发现早期乳腺癌的一种方法，[12]Winchester等报道,在美国,每年新诊断的乳腺癌中,导管原位癌占12%~15%，其中90%由乳腺钼靶X线检查发现，但乳腺钼靶X线检查敏感性受致密型乳腺的影响，在11 致密型乳腺，其敏感性仅约50%～68%，大约10%的乳腺癌是常规乳腺钼靶X线检查不能发现的，即使临床已触诊到很明显的肿块，但乳腺钼靶X线检查也可能为阴性。乳腺超[13]声检查具有方便、经济和无电离辐射等优势，但其对于操作医师依赖性较强且检查相对时间较长；研究显示，B超和乳腺钼靶X线被称为乳腺检查的“黄金组合”。MRI具有良好的软组织分辨力，避免了致密型乳腺的影响，动态增强MRI可以反映病变的血流动力学信息，而且MRI具有提供肿瘤血管信息的巨大潜力,可以发现一些乳腺钼靶X线不能发现的病变。因此影像学检查在乳腺癌的早期诊断中起着不可替代的作用。1基本概念（癌前病变、早期、原位癌病理基础与定义）1.1乳腺组织学乳腺为从大汗腺衍生而来的复管泡状腺，由导管及终末腺泡组成。成人有15-20个乳腺叶，每个乳腺叶又由结缔组织分隔成许多乳腺小叶，每个小叶含有10-15个泡状或管状的末梢导管。小叶结构受激素影响而变化，静止期无变化，活动期每个小叶为复管泡状腺，分支的末梢膨大称为腺泡，腺泡汇集成腺泡管继而与终末导管相连；近小叶的一段终末导管和腺泡共同组成终末导管小叶单位（TDLU），TDLU周围[14]间质特殊，结缔组织疏松并富含毛细血管及细胞。乳腺腺泡内衬柱状或单层立方上皮，外围肌上皮细胞，它们分别具有分泌和收缩功能。乳腺腺泡内除上皮外，还可见一层由胶原纤维组成的基膜，而此膜是否完整是判断乳腺肿瘤有无间质浸润的可靠依据。1.2病理学角度的癌前病变概念病理学角度的癌前病变是指出现于恶性肿瘤之前且形态学上出现了某种程度的非典型增生，但其本身还不具备恶性特征性改变。WHO[5]（2003）乳腺肿瘤分类中提到，导管内增生性病变属于一种上皮增生性病变，其又被分为:普通型导管增生、平坦型上皮非典型性增生、导管非典型性增生、导管原位癌，[15][3]Putti等指出乳腺的癌前病变本质上是属于乳腺增生性病变。许良中等报道，女性发生乳腺癌危险性因素中最重要、最危险的因素是上皮性增生，上皮增生可由不同的细胞成分组成，可以是纯上皮性的，也可以是混合性的（包括上皮细胞、肌上皮细胞和化生的大汗腺细胞），上皮性增生通常分为导管型增生和小叶型增生，目前认为两者均发生于终末导管小叶单位(TDLU)；WHO(2003)乳腺病理学遗传学分类对导管内增生性病变的定义是:主要发生在并局限于终末导管小叶单位(TDLU)的一组上皮细胞增多及TDLU12 扩大,其细胞及组织学结构呈多样性,它们发展成浸润癌的风险也不同，上皮增生的程度范围广，其增生程度与以后发展成为浸润性癌密切相关，介于一般性上皮性增生与导管原位癌之间的上皮增生称为不典型导管增生，2003年世界卫生组织(WHO)正式将DCIS(包括DCIS-MI)归入癌前病变范畴。1.3乳腺癌的“早期”概念对于早期乳腺癌的概念目前还没有形成完全一致的认识，我们综合分析国内外学者在此方面的分歧及共识，借鉴病理及临床两方面的研究进展，认为早期乳腺癌的概念应分为广义和狭义两种，广义上的早期乳腺癌包括组织学早期癌（即原位癌、早期浸润癌，但原发癌直径小于0.5cm并且无淋巴结转移）和临床早期癌（包括Ⅰ期和Ⅱ期病例）；狭义上的早期乳腺癌仅指组织学早期癌。1.4乳腺导管原位癌的概念乳腺导管原位癌是由于导管上皮的增殖，导致细胞数量、层次增多,并突入管腔形成充填管腔的各种组织学构型变化，继而管腔结构消失，致使细胞凋亡及增殖的失衡。乳腺导管原位癌(DCIS)也称导管内癌(intraductalcarcinoma),是指乳腺导管系统内恶性上皮细胞的增殖,癌细胞限于乳腺任何水平的导管内，未突破管[16壁基底膜]。最初研究中认为DCIS起源于大导管，而后经Muir证实，DCIS起源于终末导管小叶单位(TDLU)，并称之为腺泡内癌，DCIS最早表现为TDLU输乳导管上皮细胞柱状内层的增生，继而形成微小乳头状或乳头状内向生长病灶，此阶段细胞分化良好，向内生长的病灶进一步向腔内发展成桥状结构、并散布管腔，此阶段病灶有一定程度的不典型增生，称为筛状阶段；当管腔完全消失、进而形成块状结构时，导管扩张并出现退行细胞和有丝分裂，病程继续发展，管腔中央细胞坏死，出现粉刺样变，同时出现间质反应、炎症反应甚至导管周围淋巴浸润，生长迅速，坏死区域内常见钙盐沉积，再进一步发展成浸润性导管癌。[17]有学者认为,导管原位癌是乳腺癌在不同发展阶段中的早期阶段，导管原位癌起[18]病隐匿,大多数患者不会出现明显的临床症状,故极少见肿瘤有侵及皮肤、乳头、胸壁胸肌或腋下淋巴结等的伴随征象；DCIS发病年龄相对较轻,预后较好,但对一组误诊为乳腺良性病变的导管原位癌患者行局部切除后，10年内15%-75%患者进展为同侧浸润性[19]导管癌。因此DCIS的早期检出非常重要，选择合理的影像学诊断方法,有利于导管13 原位癌的早期诊断，进而采取合理的治疗方法(尤其是保乳手术的开展),将大大地降低本病的致残率及病死率。2癌前病变、原位癌、早期乳腺癌影像学研究成果与现状2.1乳腺导管内增生性病变多于临床或钼靶X线检查所见异常病变活检时偶然发现，40%-50%的患者乳腺钼靶X线异常表现（多数为微小钙化）与增生有关，圆形和点状钙化灶呈线样或沿导管分布，常见乳腺不典型增生及导管原位癌表现为散在、成簇的无定形或点状钙化，且部分呈线样走行，局部乳腺结构紊乱（局部乳腺结构紊乱主要指不对称的密度增高影），极少数乳腺不典型增生表现为结构扭曲或肿块影，肿块呈分叶状，边缘毛刺，边界模糊不清或呈大分叶状，不伴有微小钙化。乳腺恶性肿瘤的微小钙化是[20]恶性肿瘤组织变性坏死及钙盐沉着所致,属于营养不良性钙化，国外文献报道，簇样2微小钙化达到5个/cm时，即可提示为乳腺癌。在早期乳腺癌的检查中，国际公认的检[21]测早期乳腺癌有效的检查方法是钼靶X线,钼靶X线诊断乳腺癌的重要征象是多发砂粒或泥沙样钙化，但其图像质量常受设备及加压器的影响，如致密型乳腺对比度差、钙化DCIS的软组织病变部位难以显示、近胸壁处的肿块仍容易漏诊等。2.2乳腺导管内增生性病变超声可表现为正常，也可表现为强反射回声（钙化）并伴声影，因此超声检查在乳腺导管内增生性病变中缺乏特征性表现，但超声对乳腺组织致密者及鉴别肿块的囊实性有重要意义,但其对微小钙化的病灶不敏感，因此与钼靶X线[22]检查有很大的互补性，钼靶X线和超声检查被称为乳腺影像学的“黄金组合”。我国女性乳房较小，而且乳腺组织较致密，我国妇女乳腺癌发病年龄较西方国家年轻约10年,由于乳腺腺体密度较高,因此钼靶X线摄影的价值具有局限性。对于致密型乳腺，超[23]声检查可能更适合，但是超声对没有形成结节的DCIS、微小钙化及小病灶容易漏诊，并易受操作者因素影响及检查时间相对较长等是其缺点。2.3由于乳腺增强CT扫描辐射量较大，目前CT检查常作为X线摄影的补充检查、对早[24]期乳腺癌的保乳手术术前准确评估的方法及晚期肿瘤的侵犯范围。2.4MRI具有良好的软组织分辨力和不受致密型乳腺影响等特点，对乳腺癌具有较高的敏感性,有助于提供详细的诊断依据,是乳腺影像学综合诊断的必要检查方法之一：①14 MRI在发现和评价乳腺微小病灶、多灶性及多中心性病灶以及乳腺深部病灶方面占优[25][26]势,而且双乳可以同时成像并无辐射等优势，Liberman等报道,对那些临床体检及影像学检查都正常的乳腺癌高危妇女进行MRI检查,可发现4%的乳腺癌且多数为早期病变。②在判断肿瘤分期及病理分型方面，MRI有其独特的优势。在已确诊的乳腺癌患者，行MRI检察可以明确病变浸润的范围，与周围组织、结构之间的关系，有无淋巴结转移，以此明确治疗方案及对预后的评估、预测；不同病理组织类型的乳腺恶性肿瘤MRI表现并不完全一样，而不同病理组织类型的乳腺恶性肿瘤,也决定了其不同的治疗方案及预后等。因此,对乳腺恶性肿瘤术前通过MR检查作出可能的病理判断是有一定临床意义的。③保乳术后的乳房,由于术后瘢痕及放疗后造成的皮肤增厚、组织水肿及纤维化,通过体检和乳腺钼靶X线检查发现手术残余病灶及术后复发灶常有一定难度，尤其是瘢痕下的微小复发灶,几乎难以发现，乳腺MRI的高敏感性为发现它们提供[27]了可能。④在新辅助化疗疗效反应性的评估、化疗后残余病变范围的评估、早期监测和预测方面是临床面临的重要问题。新辅助化疗指于手术前实施的化疗，目前已广泛应用于早期乳腺癌的治疗及局部晚期乳腺癌患者，对新辅助化疗良好的患者，不仅预示着良好的远期生存年限，而且还可能由于肿瘤明显缩小而获得保乳治疗的机会；对新辅助化疗不好的患者，期望在化疗早期了解反应性并及早的获得更敏感的化疗方案，从而改善愈后。越来越多的研究表明，在乳腺影像学检查中MRI具有无可比拟的优越性，正日益受到临床重视、关注，结合脂肪抑制技术行最大信号强度投影（MaximumIntensity［28］Projection，MIP）重建，对乳腺恶性病灶显示率为100%，对浸润性导管癌的敏[29]感度为86%～100%。有文献报道，MRI对DCIS的敏感性为40%~100%不等，早期研究结果认为导管原位癌的血供特点多样，与典型恶性乳腺肿瘤相比肿瘤血管不丰富，因此MRI对DCIS的诊断敏感性较低；但近年来研究结果显示，MRI对DCIS的诊断敏[30]感性明显高于乳腺钼靶X线检查，MRI在显示乳腺导管内增生性病变上具有优势:在MRI上呈点状、线状强化,部分可融合成片状；MRI评价乳腺导管内病变的特异性、敏[31]感性及准确性分别为82%、89%和81%；Orel指出,MRI对乳腺导管原位癌的诊断也[32,33]很敏感，MRI在显示乳腺导管内病变时具有一定优势，由于MRI还可以提供肿瘤15 血管的信息，可以依据肿瘤的较高微血管密度计数(microvesseldensity，MVD)和血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)，因此MRI检查方法在早期乳腺癌的诊断中是可行的。3癌前病变、原位癌、早期乳腺癌的MRI应用2.1MR动态增强成像的原理及技术3.1.1MR动态增强成像的原理磁共振动态增强成像(DCE-MRI)可以动态观察、评估乳腺癌的新生血管，可以反映出对比剂在病灶内的动态分布过程，提供肿瘤血管的渗透[34]率和灌注信息。使用的对比增强造影剂Gd-DTPA，对乳腺肿瘤本身并无生物学特异性，而是因其丰富的血供、一定的血管通透性和细胞外间隙而使病灶强化。病灶出现强化，主要是依靠病灶组织内的血管密度及进入组织细胞外间隙的对比剂的多少。恶性肿瘤在它的生长过程中会分泌肿瘤血管生成因子，如血管内皮生长因子(VEGF)。VEGF[35]能促进肿瘤毛细血管的分化及生成，组织学研究表明：这些毛细血管具有异常的管壁结构、血管内皮通透性高。肿瘤血管具有两种特性：一是肿瘤血管数目增多，局部对比剂的流入量也随之增加；另一特性，肿瘤血管的通透性增加，肿瘤部位对比剂的渗出也跟着增加。研究显示，病变的强化程度和强化快慢与肿瘤的微血管密度有密切相关性[36,37,38,39]。时间-信号曲线能反映出病变的血流灌注及廓清情况，其中最大线性斜率反映[40-41]了平衡前期病灶内对比剂浓度的变化，从而反映组织的血流灌注及血管的通透性，[42]最大线性斜率越大，说明瘤体内新生血管越丰富且多为不完整的裂隙性肿瘤血管。PH出现于DCE-MRI的平衡期，反映肿瘤组织聚集对比剂的最大能力，即肿瘤中，微血管内与微血管外的组织间隙达到平衡时的共同容积总量。Tpeak为PH出现的时间，是对比剂到达肿瘤微循环后，从血管内弥散至血管外间隙，血管内、外到达平衡所需要的时间，体现了肿瘤组织中微血管内、外组织间隙达到平衡所需要的时间。3.1.2MR动态增强成像的序列选择本研究采用美国GESIGNAHDX1.5T超导磁共振扫描机，8通道乳腺专用相控阵表面线圈。患者俯卧位，双乳自然下垂，扫描范围包括双乳腺及腋窝区。动态增强扫描采用美国GE公司的Vibrant成像技术，横轴位T1WI，FL3D(快速小角度激发三维成像序列)，加脂肪抑制，TR/TE:4.6ms/2.2ms，带宽83.3HZ，16 层厚:2.0mm。对比剂注射前扫描一个时相，随后保持体位不变，于注射对比剂同时连续无间隔采集11个时相，单次扫描时间为53秒，总扫描时间为9.55min。此方法同时满足了高空间分辨率及时间分辨率，从而达到理想的扫描技术。平扫和动态增强扫描前，采用频率选择脂肪抑制技术，对双侧乳腺区域分别进行匀场并调节中心频率，从而达到脂肪抑制的最佳效果。脂肪抑制技术结合Gd-DTPA增强扫描，可提高乳腺病变的检出率及诊断率，因为：①大量脂肪组织被抑制后，正常腺体与病变部分可以显得更清晰；②脂肪抑制技术在一定程度上减少了运动伪影；③脂肪抑制技术使增强的病灶不会被周围的脂肪信号掩盖，可以更好、更清晰的显示病灶。本研究中，DCE-MRI及DWI均采用频率选择脂肪抑制技术。3.2MR动态增强成像结果分析3.2.1MR动态增强时间-信号曲线特点本课题中，导管上皮增生性病变（TDLU增生）动态增强时间-信号曲线主要表现为I型曲线；不典型增生及导管原位癌（DCIS）[43]动态增强时间-信号曲线主要表现为II型曲线。刘晓菲等报道，乳腺增生及乳腺癌前病变人体组织、动物实验课题中发现，在乳腺增生阶段已有新生血管生成,但其仍属于良性病变阶段；有学者采用免疫组化方法研究发现：乳腺增生性病变和正常乳腺组织相比，血管的长度、血管直径及血管密度都增加，因此导管上皮增生病变呈轻度强化，且动态增强时间-信号曲线主要表现为I型曲线。有学者对人乳腺癌标本的研究表明：导[44,45]管原位癌可以引起血管生成,并提示血管生成是乳腺癌发展的一个早期行为，可发生于肿瘤前的阶段(可能发生于乳腺导管上皮增生的阶段)。这不仅是肿瘤恶变过程中的[2]一个独立、必需的步骤，而且是肿瘤发展的一个限速步骤。导管原位癌的肿瘤血管可分为二型，其一是受累导管之间的实质内血管增多(stormalvasuclarpattenr)，其二是围绕[46-47]导管基底膜环形生长的血管(rimpattenr)。在低分化的导管原位癌（DCIS）中，两种[48]类型的血管均可明显增多。肿瘤细胞分泌的血管生成因子可以刺激宿主的小静脉，以[49]出芽的方式形成新生血管，并与动脉和静脉之间发生异常吻合。Neubauer等研究指出，不同的动态增强时间-信号曲线分型与导管原位癌病理分级高低有一定相关性,可以在一定程度上预测乳腺癌的病理分级。早期乳腺癌时间-信号曲线多为II型和III型曲线,17 但仍有少数病灶可表现为I型曲线；而良性病变时间-信号曲线多为I型,少数为II型,因[42]此,早期乳腺癌MRI表现与乳腺良性病变有相似、交叉。刘小娟等报道，流出型曲线见于70%的浸润性导管癌,而只见于9%的导管原位癌,这可能由于导管原位癌与浸润性导管癌的血管结构不同(导管原位癌动-静脉短路少,而流出征象主要是因为毛细血管床[50]的动-静脉短路，引起Gd-DTPA迅速通过毛细血管内皮细胞渗漏造成的)。也有学者[51]认为导管原位癌由于血液扩散获得营养，所以对成血管因子的依赖较小，因此动态增[8]强时间-信号曲线不同于典型乳腺恶性病变表现。刘胜春等在血管生成和乳腺非典型增生的实验中发现,从正常乳腺、单纯导管上皮增生、轻度非典型增生、中重度非典型增[52]生到乳腺癌过程中,各阶段血管生成数量逐渐增多。周丽娟等研究发现，乳腺病变的Emax、Sslope及时间-信号曲线特征与mMVD有显著相关性,即病变微血管越丰富,病变强化就越早、越快，病变强化程度就越高。随着mMVD的增高,时间-信号曲线由轻微强化型、逐渐强化型逐渐向速升平台型和速升缓降型过渡。因此不典型增生及DCIS动态增强时间-信号曲线主要表现为II型曲线。3.2.2MR动态增强最大线性斜率分析本研究通过计算DCE-MRI中Smax（%/s），其中导管原位癌（DCIS）为2.2851±0.7640，不典型增生（ADH）为1.8402±1.1027，导管上皮增生（TDLU增生）为1.1390±0.5868，表明病灶内血管通透性、血管内容量越大，病灶Smax（%/s）越大，病灶就越趋于恶性。导管上皮增生、不典型增生与正常腺体组织间Smax（%/s）均有显著性差异，仅导管原位癌与不典型增生间Smax(%/s)无统计学意义，虽因两者之间Smax(%/s)有重叠从而无统计学意义，但ADHSmax(%/s)值较DCISSmax(%/s)值普遍低，再结合时间-信号曲线类型，可提高ADH与DCIS间的诊断。导管原位癌与不典型增生间Smax(%/s)有重叠,可能由于本课题所研究病例中，部分导管原位癌病变分化程度较好，恶性病变低血管生长水平，病变部位间质成分较多、肿瘤新生血管较少，而非典型增生病变50%为中、重度不典型增生，分化程度接近导管原位癌；或因本课题所收集样本量较少，存在抽样误差所致。3.2.3MR动态增强图像形态学分析在人体组织及动物实验中，有学者发现在乳腺增[43]生阶段已有新生血管生成，导管上皮增生、不典型增生在脂肪抑制平扫MR图像上18 未见明显异常信号表现，MR动态增强后可表现为点状、线状或点线状强化的聚集、部分可融合成片状病灶；导管原位癌由于病变部位的不同,可位于远离乳头的小导管或近[53,54]乳头的大导管,但病变大多数是沿着1个导管束发展的。因此,在MR影像学上主要表现为不规则的异常信号病灶,尤其是增强后，大多数仅表现为线样或分支状的导管样[55]强化,而无法看到明确的肿块灶,这也是文献报道导管原位癌容易漏诊的主要原因；导管原位癌也可表现为片状强化区域,形态不规则,边界不清,但较少形成肿块或结节病灶。[56]DCIS的肿块影类似于导管内乳头状瘤,边界清楚;据Viehweg报道,96%的导管原位癌可出现强化,其中50%为典型明显强化，为提前出现的、边界不清的片状以及导管状强化，强化形态可以是点状、线状或点线状强化的聚集，强化区域或肿块周边组织无明显推压征象，强化速度与典型浸润性导管癌相比,相对较慢。因此,对于增强MRI内，没有明确肿块灶的异常线样、分支状强化病灶,尤其是该线样强化病灶沿乳头向深部呈条索状锲形分布时,病理提示肿瘤沿着大导管行径线路分布,可认为是导管原位癌的特征性MRI表现。减影后图像行最大信号强度投影法（MaximumIntensityProjection，MIP），可进一步观察病灶强化情况及病灶与周围血管的关系，本研究中乳腺癌前病变、早期乳腺癌病灶可见清晰显示，仅37.55%DCIS病灶周边多密集细小血管影,较健侧明显，余导管原位癌、不典型增生及导管上皮增生病灶周边未见明确增多、密集细小血管分布。3.3美国放射学会的MR乳腺影像报告及数据系统(breastimagingreportinganddada[57][58,59]system,BI-RADS)Fischer等描述、Sieg-mann等修订的BI-RADS分类系统结合形态学参数及灌注参数，在评价乳腺恶性病灶可能性方面更有帮助，BI-RADS分类积[60]分对乳腺癌具有显著的预测性。有学者应用Sieg-mann等修订的BI-RADS分类积分标准得出，结合形态学和灌注参数的BI-RADS分类系统能够更准确地确诊乳腺病灶性质。BI-RADSMR分类系统（如表7、表8）所示。表7BI-RADSMR评分标准病灶特征分值形状圆形或椭圆形019 不规则或有毛刺1清晰0边缘模糊1均匀强化0强化模式不均匀强化1环形强化2<50%0DCE-MRI早期强化率50%~100%1>100%2渐进型0DCE-MRI的TIC类型平台型1廓清型2表8BI-RADSMR分级分级分值诊断Ⅰ0~1阴性或良性Ⅱ2良性可能性大Ⅲ3良性可能Ⅳ4~5可疑恶性病灶Ⅴ6~8高度提示恶性3.4弥散加权成像3.4.1弥散加权成像的原理弥散加权成像(diffusionweightedimaging)DWI为目前唯[61]一能反应活体细胞水平、探测生物组织的微动态及微结构变化的非侵入性检查技术，它从分子水平上反映了人体组织的空间组成信息、病理生理状态下各组织成分的水分子[62，63]的功能变化，能够检出与组织的含水量改变有关的形态学及生理学的早期改变。DWI是应用水分子的弥散来评价水分子随机运动的动态分布状况，以往主要用于急性脑缺血的诊断及囊实性脑肿瘤的诊断。近年来，国内外学者开始把DWI应用于乳腺疾病的诊断。20 磁共振弥散加权成像在评价乳腺病变的良恶性时表明，乳腺肿瘤细胞密度与ADC[64][65]值之间存在很好的相关性。Furman-Huran等研究证实,乳腺恶性病变细胞外容积分数低于良性病变，其ADC值较低，恶性肿瘤细胞繁殖旺盛致细胞密度较高、细胞外容积减少且细胞生物膜的限制、大分子物质（如蛋白质）对水分子的吸附作用增强，这些因素综合作用使水分子的有效运动及扩散受限，因而乳腺恶性病变的ADC值明显低于乳腺良性病变和正常组织。活体组织中水分子的弥散运动包括细胞内、细胞外、跨膜运动及灌注，其中灌注、细胞外水分子运动是组织DWI信号衰减的主要原因，组织内水分子的随机运动越少其在DWI中的信号衰减越少，因此DWI上，ADC值越小，信号越高，组织内水分子的随机运动越少；ADC值越大，信号越低，组织内水分子的随机运动越多。3.4.2弥散加权成像的序列选择本研究采用GESIGNAHDX1.5T超导磁共振扫描机，8通道乳腺专用相控阵表面线圈。患者俯卧位，双乳自然下垂，扫描范围包括双乳腺和腋窝区。DWI采用回波平面成像序列(echo-planarimaging,EPI)横断面扫描，常规加用全局自动校准部分并行采集(GRAPPA)技术，加速因子为2。扩散敏感因子(b)值分22别为500、1000s/mm,弥散加权成像扫描参数如下：b=500s/mm：TR/TE：4150ms/57.9ms，矩阵128×128,FOV320mm×320mm,带宽250HZ,层厚：5.0mm；2b=1000s/mm：TR/TE：5000ms/67.5ms，矩阵128×128,FOV320mm×320mm,带宽250HZ，层厚：5.0mm。3.4.3弥散加权成像的图像结果分析22DWI对癌前病变、早期乳腺癌的诊断价值：b=500s/mm、b=1000s/mm时导管原22位癌组ADC值分别为1.4833±0.2567mm/s，1.2960±0.2385mm/s，不典型增生组22分别为1.5770±0.2762mm/s，1.3076±0.2230mm/s，导管上皮增生组分别为1.7182222±0.1899mm/s，1.4611±0.1591mm/s，正常乳腺组织组分别为2.3467±0.3391mm/2s，1.9021±0.1637mm/s，同一扩散敏感因子下，病灶越趋于恶性，ADC值越小，四者之间仅导管原位癌与不典型增生间ADC值差异无显著性意义，可能由于部分导管原位癌分化程度较好，不典型增生组50%为中—重度不典型增生，病灶中恶性肿瘤细胞数目较接近，致水分子的随机运动受限无明显差异；也可能由于样本例数不够，存在抽样误差。ADC图像上,恶性病变呈明显的低数值,良性病变呈低于或略低于正常乳腺腺体组织的数值。恶性病变的ADC值明显低于良性病变和正常乳腺组织。在本课题研究中，可能由于乳腺导管内增生性病变病变中恶性肿瘤细胞生成相对较少，细胞密度较低，细胞外容积减小不明显，组织的扩散运动受限不显著，致部分乳腺导管内增生性病变在DWI上未表现出高或略高于正常腺体组织的信号，因此目前认21 为仅依靠DWI对乳腺导管内增生性病变的诊断较困难，DWI对乳腺导管内增生性病变的诊断不敏感，最后诊断的确立需要结合乳腺动态增强MRI时间-信号曲线及形态学表现综合判断。b值对ADC值的影响：根据公式ADC=In(SI低/SI高)/(b高-b低)可知，b值越高ADC值22越低，本研究显示b=500s/mm时导管原位癌组ADC值为1.4833±0.2567mm/s，不典22型增生组为1.5770±0.2762mm/s，导管上皮增生组为1.7182±0.1899mm/s，正常乳22腺组织组为2.3467±0.3391mm/s；b=1000s/mm时导管原位癌组ADC值为1.2960±220.2385mm/s，不典型增生组为1.3076±0.2230mm/s，导管上皮增生组为1.4611±220.1591mm/s，正常乳腺组织组为1.9021±0.1637mm/s(如图1c、1d、2c、2d、3c、3d)，[66]b值越高，ADC值越低与理论相符。4MRI在癌前病变、早期乳腺癌诊断中存在的问题、应用前景及未来展望4.1MRI存在的问题MRI成像特点决定其对钙化病变不敏感，因而早期乳腺癌出现的微钙化的检出率不如钼靶X线，且检查时间长，价格昂贵,图像有时受呼吸运动伪影的影响，病人顺应性差，患者对造影剂过敏者，心、肝肾功能受损者，安装了心脏起搏器或乳房内有金属异物者都不能行MRI检查，因此在一定程度上限制了其在临床的广泛应用。4.2MRI应用前景MRI可以提供详细的诊断依据,尤其在发现和评价乳腺微小病灶、[67]多中心性和多灶性病灶及乳腺深部病灶方面占优势,而且双乳可以同时成像并无辐射等优势，对那些临床体检及影像学检查都正常的乳腺癌高危妇女进行MRI检查,可发现4%的乳腺癌,且多数为早期病变；在判断肿瘤病理分型方面，MRI有其独特的优势，不同病理基础的乳腺恶性肿瘤MRI表现并不完全一样，而不同病理类型的乳腺恶性肿瘤,亦决定了其不同的治疗方案及预后等。鉴于以上原因,对乳腺恶性肿瘤术前通过MR检查作出可能的病理学判断是有一定临床意义的；在新辅助化疗疗效反应性的评估、化疗后残余病变范围的评估、早期监测和预测方面是临床面临的重要问题，新辅助化疗指于手术前实施的化疗，目前已广泛应用于早期乳腺癌的治疗及局部晚期乳腺癌患者，对新辅助化疗良好的患者，不仅预示着良好的远期生存年限，而且还可能由于肿瘤明显缩小22 而获得保乳治疗的机会；对新辅助化疗不好的患者，期望在化疗早期了解反应性并及早的获得更敏感的化疗方案，从而改善愈后。4.3MRI应用的未来展望MRI在乳腺疾病诊断中的应用已经历了近二十年的研究,已日臻成熟，并由最初的极少数大型影像学中心研究阶段，逐渐进入了日常临床应用中。MRI未来可能的研究方向:(1)随着设备的不断更新,可使扫描时间缩短而图像更清晰。(2)MRI引导下的定位活检的更大规模的开展：因超声检查不能探查到所有MRI发现的病灶，定性诊断需要靠组织活检，MRI敏感性高，能够发现一些乳腺钼靶X线及B超不能发现的隐匿性病灶，因此MRI引导下的定位穿刺活检可以发现早期癌及多中心性、多造型性隐匿癌。(3)对MRI引导下的前哨淋巴结活检和MRI淋巴结造影的进一步研究。(4)新型肿瘤特异性造影剂的出现，可大大提高MRI诊断恶性肿瘤的特异性：正在开发中的新型大分子造影剂，只能从被恶性肿瘤破坏的血管中漏出，并因此显影，而不能通过良性肿瘤的正常血管内皮屏障,因此不显影。影像学医生和临床医生都期待着这种肿瘤特异性造影剂的出现，它将MRI对良恶性肿瘤判断的准确性带到一个更高的诊断水平。5癌前病变、早期乳腺癌的治疗与预后有学者认为乳腺癌前病变的发病机制主要是源发于正常终末导管-小叶单位[4]（TDLU）的上皮细胞；乳腺癌的发生先由乳腺增生开始，再逐渐发展成非典型增生、导管原位癌（癌前病变）、浸润性导管癌，病变在形成的任何阶段都可以逐步发展，也[2]可以停止在某阶段自愈。DCIS属早期癌,如果及时、正确的治疗可达很高的治愈率，[4]95%以上的患者生存可达10年之久；于泳等报道真正的导管内癌（即导管原位癌，DCIS）经过适当的治疗是可以完全治愈的。20世纪70年代、80年代以前，DCIS的治疗模式主要是全乳腺切除术，DCIS是一种无转移的疾病，大量临床研究表明，其淋巴结转移为阴性,全乳房切除可以达到99%的治愈率,因此，大家已经常规放弃淋巴结切除；[68]最近Silverstein等在DCIS及微小浸润性导管癌的手术中，应用前哨淋巴结活检技术取得了较好的结果,并建议针对微小浸润性导管癌的患者,无论是行乳房切除术还是行保乳手术,都应该进行前哨淋巴结活检。23 [69]FisherB等报道，乳腺内分泌治疗能够提高早期乳腺癌的术后10年存活率，雌激素受体阳性的DCIS患者,系统抗激素治疗(芳香化酶抑制剂或抗雌激素)足以预防大多[70]数患者对侧复发,具有降低对侧发生概率及降低潜在放疗的优势。放射治疗可以降低同侧浸润性导管癌及DCIS复发率，而放疗和内分泌辅助治疗,最后需要根据病理学结果决定。DCIS保乳治疗的目标是，具有最佳整形并具有最小的侵蚀性或最低的原位复发可[71]能，DCIS保乳术联合辅助治疗对预后有益，NSABP前瞻性临床试验表明，肿瘤切除加放疗比单纯肿瘤切除术后DCIS复发率以及浸润性导管癌发生率都有明显降低。DCIS术后复发的原因可能有：（1）DCIS是多原发癌，由于浸润性主癌灶未被发现(浸润性主癌灶的漏诊多为病理取材不当所致，如标本过小、取材过少、部位偏倚等)，术后复发转移；（2）DCIS多中心，部分乳腺切除术后余下的腺体组织内及对侧乳腺内，可能存在其他原发癌灶，其进一步发展成浸润性导管癌而复发转移。24 结论本研究应用DCE-MRI及DWI成像分析并评价癌前病变、早期乳腺癌的诊断价值，得到如下初步结论：1、b值越高ADC值越低；ADC值越小，病灶越趋于恶性；癌前病变、早期乳腺癌病变中仅34.21%病灶在DWI图像上表现出异常高信号或稍高信号，因此目前认为DWI对癌前病变、早期乳腺癌诊断不敏感，仅依靠DWI对癌前病变、早期乳腺癌病变的诊断确立较困难。2、动态增强扫描能够提供清晰的形态学信息，时间信号曲线能够反映病变的血流动力学信息，导管原位癌组、不典型增生组主要表现为II型或III型曲线，导管上皮增生组中时间-信号强度曲线主要表现为I型曲线，正常腺体组织则表现为低强化型曲线；病灶最大增强线性斜率（Smax(%/s)）>1.937时可考虑为早期乳腺癌，Smax（%/s）值越大，病灶越趋于恶性；乳腺癌前病变、早期乳腺癌病变中TIC曲线52.63%表现为I型，无PH、Tpeak，所以目前认为PH、Tpeak在乳腺癌前病变、早期乳腺癌中的诊断意义不大。3、动态增强下乳腺癌前病变、早期乳腺癌病变有其独特的影像学特征，强化特点是沿导管分布的点状、线状或点线状强化的聚集，部分可融合成片状，极少见明确的肿块灶或结节灶；MIP图像显示：乳腺癌前病变、早期乳腺癌病灶可以清晰显示，但仅37.55%DCIS病灶周边多密集细小血管影,较健侧明显，余病灶周边未见明确增多、密集细小血管分布。25 图片1a1b1c1d1e1f1g1h图11a右侧乳腺动态增强呈片状模糊异常高信号。1b、1c为动态增强时间-信号强度曲线，呈平台22型。1c红线部分代表Smax（%/s）。1d（b=1000s/mm）、1e（b=500s/mm）右侧乳腺扩散加权-32图像上呈不规则形态异常高信号。1f、1g为其相应表观扩散系数(ADC)，分别为1.27×10mm/-32s，1.75×10mm/s。1h组织学检查，HE染色，中-重度DCIS。2a2b2c26 2d2e2f2g2h图22a右侧乳腺动态增强呈片状模糊异常高信号。2b、2c为动态增强时间-信号强度曲线，呈平台22型。2b红线部分代表Smax（%/s）。2d（b=1000s/mm）、2e（b=500s/mm）右侧乳腺扩散加权-32图像上呈片状模糊异常高信号。2f、2g为其相应表观扩散系数(ADC)，分别为1.34×10mm/s，-321.66×10mm/s。2h组织学检查，HE染色，中-重度ADH。3a3b3c3d3e3f27 3g3h图33a右侧乳腺动态增强呈多发点、线状改变。3b、3c为动态增强时间-信号强度曲线，呈流入型。223b红线部分代表Smax（%/s）3d（b=1000s/mm）、3e（b=500s/mm）右侧乳腺扩散加权图像上未见异常高或稍高信号，结合3a动态增强动态增强异常强化区域选定ROI，3f、3g为其相应表观-32-32扩散系数(ADC)，分别为1.47×10mm/s，1.69×10mm/s.3h组织学检查，HE染色，TDLU增生。28 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综述临床前期、早期乳腺癌的影像学进展1我国乳腺癌发病趋势以及目前的形势与任务乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一,其发病率占妇女肿瘤的31%。2007年国家卫生部公布：全国城乡癌症死亡占总死亡24%，成为我国城乡居民的第一位死因。全国癌症发病及死亡均呈上升趋势，女性乳腺癌的发病率居女性癌症的第一位；在中国主要大中城市，女性乳腺癌的发病率逐年增高，近年来其死亡率呈急速上升（城市38.9%，农村39.7%），严重影响患病妇女的生活质量，对妇女生命构成严重威胁，并给患者家庭和社会带来经济负担。世界卫生组织曾指出：“乳腺癌是可于临床前期被发现、同时也可以早诊断而治愈的一种疾病”。在乳腺癌的演变历程中：从非典型增生（癌前状态）发展到导管原位癌（早期癌）一般需要14到16年，而再发展到临床癌则需要6到10年。约10%的非典型增生可能发展为乳腺癌,而在癌变之前这一发展过程是可逆的。因此,提高这一阶段的基础性研究和诊断治疗水平对乳腺癌的防治工作有着重要意义。所以如何利用乳腺癌的演变特点，确定癌前状态，采取癌前干预以阻其发展；或早期诊断、早期治疗、降低死亡率即乳腺癌的二级预防已成为目前乳腺癌防治工作的重点和难点。2乳腺癌癌前病变及早期癌的病理学研究2.1病理学角度的癌前病变概念病理学角度的癌前病变系指出现于恶性肿瘤之前,形态学出现了某种程度的非典型增生,但就其本身尚不具备恶性特征性改变。乳腺的癌前期病变本质上都属于乳腺增生[1]性病变,目前多数意见认为属于乳腺癌癌前病变者主要有乳腺非典型增生及乳头状瘤[2,3]病。乳腺囊性增生病是否为乳腺癌的癌前病变仍存在争议。在这些病变中只有导管上皮增生和乳头状瘤病有癌变危险,其他病变与癌变关系不大。WHO(2003)乳腺病理学遗传学分类对导管内增生性病变的定义是:主要发生在并局限于终末导管小叶单位35 (TDLU)的一组上皮增生性病变,其细胞和组织学结构呈多样性,它们发展成为浸润癌的风险不同。虽然大部分导管内增生性病变应用现行的组织病理学标准可以加以区别,但某些不典型导管增生和低级别导管原位癌的鉴别仍存在问题。为了避免不必要的诊断治疗,WHO工作小组的某些成员建议用导管上皮内肿瘤(ductalintraepithelialneoplasia,DIN)代替传统的不典型导管增生和导管原位癌的名称。但工作小组的大部分成员认为,至少目前还应该沿用传统的诊断名。早期的观点认为原位癌不属于癌前病变的范畴,但是近来许多流行病学研究都提示小叶原位癌和细胞分级低的非粉刺型导管内癌并非都[4,5]发展成浸润性癌,它们的生物学行为更倾向于是1种危险性相对较高的癌前状态。2003年世界卫生组织(WHO)正式将DCIS(包括DCIS-MI)归入癌前病变范畴,称为导管上皮内瘤变(ductalintraepithelialneoplasia,DIN),认为只有浸润癌才是真正的乳腺癌。癌前[6]病变与乳腺癌有着共同的致病因素,也存在共同的基因改变,它们对所有乳腺组织包括对侧乳房的影响都是一致的。这可解释为小叶原位癌及不典型增生病灶往往是多灶性发生。故此类病变仅靠局部切除并不能降低乳腺癌的发病率。早在1914年JamesEwing就曾描述:乳腺的某些病理状态会导致不同的但却是较高的乳腺癌的发生率。随着有关乳腺癌前期病变与乳腺癌关系研究的深入,乳腺癌前病变的诊治越来越受到临床医师的重视。乳腺癌前病变的癌变是个渐进的过程，20世纪末,人们对于乳腺癌发生的机制提出了“多阶段发展模式”的假说,认为正常乳腺上皮向恶性转化经历一个从增生、不典型[7]增生到原位癌再到浸润性癌的渐进过程。支持这一理论的依据有:①动物实验显示,被MuMTV病毒感染而使乳腺上皮发生增生的小鼠较有正常乳腺上皮的小鼠更易发生乳腺癌。②组织病理学研究发现,人类乳腺癌组织切片中浸润性癌的成分常常与原位癌和[8](或)良性增生性乳腺组织共存。③流行病学调查提示导管上皮不典型增生与乳腺癌的[9]发病有较密切的关系。④分子遗传学分析证实乳腺癌前期病变与乳腺癌有着较一致的[6]遗传学改变。不同类型的癌前病变在诊断后10~20年内发生乳腺癌的危险度为1.5~10不等,大多数癌前期病变亦增加对侧乳腺癌的发生机率。因此乳腺癌癌前病变的病理诊断为合理的36 治疗提供了重要的依据,然而目前对某些癌前疾病如非典型增生和原位癌的病理诊断仍缺乏统一的标准,导致病理医师诊断的不一致。因此,充分认识了解乳腺癌癌前病变,利用现代生物学技术研究其发生发展机制是乳腺癌防治工作中的一项重要任务。2.2乳腺癌的“早期”概念现代肿瘤学研究表明，乳腺癌从初起单个癌细胞的分裂增殖，到发展成临床能检出的直径约1cm的小肿块，约需30次倍增，其生长期至少已逾3年，给转移提供了足够的时间，所以，Ⅰ期乳腺癌中当肿瘤直径>1cm时，就有可能发生全身的亚临床转移；而Ⅱ期病例中包括了有腋窝淋巴结转移的，即使腋淋巴结阴性者，原发肿瘤直径已超过2cm，周身的亚临床转移可高达25%～30%。所以，从组织学角度看，Ⅰ、Ⅱ期病人中已有相当部分并不属于早期。真正的早期应指那些尚未向邻近组织浸润和未发生转移的（包括区域淋巴结），故病理学上把早期癌限于非浸润癌，即原位癌［导管癌和小叶原位癌（lobularcarcinomainsitu）］、早期浸润癌以及原发癌直径<0.5cm，病理证实淋巴结无转移的浸润性癌。事实上，有不少浸润性乳腺癌肿块直径超过2～3cm的，但始终不发生转移，这些也应属于早期癌。病理学上，导管上皮不典型增生与导管内癌、小叶不典型增生（atypicallobularhyperplasia）与小叶原位癌的鉴别一直是一个难题。对于小叶原位癌究竟是属于早期癌还是癌前病变尚无统一认识，目前倾向将其与小叶不典型增生统称为小叶瘤（lobularneoplasia），归为乳腺癌的癌前病变；而导管原位癌介于不典型增生和浸润性导管癌之间，应属早期癌。目前对于早期乳腺癌的概念确实还没有形成完全一致的认识，我们综合分析了国内外学者在此方面的分歧和共识，借鉴病理和临床两方面的研究进展，认为早期乳腺癌的概念应分为广义和狭义，广义上的早期应包括组织学早期癌（即原位癌、早期浸润癌但原发癌直径小于0.5cm且无淋巴结转移）和床早期癌（包括Ⅰ、Ⅱ期病例），狭义上的早期仅指组织学早期癌。因此，可以认为在乳腺癌尚在早期阶段，通过普查、临床体检、影像检查及其他检查手段将其检出，即为乳腺癌的早期诊断。2.3乳腺导管原位癌的概念37 乳腺导管原位癌(ductalcarcinomainsitu,DCIS)也称导管内癌(intraductalcarcinoma),是指乳腺导管系统内恶性上皮细胞的增殖,在镜下,其特点是基底膜周围基质无浸润的迹[10]象。导管原位癌占乳腺癌的15%~33%。DCIS起病隐匿,大部分患者不会出现明显的[11][12]临床症状,新近有学者认为,DCIS是乳腺癌在不同发展阶段中的早期阶段。故极少可见肿瘤有侵及乳头、皮肤、胸壁胸肌或腋下淋巴结等的伴随征象。发病年龄相对较年轻,预后较好,但如果不予治疗最终会发展成浸润性癌。[13]因此,导管原位癌的早期检出非常重要，选择合理的影像学诊断方法,有利于获得对DCIS的早期诊断和治疗(尤其是有利于保乳手术的开展),将极大地降低本病的致残率和病死率。3临床前期、早期乳腺癌诊断的常用方法临床筛查和诊断早期乳腺癌主要包括身体检查、血清雌、孕激素受体水平测定。影像学检查对乳腺癌的早期诊断起着不可替代的作用,自乳腺钼靶机应用以来,乳腺癌的影像检查方法层出不穷,CT、MRI、放射性核素显像、超声多普勒、数字化乳腺X线及正电子发射计算机断层显像技术(positronemissiontomography,PET)等出现,提高了乳腺癌[14]的检出率与诊断的准确率。认知我国乳腺癌流行病学的现状,配合国家癌症防治策略:我国大城市中乳腺癌发病率明显上升,但毕竟仍属低发水平,相当于高发国家的1/3~1/6左右。我国妇女乳房较小,乳腺癌发病年龄早于西方国家约10年,乳腺腺体密度高,X线摄影的价值更具局限性。年轻人的乳腺癌恶性程度较高,发展较快,为避免出现两次复查之间的间歇期癌,西方国家的筛查结果提示,对40~49岁者,乳腺癌筛查不仅有效,更应每年筛查1次,50岁以上者可[15]每1~2年筛查1次,高危人群应每年1次。欧美国家行之有效的乳腺癌筛查是否适合我国国情,尚需慎重考虑。因此合理应用各种检查手段成为重要问题。现就早期乳腺癌检查方面的研究现状和最新进展做一综述。4早期乳腺癌影像诊断的现状与进展4.1乳腺X线摄影诊断38 4.1.1钼靶与数字化乳腺X线摄影诊断乳腺X线摄影简单、费用低,对早期乳腺癌具有较高敏感性,能发现隐匿性及微小乳腺癌,能研究微小钙化的形态学规律,对高危人群的普查以及对可疑病灶的活检，在乳腺钼靶X线片普查出现之前，DCIS曾是一种罕见的诊断，目前乳腺钼靶X线片普查有助于早期发现乳腺癌已成为共识。文献报道有70%的临床未扪及肿块的导管内癌是由乳腺钼靶X线片检查发现的，是乳腺癌的早期诊断最可靠、最有效的影像检查方法。钼靶X[16]线是国际公认的检测早期乳腺癌的有效方法,多发泥沙或砂粒样钙化是钼靶X线诊断乳腺癌的重要征象。乳腺恶性肿瘤的微小钙化属于营养不良性钙化,是恶性肿瘤组织变[17]性坏死和钙盐沉着所致。国外报道簇样微小钙化达到5个/cm2即可提示是乳腺癌。4.1.2数字化断层乳腺成像(Digitalbreasttomography,DBT)乳腺成像另一个研究热点是数字化断层乳腺成像(DBT),Moore等提出DBT通过消除重叠组织可以提高组织成像效果,可有效用于乳腺疾病筛查,降低复查率。Ikejimba等比较了乳腺实质组织密度在DBT和数字化乳腺X线摄影上的表现,结论显示DBT比数字化乳腺X线摄影在显示乳腺密度上更有优势,因而可将DBT作为筛查高危乳腺癌的一项常规检查。DBT摄影过程中可放大微小钙化灶,提高微钙化的可见性,几乎少有微钙化病例被漏诊。小钙化灶通常是乳腺导管原位癌的唯一表现,DBT检测微钙化对发现早期乳腺癌和降低乳腺癌死亡率有重要意义。4.1.3乳腺导管造影检查乳腺导管造影是通过向导管内注射造影剂然后拍摄乳腺侧斜位及轴位片,观察导管内结构及病变范围。因乳腺导管内病变体积非常小,单纯乳腺X线钼靶摄片很难观察到,乳腺导管造影简单、安全、直观,定位准确率较高,能清晰显示导管内细微结构及病变范围,是乳腺导管内癌简单有效的诊断方法。乳腺导管造影主要用于乳头溢液患者。4.1.4乳腺X线摄影在早期乳腺癌诊断中的应用价值近20多年来,乳腺X线摄影技术的应用与发展很快,能对微小癌变早期确诊,DCIS的发病率急剧上升。现在,仅凭乳腺X线片上的典型异常微小钙化,就能提示DCIS的诊断。[18]Winchester等报道,在美国,每年新诊断的乳腺癌中,12%~15%为DCIS,其中90%由乳腺39 [19]摄片发现。DCIS起病隐匿,大部分患者不会出现明显的临床症状,新近有学者认[20]为,DCIS是乳腺癌在不同发展阶段中的早期阶段。因此,选择合理的影像学诊断手段,有利于获得对DCIS的早期诊断和治疗(尤其是有利于保乳手术的开展),将极大地降低本病的致残率和病死率。4.1.5钼靶X线诊断早期乳腺癌的应用前景在欧美国家，钼靶被认为是早期发现乳腺癌的首选方法，定期的乳腺X线筛查已[21]获得了广泛的肯定，被认为是一种有效的检查方法。东方人乳腺癌大部分发生在绝经[22]前，乳腺组织致密，钼靶X线的诊断率并不高。另外当肿块位于乳腺近胸壁的深部、高位或尾部时，可因拍片时未摄入片中而漏诊。钼靶X线具有一定的放射辐射性，因此对于孕妇、哺乳期以及年轻患者不能作为首选检查。这些都将限制乳腺钼靶X线在临床中的应用。故要提高早期乳腺癌的阳性检出率,还需借助超声、核磁共振等检手段。4.2乳腺超声显像诊断4.2.1超声检查的发展史及特点超声诊断技术经历了40多年的发展,已在乳腺疾病的诊断上普遍应用,特别是7.5MHz以上高频小探头的使用,使声像图的分辨率提高,同时也大大提高了诊断准确性。超[23]声波对乳腺组织致密者和鉴别肿块的囊实性最有意义,与X线检查有很大的互补性，超声和X线检查是乳腺影像学的“黄金组合”。乳腺微钙化颗粒是诊断乳腺癌的重要声[24]像特征之一。黄道中报道,20MHz与7.5MHz对微钙化灶的检出率分别为72.7%和53.6%。这提示提高分辨率可增加超声对微钙化灶的敏感性。观察病灶区血液供应情况,对鉴别乳腺肿块的良、恶性有极重要的意义。超声多普勒良性肿块的血流检出率可达80%以上,而恶性肿块的血流检出率可达95%以上。对临床来说,血供丰富提示恶性可能性大。Mammotome是近年来出现的微创乳腺活检系统,即在超声引导下带针芯穿刺的活检机,是乳腺癌专用诊断仪器。它具有操作简单、损伤小的特点。由于它与传统细针穿刺(fineneedleaspiration,FNA)相比,其定位更准确,取出的组织量更多,因而结果更为可靠。瘤体较小的良性肿瘤可用Mammotome吸切,免除了手术切除的痛苦。目前少数大[25]医院已经引进该设备并积累了一定经验。40 4.2.2超声检查在早期乳腺癌诊断中的应用价值超声诊断主要适用于鉴别乳腺病变的特征,有乳头溢液和Paget病表现、触诊包块阳[26]性的病例,采用腺摄片可能出现假阴性结果,对此,应进行乳房超声检查在超声声像图[27,28]上,DCIS表现为位于导管内的不规则肿块、管内低回声信号。以上改变也可出现在乳腺纤维囊性变中,该病常是双侧发生,在扩张的导管内可见微小乳头状瘤,可与DCIS鉴[28]别。对乳腺摄片无特殊征象的DCIS,超声检查还能发现囊内病变。在乳腺疾病的诊断上,若能将先进的高分探头与医师丰富的经验相结合,可大大提高超声对DCIS敏感度。早期乳腺癌表现为肿块形态不规则，边缘不规则，内部回声不均匀，周围组织呈蟹足样浸润，后方回声衰减，周围脂肪强回声，血流丰富等。研究显示,超声与乳腺X线钼靶[29-30]摄影相结合,能够增加诊断的准确性;在高危人群筛查中,二者相结合,与单纯应用X线钼靶摄影进行筛查相比,诊断准确性从0.78上升到0.91,能够发现更多的早期乳腺癌,[31]但存在的问题是增加了假阳性率。超声检查在乳腺癌筛查中的价值有待进一步深入研究。4.2.3超声诊断在早期乳腺癌诊断中的应用前景超声检查方便易行、费用低,受检者无痛苦,其在乳腺疾病的诊断以及治疗方面有非［7］[32]常广阔的前景。刘陆红等认为超声检查具有无创伤、无放射性等优点，应作为乳腺检查的首选方法。适用于评价致密型乳腺内病变、乳腺肿块伴有弥漫性乳腺腺病、病灶紧贴胸壁等情况。尤其适合于孕妇、哺乳期及年轻妇女的乳腺检查。我国女性乳腺较[33]致密而且乳腺癌发病年龄较西方国家早，超声检查可能更适合我国国情。但是超声对没有形成结节的乳腺原位癌、对微小钙化及小病灶容易漏诊。并易受人为因素等影响是其缺点。4.3乳腺CT诊断4.3.1CT检查的特点CT能提供乳腺局部解剖结构的详细资料,尤其是对比增强后扫描,可使致密型乳腺患者的乳腺癌检出率明显高于乳腺X线钼靶摄影。CT可以横断面薄层扫描,从而没有重叠干扰。在CT图像上通过对可疑区CT值的测量,可以较客观地测出局限致密浸润区。41 但CT对微小针尖样钙化特别是当钙化数目较少时因受部分容积效应的影响,其显示率不及钼靶片。CT增强扫描既可以显示肿瘤的形态学特征,又可以反映肿瘤的血流动力学特点,对于乳腺良、恶性病变的鉴别有很高的价值。增强扫描对隐性乳腺癌和早期乳腺癌小癌灶也有较高价值,特别是多螺旋CT对乳腺小病灶进行薄层重建后,多方位重建图像可以发现细微的恶性征象。研究表明CT薄层扫描能发现直径0.2cm的癌灶,能较好评价腋下、胸骨周围淋巴结的情况结合螺旋CT后处理技术,可以三维重建显示病灶立体[34]空间,得到更多的诊断信息,为乳腺癌的临床分期和制定治疗方案提供可靠依据。此外,在评价肿瘤的生物学特性方面,乳腺癌的血容量和表面通透性对乳腺癌的意义最大,乳腺CT灌注成像能更准确地反映血管生成情况。因此,乳腺CT灌注成像作为一种检查方法,[35]在乳腺良、恶性肿瘤的鉴别、疗效判断和预后判定等方面有一定价值。叶兆祥等对22例乳腺疾病患者行乳腺CT灌注检查,结果显示乳腺癌呈高灌注表现:乳腺癌血容量、血流量、表面通透性均值均高于对侧正常乳腺组织和其他良性病变(纤维腺瘤除外)。乳腺癌属于血供丰富的肿瘤,乳腺癌血容量和表面通透性的增加反映出了肿瘤微血管密度[36][37]和血管通透性的变化。Mankoff等研究表明,乳腺癌血流量平均值明显增高。4.3.2CT检查在早期乳腺癌诊断中的应用乳腺CT检查中,主要应用的是增强CT。乳腺增强CT能有效地评价导管内癌的范[38,39]围,其准确程度与病理相差小于2cm。增强CT上,范围较大的导管内癌,表现为弥散[39]的点状、线状及多种复合形态的强化。4.3.3CT检查在早期乳腺癌诊断中的应用前景由于乳腺增强CT辐射量较大,传统CT机扫描射线剂量在乳腺数字摄影的10倍以上，而且螺旋CT的动态扫描需四期扫描，有碘对比剂过敏的潜在危险,费用较昂贵,提供病变的血管信息并不优于MRI及数字血管造影,故目前在临床上实际应用较少，目前CT检查常作为X线摄影的补充检查和对早期乳腺癌的保乳手术术前准确评估的方法[40]。4.4乳腺MRI诊断4.4.1MRI检查的发展史42 1982年Ross等首先将MRI应用于乳腺病变的检测。1991年,美国食品药物管理局(foodanddrugadministration，FDA)通过决议,认同磁共振成像可以作为乳腺X线成像技术[41]的辅助手段应用于临床。自此,磁共振成像作为一种崭新的乳腺疾病检查方法在全球范围内逐渐得以推广应用。而且,随着磁共振成像检查技术的成熟、软硬件的迅速发展、磁共振功能成像的运用以及人们在这一领域的深入研究,乳腺磁共振成像在乳腺疾病的检出和诊断领域中迅速地显示出了无可比拟的独到的优越性。乳腺MR检查已成为继钼靶X线之后的另一早期检测乳腺癌的影像学手段,并以其独特的优势逐渐为临床所接受。4.4.2不同场强的MRI检查的表现及优势MR场强及线圈目前国内外绝大多数关于乳腺MRI的研究均采用高场强(1.0～1.5[42]T)MR系统。主要原因在于其具有高信噪比,图像质量好;良好的脂肪抑制效果有利于病灶的清楚显示;Scott等研究发现相比1.5TMRI,3.0T下进行扫描增加了信噪比,将会提高乳腺癌的检出。Stefan等使用7.0TMRI增强扫描研究乳腺疾病,认为7.0TMRI提供更高的图像准确度并能更好地确定微小解剖结构轮廓,在诊断恶性病变时与1.5T图像相比,能更好地评估他们的大小、边缘和形态。使用专用的乳腺表面线圈,典型的体位为俯卧位,使乳腺充分伸展,减少呼吸运动幅度,提高图像质量,并通过选择编码方向以及加厚饱和带减少心脏搏动伪影。高场强MRI系统行脂肪抑制效果优于低场，由于乳腺富含脂肪组织,良好的脂肪抑制效果有利于病灶的清楚显示；强化的组织与未强化的组织之间的信号强度差异较大,使两者之间对比更好。近年来开放式低场MRI应用日益增多，但由于低场MR信噪比低、压脂及增强效果不如高场MR，所以目前主要用于定位活检及治疗。4.4.3MRI检查的图像特点及优势MRI具有良好的软组织分辨力，不受致密型乳腺影响,而且具有提供肿瘤血管信息的巨大潜力。对乳腺癌具有较高的敏感性,是乳腺影像学综合诊断的必要手段之一。越来越多的研究表明，MRI在乳腺影像学检查中具有无可比拟的优越性，正日益受到临［43］床重视。结合脂肪抑制技术，行最大信号强度投影法（MIP）重建对乳腺恶性病43 变显示率为100%，对浸润性导管癌的敏感度为86%～100%。也可通过多平面重建法(MultiplanarReconstruction,MPR)重组图像,有利于观察病变的三维形态及沿着乳腺导管方向走行的病变。其良好的软组织分辨率和无X射线辐射的优点，非常适合乳腺影像学检查。MRI不受乳腺腺体密度的影响，较X线钼钯和超声在早期诊断乳腺癌方面具有更高的敏感性和特异性。国外文献报道,MRI发现乳腺恶性疾病的敏感性高达94%[44]~100%。尤其对于浸润型乳腺癌,MRI有非常高的敏感性,文献报道接近100%。Evans[45]等认为MRI诊断DCIS是不可靠的,特别是在一些基于钼钯X线微钙化的研究中使用[46]MRI诊断DCIS，认为MRI在诊断单纯导管内癌上没有乳腺钼钯X线敏感。许光中等报道，MRI对导管内原位癌(ductalcarcinomainsitu,DCIS)的诊断不如钼靶X线和超声[47][48]检查,因此大多不提倡应用乳腺MRI诊断DCIS。文献报道MRI对DCIS的敏感性为40%~100%不等,原因是导管内原位癌或许能够由于血液扩散获得营养,所以对成血管因子的依赖较小,DCIS常在钼靶X线上表现为微钙化,而在MRI上常不能显示。Orel指[49][50,51]:出,MRI对DCIS也很敏感。MRI在显示乳腺导管内病变上具有优势在MRI上,点状、线状强化,提示DCIS或浸润性癌沿导管内蔓延扩散;MRI评价导管内病变的敏感性、特异性和准确性分别为89%、82%和81%。MRI能检出隐匿性乳腺癌和微小乳腺癌（<1cm），对致密型乳腺内乳腺癌病灶的检出及乳腺癌的分期有显著优势。更值得一提的是MRI能检出16%～37%的传统方法不能发现的多中心性病变，对胸肌筋膜、胸壁、胸骨后以及纵隔淋巴结的显示优于CT和X线钼靶检查,以及5%～10%的对侧乳腺隐性病变，对于X线钼靶无法显示的部位,如乳房根部、腋窝或病变接近胸壁时,MRI均可显示。有学者指出，MRI能改变11%～50%患者的治疗方案，精确监测新辅助化疗的效果，亦可鉴别局部瘢痕和复发。4.4.4不同MRI扫描序列在早期乳腺癌诊断中的应用［52，53］常规进行T1WI、T2WI序列的扫描，脂肪抑制T2WI是必不可少的扫描序列，抑脂T2WI图像能清楚显示肿瘤内部结构如囊变、坏死、纤维化，T1WI图像可清楚显［54］示肿瘤的边缘形态、皮肤增厚、胸大肌受累情况。病变组织内部细胞、纤维成分及水的含量的不同导致其在T2WI上呈现不同的信号强度。纤维成分含量高的病变信号强44 度低，细胞和水含量高的病变信号强度高，少数乳腺癌纤维成分较高，T2WI也可呈较低信号。良恶性病变平扫T1WI多呈低或等信号，T2WI多呈等或略高信号，乳腺平扫病变的信号强度显示并无明显差别。乳腺癌病灶内多有液化、坏死、囊变或纤维化，有的可合并出血，因此表现为高、中、低混杂信号；而良性病变内部结构较均一，因此信号较均匀。靠近乳头的癌灶可合并有乳头的内陷，乳头及乳晕皮肤的增厚、水肿等；近胸壁的癌灶可浸润破坏胸肌，表现为乳腺后脂肪间隙中断或消失，胸肌与乳腺之间分界不清，以及胸肌的信号改变等。动态增强磁共振成像(DCE-MRI)可动态观察及评估乳腺癌的新生血管,通过反映肿瘤的血管生成情况,还可监测、评价乳腺癌药物治疗后的早期效果。大多数学者认为,乳腺MRI检查,如早期迅速明显强化和强化迅速消失,形态不规则,呈星芒状或蟹足状,与周围组织分界不清,内部不均匀或边缘强化,则高度提示乳腺恶性病变。但导管原位癌由于病变部位的不同,可位于近乳头的大导管或远离乳头的小导管,病变多是沿着1个导管束[54,55]。发展的因此,在MR影像学表现上,多呈不规则异常信号,尤其是增强后多仅表现为线样、分支状的导管样强化,而无法看到明确的肿块灶,这也是文献报道导管原位癌容易[56][57]漏诊的原因。DCIS的肿块影类似于导管内乳头状瘤,边界清楚;据Viehweg报道，96%的DCIS出现强化,其中50%为典型强化明显的、提前出现的、边界不清的以及导管强化;强化形态可以是点状、线状或线状强化的聚集;强化区或肿块周边组织无推压征象;强化速度与典型浸润性癌相比,相对较慢。因此,对于MRI内没有明确肿块灶的异常线样、分支状强化灶,尤其此线样强化灶沿乳头向深部呈条索状锲形分布时,可认为是导管原位癌的特征性MRI表现,病理提示肿瘤沿着大导管行径线路分布。但亦有呈类圆形、星芒状或不规则形,可能由于肿瘤位于远离乳头的小导管或已开始有浸润,则特征性表现变得不明显,因此不能显示其沿导管分布的特点,而较难与其他病理类型的乳腺癌鉴别。[54]但不管其形状如何,总限于某一象限内,提示肿瘤来源于一个导管束。如早期延迟、缓慢强化,形态规则、与周围组织分界清晰、甚至具有完整包膜、呈均匀或弥漫性斑片样[58]强化则多提示良性病变。[59,60]Kuhl等根据时间—信号曲线分型,Ⅰ型提示良性病变,Ⅱ型提示可疑恶性,Ⅲ型45 提示恶性病变,并通过大宗病例的乳腺动态增强扫描证实乳癌多呈“快进快出”的强化方式,而良性病变多呈缓慢的、进行性的强化方式,以强化方式诊断乳腺癌的敏感性达91%,特异性达83%,准确性达86%。部分导管内癌及非常小的乳腺癌由于其内新生血管[61][59,62]小而不足以显示出典型强化。Kuhl等将早期强化率增加>60%的病灶列为可疑癌灶,尽管良恶性肿瘤早期强化率有明显差异,但由于许多良性肿瘤如发生于年轻患者的纤维腺瘤和一些良性增生性病变也可以呈早期的明显快速强化,因此早期增强率诊断标准的特异性较低。将肿块强化形态和血流动力学特征相结合,可提高动态增强检查对乳腺癌的诊断准确性。4.4.5扩散加权成像（DWI）扩散加权成像(diffusionweightedimaging)DWI成像是目前唯一能观察活体水分子微观运动的成像方法,它从分子水平上反映了人体组织的空间组成信息和病理生理状态下各组织成分水分子的功能变化,能够检出与组织的含水量改变有关的形态学和生理学的早期改变。磁共振扩散加权成像对乳腺病变的诊断乳腺肿瘤细胞密度与ADC值之间存在很好[63][64]的相关性。Furman2Huran等研究证实,乳腺良性病变细胞外容积分数较恶性病变高,其ADC值较高。恶性病变的ADC值明显低于良性病变和正常组织。恶性肿瘤细胞繁殖旺盛，细胞密度较高，细胞外容积减少；同时细胞生物膜的限制和大分子物质如蛋白质对水分子的吸附作用也增强，这些因素综合作用限制了恶性肿瘤内水分子的有效运动，限制了扩散，因而ADC值降低。在DWI上,ADC值越小,信号越高;ADC值越大,信号越低。ADC图像上,恶性病变呈明显低信号,良性病变呈低于或略低于腺体的信号。恶性病变的ADC值明显低于良性病变和正常组织。[65]2郭勇等报道b值取1000s/mm时,恶性肿瘤组ADC值为(0.9608±0.2043)×2210-3mm/s明显低于良性病变组(1.5858±0.3234)×10-3mm/s及正常组(1.76178±2014031)×10-3mm/s,差别具有统计学意义,ADC值诊断的敏感性为92.3%,特异性为86%,[66]2准确性为89.1%。赵斌等把恶性肿瘤b值取1000s/mm时,ADC值的90%可信区间上2界1.01×10-3mm/s定为良恶性病变鉴别的界值,其敏感性为64%,特异性为96.7%。刘溢46 [67]2等把良恶性病变ADC界值定为1.35×10-3mm/s,敏感性为69.6%,特异性为75%。4.4.6磁共振波谱（MRspectroscopy,MRS)此外,近年来利用磁共振氢质子波谱(1HMRS)观察病变组织内代谢产物的变化,区分乳腺的肿瘤组织和非肿瘤组织,其在乳腺癌的鉴别诊断中有一定意义。文献报道MRS诊断乳腺癌的敏感度为70%~100%,特异度为67%~100%,将MRS作为常规MRI成像的补[68-69]充使活检的阳性预测值从35%提高到82%,有助于降低良性病变的活检。MRI扩散加权成像,能够检测出与组织的含水量改变有关的形态学和生理学的早期变化。Furmarr[70]等通过对乳腺病变细胞外容积分数和毛细血管渗透性的研究证明,乳腺良性病变的细胞外容积分数较恶性病变高,故良性病变表观扩散系数值较高。因此,乳腺良性病变、恶性病变、正常腺体间的表观扩散系数值,也是乳腺良、恶性病变鉴别诊断的依据之一。4.4.7MR导向乳腺活检和治疗在MR引导下进行活检和治疗，在国内常规开展的医院还是比较少，很多还是处于临床研究阶段。由于乳腺MRI对发现乳腺癌具有很高的敏感性，很多临床扪诊或乳腺钼靶、乳腺B超等诊断为阴性或单发病灶的患者经乳腺MRI检查均发现有病灶或为多灶性、多中心性病灶，即有些病灶只能在MRI上才显示，因此，MRI导向下的乳腺肿块定位穿刺活检是乳腺MRI面临的新课题，也是目前乳腺MRI研究的一个主要方向。MRI引导穿刺活检的穿刺针必须是非磁敏感性的。MR导向治疗是在MR引导下进行肿瘤热切除（TA）术。MRI组织分辨力高，能提供多平面的监测资料，准确引导TA治疗。磁共振实时成像技术能连续实时监测肿瘤热切除能量传递过程中的温度变化，被认为是目前最精确的术中评价热损伤程度的方法。但由于费用相对昂贵，移动不易及电磁设备的限制，目前临床尚未广泛应用。4.4.8乳腺癌分子水平的MRI研究随着计算机的更新速度快，纳米技术大量的应用到临床。乳腺癌的影像学研究由单纯的解剖学描述向功能影像学、病理生理学和分子生物学方向发展。实验及临床研究均表明，乳腺癌是一种血管生成依赖性肿瘤，肿瘤血管生成是乳腺癌发生、发展、浸润及转移的基础，并与肿瘤的治疗密切相关，其中关于血管内皮生长因子(VEGF)和微血管密47 度(MVD)的研究取得重大进展。VEGF能促进内皮细胞增殖、增加微血管通透性，从而诱导新生血管的形成，是乳腺癌有效的预后指标。MVD是反映肿瘤血管生成能力的定量指标，与淋巴结转移密切相关，有利于筛选高危隐匿转移的早期乳腺癌患者。目前，国内外关于乳腺MRI与乳腺肿瘤血管生成关系的研究较多，均表明有一定的临床应用价值。对比增强乳腺MRI可无创性评估乳腺癌血管容积、血管通透性和血流等参数，评估血管形成与转移之间的关系，提高诊断和判断乳腺癌预后的特异性，还可评价抗血管生成治疗的疗效。4.4.9MRI检查在早期乳腺癌诊断中的应用前景MRI有助于提供详细的诊断依据,在发现及评价乳腺小病灶、多灶性和多中心性病[71]灶以及乳腺深部病灶方面占优势,但MRI对导管内癌和微钙化的检出率不如钼靶X线。MRI是当前被认为能检查出乳腺癌多灶性病灶和多中心病灶的一种最有价值的检[72]查手段，而且双乳同时成像，无辐射。虽然各病理类型的乳腺恶性肿瘤均可出现上述影像征象,但由于病理基础不同,不同病理类型的乳腺恶性肿瘤MRI表现并不完全一样。而不同病理类型的乳腺恶性肿瘤,亦决定了其不同的治疗方案和预后等。鉴于以上原因,对乳腺恶性肿瘤术前通过MR检查作出可能的病理学判断是有一定意义的。不过，MRI的敏感性较高但特异性较低，且价格昂贵，检查时间长,有时图像受呼吸运动伪影的影响，在一定程度上限制了其在临床的广泛应用；对微小钙化不敏感，特别是当钙化数目较少，仅3～5枚时，因此，乳腺MRI仍需结合X线平片进行诊断来提高诊断准确率。良、恶性病变的MRI表现存在一定的重叠，因此对MRI表现不典型的病变不能取代乳腺活检。而且对造影剂过敏、乳腺炎、体内金属异物等都是MRI的禁忌证。因此MRI更多应用于高危人群,如有明显的乳腺癌家族史和BRCA1携带妇女的筛查以及乳腺癌保乳治疗前后的评估。但无论如何，MRI是乳腺普查及治疗过程中最为理想的方法。简易乳腺MRI机及定位活检系统的研发必将造福于广大乳腺疾病患者。4.5PET/CT诊断4.5.1PET/CT的特点48 PET是利用细胞内生化及代谢作用显示癌灶,但无边界位置;CT是利用细胞外形态、大小改变显示癌灶,早期太小难辨认。PET/CT融合机在PET的代谢功能影像基础上,改进了CT早期解剖定位不清的缺陷,同时获得解剖和功能影像,从而进行早期诊断,精确确[73,74]定原发病灶与转移病变部位,观察治疗前后变化。4.5.2PET/CT的应用及前景PET对原发性乳腺癌诊断的灵敏度和特异性均相当高。PET对>1cm的乳腺肿块是一种良好的定性诊断方法,因其费用相对较高,目前未将其作为乳腺原发肿块定性诊断的常规方法。但对那些临床检查或常规影像学检查难以进行确诊或无明确诊断结论者,PET应作为其乳腺肿块定性诊断的选择,特别是对于那些不愿接受创伤性诊断的患者。PEI还可以较其他常规方法相对准确地判定乳腺内是否存在多发病灶,并可以帮助医生判断乳腺癌的生物学行为,为手术方式的选择提供帮助,同时其对于原发灶及转移灶的检[75]查有利于肿瘤分期。49 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致谢在本论文稿完成之际，我由衷地感谢所有给予我关心、帮助和指导的老师、同仁和同学们！首先感谢我的导师刘云副教授，您渊博的学识、前沿的学术思想、精湛的专业知识、严谨的治学态度和勤奋的工作态度是我学习的榜样。本研究从选题、设计、资料整理、统计分析、文献收集到论文撰写、修改、审校给予悉心的指导和严格要求。三年来，导师为我的成长费了大量精力，从学习上和生活上给予我无微不至的关怀和帮助，并将激励我在未来人生道路上不断前进。感谢宁夏医科大学研究生院的老师们！感谢参加论文评阅和答辩的各位专家、教授！感谢放射科的全体工作人员！57 攻读学位期间发表的学术论文[1]王杏娟，任小璐，王雪梅等磁共振动态早期扫描在乳腺导管内增生性病变中的应用研究[J]宁夏医科大学学报，2012.7[2]刘云，王杏娟，任小璐等MRI弥散加权成像在乳腺导管内增生性病变中的应用研究[J]宁夏医科大学学报，2012.8[3]任小璐，王杏娟，王雪梅等.64排双源螺旋CT在评价冠脉非显著性及临界性狭窄病变斑块稳定性的价值研究[J]宁夏医科大学学报，2012.558 个人简历一般情况：姓名王杏娟性别女年龄29岁民族汉族籍贯河北学习经历：2003.9年～2008.7年山西省长治医学院影像医学与核医学学习本科2009.9年～2012.7年宁夏医科大学研究生部硕士59