转化毒理学课件

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1、第十二章转化毒理学TranslationToxicology一、转化毒理学概念转化毒理学（TranslationToxicolog）指将毒理学基础研究成果转化为能应用于环境与人群监测、环境相关疾病的早期发现、早期诊断、早期治疗与预防、安全性评价、危险度评定和危险性管理中的理论、方法、技术和产品以及防控措施的一门新兴的毒理学分支学科。实际上是理论联系实际的毒理学研究，即以实际应用为导向，注重研究内容的实用性和社会性。第一节概述二、转化毒理学研究内容毒理学既是基础科学又是应用科学。最常见的转化毒理学研

2、究有：卫生标准研制生物拮抗剂（抗毒剂）研究生物标志研究等生物标志-是生物体受到严重损害之前，由于外源有害因素的影响，在不同生物学水平（细胞、分子、生化、基因）出现变化的信号指示。生物标志分类：暴露生物标志效应生物标志易感生物标志三、转化毒理学研究方法毒理学方法与技术：1.新的动物模型如：基因剔除、条件性基因剔除、转基因动物等。2.新的体外模型（如报告基因细胞测试模型）3.血清生物学标志如：高通量芯片(如细胞因子芯片)、二维电泳-质谱分析法、高效液相色谱-质谱联用技术等。4.遗传生物标志（如：基因表

3、达改变）5.新的影像技术如：活体荧光分析技术、显微CT、显微核共振等技术6.其他新的转化方法研究等。毒理学评价试验基本要求：1.组织机构与工作职责明确化质量管理文件；程序性文件。2.试验操作规程标准化标准操作规程(SOP)：如受试物与对照物管理…3.试验按计划与操作规程实施（工作程序化）4.受试样品、试验标本、原始记录、仪器分析记录、数据处理（包括电子版资料）等均必须归档保存。5.实验报告客观、客观性保证（机构负责人、质量保证人、项目负责人、试验人员均要签名）6.实验室设施、设备（仪器）、环境要资

4、质认证如：GLP实验室认证；计量认证（仪器设备检定）、动物实验环境认证等。第二节转化毒理学研究范例黄曲霉毒素与肝癌研究范例（转化毒理学）黄曲霉毒素致肝癌要点：1.流行病学研究揭示黄曲霉毒素暴露与肝癌相关联；2.动物试验证实黄曲霉毒素对大鼠具有致肝癌作用，（近年来黄曲霉毒素对虹鳟鱼有致癌效应，比大鼠敏感）3.存在基于致肝癌机制的生物标志，能在“剂量-反应关系”与“干预措施”的动物模型中得到验证。黄曲霉毒素的生物标志：尿中黄曲霉毒素M1、黄曲霉毒素-巯基尿酸、黄曲霉毒素-白蛋白加合物可作为“暴露生物标

5、记”。尿中黄曲霉毒素-N7鸟苷加合物可作为致肝癌的“效应生物标记”，GST诱导或mGSTA3基因剔除动物试验能证实。黄曲霉毒素暴露致肝癌（HCC）流行病学证据：上海18000人的巢式病例-对照研究结果显示HCC病例尿中“黄曲霉毒素-N7鸟苷加合物”者，其相对危险性增加3.4倍；男性尿中仅仅血清HBsAg阳性者相对危险性为7.0；而“黄曲霉毒素暴露标志+血清HBsAg阳性者相对危险性为59，比仅只有血清HBsAg阳性者的相对危险性增加了8.4倍。台湾巢式病例-对照研究结果显示：尿中高黄曲霉毒素代谢产

6、物者OR是尿中低代谢物者的5.5倍（HCC危险性）。全球黄曲霉毒素危险性资料显示（2010年）：全世界5亿人暴露于没有控制的的黄曲霉毒素环境；每年大约55-60万新发HCC病例，其中有4.6-28.2%是由单独暴露黄曲霉毒素所致。化学预防剂还有：乙氧奎(ethoxyquin)奥题普拉(oltipraz)本章结束