《抗精神病药导致QT间期延长的观察与BDNF基因关联性研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
分类号：R749.3学校代码：10062密级：学号：2015602806硕士学位论文MASTER’SDISSERTATION论文题目：抗精神病药导致QT间期延长的观察与BDNF基因关联性研究TITLECorrelationbetweenantipsychotics-inducedQTintervalprolongationandBDNFgenepolymorphisms一级学科：临床医学二级学科：精神病与精神卫生学论文作者：马彦彦导师：李洁教授天津医科大学研究生院二〇一八年五月 分类号：R749.3学校代码：10062密级：学号：2015602806学位类别：科学学位专业学位学科门类：医学硕士学位论文MASTER’SDISSERTATION论文题目：抗精神病药导致QT间期延长的观察与BDNF基因关联性研究TITLECorrelationbetweenantipsychotics-inducedQTintervalprolongationandBDNFgenepolymorphisms一级学科：临床医学二级学科：精神病与精神卫生学论文作者：马彦彦导师：李洁教授天津医科大学研究生院二〇一八年五月 学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下独立进行研究工作取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果一，与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：獅曰期：年＾月曰学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文，并编入有关数据库。保密，在年解密后适用本授权书。［□本论文属于不保密［３。“”（请在相对应的方框内打Ｖ）学位论文作者签名：丨〖＜日：日期＞年〇士月丨导师签名：曰期：年＆月磚日 天津医科大学硕士学位论文中文摘要目的：抗精神病药物（antipsychoticdrugs，APD）是目前精神分裂症（schizophrenia，SCH）患者临床治疗的主要手段，但相比于典型抗精神病药（typicalantipsychotics，TAPs），非典型抗精神病药（atypicalantipsychotics，AAPs）导致患者体重增加（atypicalantipsychotic-inducedweightgain，AIWG）、糖、脂代谢异常、QT间期延长（QTintervalprolongation，QTIP）等不良反应的风险更高，这些都大大增加了尖端扭转性室速（torsadesdepointes，TdP），甚至猝死（suddencardiacdeath，SCD）的风险，进一步导致SCH患者的致死率增加。APD导致QT间期延长（antipsychotic-inducedQTintervalprolongation，AIQTIP）目前已经成为临床及科研的热点问题。AIQTIP的影响因素有很多，其中遗传因素在该病理过程中发挥了非常重要的作用。脑源性神经营养因子（brainderivedneurotrophicfactor，BDNF）对脂代谢异常与钾离子通道的阻断均有一定影响，脂代谢异常及钾离子通道的阻断与QTIP具有一定相关性。所以，BDNF基因可能参与APD所致QTIP的过程。本研究旨在通过探究BDNF基因多态性与APD导致QTIP的相关性，进一步探讨APD所致QTIP的相关遗传机制，以期为APD的临床开发及应用提供理论依据。方法：根据研究入组及排除标准，共纳入258例SCH患者，均来自于2014年1月至2016年1月期间，于天津市安定医院住院的患者，使用单一APD（如奥氮平（Olanzapine，Ola）、利培酮（Risperidone，Ris）、喹硫平（Quetiapine，Que））治疗4周。分别于基线（0周）、治疗4周末，进行心电图检测，记录心率、QRS波、PR间期、QT间期等数据，并且检测身高、体重、甘油三酯（threeacidsglyceride,triglycerides，TG）、高密度脂蛋白（highdensitylipoproteincholesterol，HDL）、低密度脂蛋白（lowdensitylipoproteincholesterol，LDL）、胆固醇（cholesterol，CHOL）、血糖（glucose，GLU）等指标。另抽取患者外周静脉血5ml，采用高盐法抽提DNA，应用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(Matrix-AssistedLaserDesorptionIonizationTime-Of-FlightMassSpectrometry，MALDI-TOF-MS)对候选基因BDNF（rs6265）的基因位点进行进一步的基因分型。采用SPSS22.0软件包整理及处理数据，对数据进行统计分析。计数资料采I 天津医科大学硕士学位论文2用χ检验；计量资料采用t检验；不同组别间采用独立样本t检验；组内的数据采用配对t检验；多于两组的数据采用方差分析；相关分析采用Spearman相关分析；以P<0.05为差异有统计学意义。结果：1.所有患者在接受APD治疗4周之后，心率、PR波、QTc间期、TG值、HDL值、LDL值、GLU值、体重、BMI值在基线与4周末之间均有显著差异，差异具有统计学意义（P值均小于0.05）。2.无论男性SCH患者，还是女性SCH患者，在接受APD之后，QTc间期、TG值、HDL值、GLU值、体重、BMI值在基线与4周末之间均有显著差异，差异具有统计学意义（P值均小于0.05），且女性患者的心率，LDL值及CHOL值在两检测时间点也有显著性差异（P值均小于0.05）。3.无论首发SCH患者，还是非首发SCH患者，在接受APD之后，心率、QTc间期、TG值、体重、BMI值在基线与4周末之间均有显著差异，差异具有统计学意义（P值均小于0.05）；除此之外，首发患者的LDL值及非首发患者的PR波、HDL值、GLU值，在不同检测时间也有显著性差异（P值均小于0.05）。4.无论Ola、Ris，还是Que组，在治疗后，QTc间期、TG值、体重、BMI值在基线与4周末之间均有显著性差异，具有统计学意义（P值均小于0.05）；除此之外，服用Ola治疗的患者，PR波、LDL值、CHOL值在不同检测时间有显著性差异（P值均小于0.05）；服用Ris治疗的患者，心率、HDL值、GLU值在不同检测时间有显著性差异（P值均小于0.05）；服用Que治疗的患者的HDL值在不同检测时间有显著性差异（P值小于0.05）。在全部患者及Ola组中AIQTIP与基线PR波具有显著相关性（P﹤0.05,r=0.12;P﹤0.05,r=0.21）。5.CT、CC、TT组患者在接受APD之后，QTc间期、TG值、HDL值、体重、BMI值在基线与4周末的值之间均有显著性差异，具有统计学意义（P值均小于0.05）；除此之外，CT组患者的心率、LDL值及GLU值在不同检测时间有显著性差异（P值均小于0.05）；CC组患者的LDL值及GLU值在不同检测时间也有显著性差异（P值均小于0.05）。6.CT、CC、TT组患者在接受APD之后，三组QTc间期变化值比较，差异具有统计学意义（P值均小于0.05），且CC组QTc变化较其他两组更明显。结论：1.BDNF基因位点rs6265各基因型与QTc变化明显相关，三者QTc值差异II 天津医科大学硕士学位论文具有统计学意义（P﹤0.05），且CC基因型患者QTc增加明显高于其他两组。2.在使用Ola、Ris、Que后，不同APD会不同程度影响QT间期。3.在所有样本中，基线PR波与AIQTIP呈正相关，说明其可能是QTIP的一个预测指标。关键词：精神分裂症抗精神病药物QT间期延长脑源神经营养因子基因多态性奥氮平利培酮喹硫平III 天津医科大学硕士学位论文AbstractObjective:Antipsychoticdrugs(APD)isthemainclinicaltherapyforpatientswithschizophrenia(SCH).Butcomparedwithtypicalantipsychotics(TAPs),atypicalantipsychotics(AAPs)havemorelikelytocausesomeadversereactions,suchasweightgain(AIWG),abnormalmetabolismsofglucoseandlipid,QTintervalprolongation(QTIP),greatlyincreasedtorsadesdepointes(TdP),andeventheriskofsuddencardiacdeath(SCD).Therefore,ADPincreasesthemortalityinpatientswithSCH.TheadverseeffectsofADP-inducedQTintervalprolongation(AIQTIP)havebecomeahottopicofclinicalandscientificresearch.TherearemanyfactorsinfluencingAIQTIP,amongthem,geneticfactorsplayaveryimportantroleinthepathogenesis.Brainderivedneurotrophicfactor(BDNF)hascertaineffectsontheabnormallipidmetabolismandtheblockingofpotassiumchannels.ThereisacorrelationbetweentheabnormallipidmetabolismandtheblockingofpotassiumchannelsandQTIP.Therefore,theBDNFgenemaybeinvolvedintheprocessofAIQTIP.ThepurposeofthisstudywastoexplorethecorrelationbetweenBDNFgenepolymorphismsandtheAIQTIP,inordertofurtherexploreitsrelatedmechanism,andtoprovideanewbasisfortheuseofAPDinpatientswithSCH.Methods:258patientswithSCHtreatedbyasingleAPD(Olanzapine(Ola),Risperidone(Ris),Quetiapine(Que))wereenrolledinTianjinAndingHospitalfromJanuary2014toJanuary2016accordingtotheinclusioncriteriaandexclusioncriteria.Thesubjectswereobserved4weeks.Atthebaselineandafter4weeks’treatment,electrocardiogram(ECG)wasdetected.Heartrate,QRSwave,PRintervalperiodandQTinterphasewererecorded.Heightandweightweremeasured.Triglycerides(TG),Highdensitylipoproteincholesterol(HDL),Lowdensitylipoproteincholesterol(LDL),Cholesterol(CHOL),Glucose(GLU)weredetected.Inaddition,5mlperipheralwasextracted.DNAwasextractedbyhighsaltmethod.AfurthergenotypingofthegenelocusofthecandidategeneBDNF(rs6265)wascarriedoutbyIV 天津医科大学硕士学位论文usingtheMatrix-AssistedLaserDesorptionIonizationTime-Of-FlightMassSpectrometry(MALDI-TOF-MS).DatawerecollatedandanalyzedwithSPSS22.0.Categoricaldatabychi-squaretest;measurementdatausingttest,differentgroupsusingindependentsamplettest,datainthegroupwithpairedttest,morethantwogroupsofdatausinganalysisofvariance;Spearmancorrelationanalysiswasusedforcorrelationanalysis,andP<0.05wasconsideredstatisticallysignificant.Results:1.AllpatientsafterreceivingAPD,thevariationsofHeartrate,PR,QTcinterphase,TG,HDLandLDL,GLU,weight,BMIwereallsignificantatbaselineandafter4weeks’treatment(P<0.05).2.Nomattermalepatientsorfemalepatients,afterreceivingAPD,thevaluesofQTcinterphase,TG,HDL,GLU,weight,BMIallhavesignificantdifferencebetweenbaselineandafter4weeks’treatment,(P<0.05).Thevaluesofheartrate,LDLandCHOLofwomenindifferentdetectingtimealsohaveasignificantdifference(P<0.05).3.Whetherpatientswithfirst-episodeSCHornot,afterreceivingAPD,thevaluesofheartrate,QTc,TG,weight,BMIbetweenbaselineand4weeksallhavesignificantdifferences(P<0.05);Inaddition,thevalueofLDLinfirst-episodegroupandthevaluesofPR,HDLandGLUintheothergroup,alsoshowedsignificantdifferencesindifferentdetectiontime(P<0.05).4.RegardlessofOla,RisandQuegroup,afterthetreatment,thevaluesofQTc,TG,weight,BMIbetweenbaselineandafter4weeks’treatment,allhavesignificantdifferences(P<0.05);Inaddition,patientstreatedwithOla,thevaluesofPR,LDL,CHOLshowedsignificantdifferenceindifferentdetectiontime(P<0.05).InpatientstreatedwithRis,thevariationsoftheheartrate,HDLandGLUweresignificantlyindifferentdetectiontime(P<0.05).ThevalueofHDLpatientstreatedwithQuehadsignificantdifferenceindifferentdetectiontime(P<0.05).AIQTIPwassignificantlycorrelatedwithbaselinePRwaveinallpatientsandOlagroups(P<0.05,r=0.12;P<0.05,r=0.21)5.AfteracceptingAPD,theQTc,TG,HDL,weight,BMIbetweenbaselineandafter4weeks’treatmentallhavesignificantdifferencesinCT,CC,TTgroupsV 天津医科大学硕士学位论文(P<0.05);Inaddition,thevaluesofheartrate,LDLandGLUofpatientsingroupCCweresignificantlydifferentindifferentdetectiontimes(P<0.05).ThevaluesofLDLandGLUingroupCCwerealsosignificantlydifferentindifferentdetectiontimes(P<0.05).6.AfteracceptingAPD,thevariationsofQTcinthreegroupswerestatisticallysignificant(P<0.05),andthevariationsofQTcinCCgroupismoreobviousthaninothertwogroups.Conclusion:1.BDNFgenelocusrs6265wassignificantlycorrelatedwiththevariationsofQTc,andthedifferencesinthevalueofQTcinthethreegroupswerestatisticallysignificant(P<0.05).TheincreaseofQTcinpatientswithCCgenotypewassignificantlyhigherthanthoseintheothertwogroups.2.IntheuseofOla,RisandQuegroups,differentAPDwillaffecttheQTintervalindifferentdegrees.3.Inthewholepopulation,baselinePRwaspositivelycorrelatedwithQTIP,indicatingthatitmaybeapredictoroftheQTIP.Keywords：schizophreniaantipsychoticdrugsQTintervalprolongationbrainderivedneurotrophicfactorgenepolymorphismsVI 天津医科大学硕士学位论文目录中文摘要.......................................................................................................................IAbstract.......................................................................................................................IV缩略语说明................................................................................................................IX前言...............................................................................................................................1研究现状、成果...........................................................................................................1研究目的、方法...........................................................................................................6一、研究内容...............................................................................................................81.1研究对象和研究方法.............................................................................................81.1.1研究对象..............................................................................................................81.1.2研究纳入，排除及退出标准..............................................................................81.1.3一般资料的收集..................................................................................................91.1.4QTIP的界定标准................................................................................................111.1.5实验室研究指标的检测....................................................................................111.1.6主要实验仪器和试剂........................................................................................111.1.7基因检测方法及步骤........................................................................................131.1.8质控....................................................................................................................151.1.9统计方法............................................................................................................151.2结果.......................................................................................................................151.2.1研究对象一般资料............................................................................................151.2.2入组患者基线和4周的检测指标....................................................................151.2.3入组患者不同性别之间基线和4周的检测指标变化....................................171.2.4入组患者首发与非首发之间基线和4周的检测指标变化............................171.2.5入组患者Ola、Ris、Que干预后基线和4周的各检测指标的变化..............171.2.6入组患者QTc变化值与基线时间各检测指标之间的相关性分析.................211.2.7rs6265与QT间期变化的关系............................................................................21电泳结果.....................................................................................................................21Hardy-Weinberg遗传平衡实验...................................................................................231.2.8入组患者BDNFrs6265不同等位基因在基线和治疗4周末各检测指标变化.....................................................................................................................................24VII 天津医科大学硕士学位论文1.2.9入组患者BDNFrs6265不同等位基因中基线各检测指标的变化值的比较..261.3讨论.......................................................................................................................271.3.1SCH患者临床治疗现状.....................................................................................271.3.2APD导致QTIP....................................................................................................271.3.3APD导致QTIP遗传因素....................................................................................291.3.4APD对糖、脂代谢指标的影响.........................................................................301.3.5是否首发与QTIP...............................................................................................311.3.6APD导致QTIP在男、女性别差异....................................................................311.3.7BDNF与QTIP......................................................................................................311.4小结.......................................................................................................................32二、结论.....................................................................................................................34参考文献.....................................................................................................................35在学期间发表论文和参加科研情况说明.................................................................49研究流程表.................................................................................................................50患者一般资料.............................................................................................................51综述.............................................................................................................................52致谢.............................................................................................................................71个人简历.....................................................................................................................72VIII 天津医科大学硕士学位论文缩略语说明AAPsatypicalantipsychotics非典型抗精神病药物antipsychotic-inducedQTintervalAIQTIP抗精神病药导致QT间期延长prolongationAIWGatypicalantipsychotic-inducedweightgain非典型抗精神病药引起体重增加aLQTsacquiredlongQTsyndrome获得性长QT综合征Amiamisulpride氨磺必利APactionpotential动作电位APDantipsychoticdrugs抗精神病药APNadiponectin脂联素AriAripiprazole阿立哌唑BDNFbrainderivedneurotrophicfactor脑源神经营养因子BMIbodymassidex体重指数ChlChlorpromazine氯丙嗪CHOLcholesterol胆固醇ClzClozapine氯氮平CVDcardiovasculardisease心血管疾病DAdopamine多巴胺DSM-IVDiagnosisandstatisticmanualformental精神障碍诊断与统计手册disorder-IVEPSextrapyramidalsymptoms锥体外系副作用FDAFoodandDrugAdministration食品和药物管理局GLUglucose血糖HalHaloperidol氟哌啶醇HDLhighdensitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白胆固醇HLPhyperlipidaemia高脂血症Ikrrapiddelayedrectifierpotassiumcurrent快速延迟整流钾电流Iksslowdelayedrectifierpotassiumcurrent缓慢延迟整流钾电流IX 天津医科大学硕士学位论文IlpIloperidone伊潘立酮ILQTsinheritedlongqtsyndrome遗传性长QT综合征LDLlowdensitylipoproteincholesterol低密度脂蛋白胆固醇LQTslongQTsyndrome长QT综合征MatrixAssistedLaserMALDI-基质辅助激光解吸电离飞行时间Desorption/IonizationTimeofFlightMassTOF-MS质谱SpectrometryMetSmetabolicsyndrome代谢综合症NSCsneuralstemcells神经干细胞OlaOlanzapine奥氮平PRLprolactin催乳素QTccorrectedQTinterval校正QT间期QTIPQTintervalprolongationQT间期延长QueQuetiapine喹硫平RisRisperidone利培酮SCDsuddencardiacdeath猝死SCHschizophrenia精神分裂症SerSertindole舍吲哚SNPsinglenucleotidepolymorphism单核苷酸多态性TAPstypicalantipsychotics典型抗精神病药TdPtorsadesdepointes尖端扭转性室速TGthreeacidsglyceride,triglycerides甘油三酯ThiThioridazine甲硫哒嗪WHOWorldHealthOrganization世界卫生组织ZipZiprasidone齐拉西酮5-HT5-hydroxytryptamine五羟色胺X 天津医科大学硕士学位论文前言研究现状、成果SCH是在精神科比较常见的一种重性精神疾病。多起病于青壮年时期，病因目前尚不明朗。临床上，其主要涉及到思维、情感、意志行为等多方面。意识及智能多比较完好，社会功能受损较严重。无论对患者本身、对整个家庭还是社会而言，SCH都造成了较为沉重的负担。SCH在成年人当中总患病率达1%，[1]在中国，患有SCH的患者已经超过七百万。在2014年，LongJ曾发表一项在我国大陆境内SCH有关的流调数据，其中显示，SCH的终身患病率为5.44‰(总体)，5.33‰(男性)，5.51‰(女性)，6.60‰(城市)和4.73‰(农村)；男性和女性之间没有显著差异。SCH的时点患病率为4.62‰，4.63‰(男性)，4.95‰(女性)，5.15‰(城市)和4.44‰(农村)；在男性和女性中没有统计学差异。与农村人口的患病率相比，城市居民，其患病率相对较高，二者相比，存在统计学意义[2](OR=1.20；95%置信区间：1.02—1.41)。根据WHO推算，至2020年，我国精[3]神疾病所造成的负担，将升至疾病总负担的25%。因目前尚缺乏可靠的生物学标记，临床诊断仍是以症状学诊断为主，如阳性症状(幻觉、妄想等)、阴性症状（情感淡漠、思维贫乏等）、认知功能等。APD目前是SCH主要的临床治疗手段之一，TAPs（氯丙嗪（（chlorpromazine，Chl））、甲硫哒嗪（thioridazine，Thi）、舒必利、奋乃静、氟哌啶醇（haloperidol，Hal）等）自1952年Chl能够改善幻觉妄想等症状开始，在其控制阳性症状疗效较好的优势下，TAPs在临床中被广泛应用。TAPs的药理学方面主要机制是阻断了中枢DA的D2受体，但因TAPs具有较为严重的椎体外系副作用（extrapyramidalsymptoms，EPS）（如静坐不能，急性肌张力障碍，类帕金森综合征，甚至严重者出现迟发性运动障碍）、恶性综合征、体位性低血压、心血管系统不良反应等，影响患者对药物依从性，此情况大大限制了其在临床上的使用。紧随TAPs之后出现的AAPs的出现解决了这个重大的难题。AAPs如Ola、Ris、Que、氯氮平（Clozapine，CLZ）、阿立哌唑（Aripiprazole，ARI）、齐拉西酮（ziprasidone，ZIP）等），AAPs的药理学方面主要机制为DA和5-HT受体的拮抗，因其不仅能够较好改善阳性症状、阴性症状及认知功能，而且因其EPS发生率较低而备受临床医生与患者的亲赖，目前已经成为SCH急1 天津医科大学硕士学位论文[4,5]性期的一线治疗药物。但是AAPs自应用以来，也出现了AIWG、脂代谢异[6,7][8][9,10]常、QTIP、催乳素(prolactin，PRL)增高等副作用，特别是QTIP，其会[11][12,13]引起心律失常的风险增加，甚至SCD。这也是SCH患者日渐出现较高的[14,15][16,17]各种躯体疾病的发病率，寿命缩短及死亡率逐年上升等情况的原因之一。AAPs心脏风险目前虽还未被明确定义，但有研究显示，服用AAPs患者中[18]10%会出现明显的QTIP，导致SCH病死率与致残率增高。AAPs导致QTIP相关的心血管系统方面的副作用目前已经引起基础研究与临床研究的学者们的广泛关注，成为当前研究者们的主要研究焦点之一。很多不同方面的治疗药物，如抗心律失常药物、抗生素、抗组胺药、APD、抗真菌药、促肠动力药等，都可能引起延长心室复极化的副作用，增加患者TdP、晕厥、SCD风险。一些APD通过抑制钠离子，钙离子和或钾离子通道引起QTIP。[19,20]如APD、抗组胺药、抗心律失常药等。对于此机制，通过在心肌AP复极期钾离子外流的HERG离子通道发生。对于AIQTIP，TdP的发生几率很小，但接受这些不同药物治疗的患者是很多的，据评估，所有医药处方中高达3%可能[21]是无意间导致TdP的药物，使得患者TdP和SCD风险增高。引起QTIP的APD，如舍吲哚（sertindole，Ser）、氨磺必利（amisulpride，Ami）、齐拉西酮（ziprasidone，Zip）、伊潘立酮（iloperidone，Ilp）、利培酮（risperidone，Ris）、甲硫哒嗪（thioridazine，Thi）、氟哌利多（droperidol，[22,23]Dro）、哌咪清（pimozide，Pim）、舒必利（sulpiride，Sul）等。Thi是先前在SCH和其他精神障碍中广泛应用的一种APD，其会导致心脏[24][25]复极异常，包括QTIP、TdP等。此已经在动物及离体研究中被证实，即使机制还未被证实，依然有研究表明，精神障碍患者中，Thi血药浓度与QTIP有[26][24]关。但也有显示健康者中Thi血药浓度与QTIP无关。有研究表明，氟哌啶[27]醇（haloperidol，Hal）与QTIP及TdP相关，目前已有SCD报告。也有研究[27]表明氯丙嗪（chlorpromazine，Chl）与QTIP及SCD相关。氯氮平（Clozapine，[27]Clz）引起心律失常，较不用此药SCD率高，目前也已有研究证实。早有研究显示，Ris较Hal延长QT间期2倍以上，Ris能够引起心肌复极的改变，过量时[27,28]与QTIP相关联，目前已有因此死亡的报道。1000多例临床试验显示，奥[27]氮平（Olanzapine，Ola）对QTIP的效应与Hal或Ris相似，过量后未见QTIP。但一小型临床试验发现，Ola可延长QT间期平均达到506ms。也有研究显示，2 天津医科大学硕士学位论文Clz和Ris用药后QTc间期异常延长明显高于Ola。有2个临床研究表明，喹硫[27][29]平（Quetiapine，Que）过量时，QT间期明显延长（>700ms），甚至与TdP相关。Zip作为目前广为应用的AAPs有其自身的优势，但Zip在治疗剂量便会[30]出现QTIP的情况已被证实。为期4周临床研究发现，Ilp与Zip都会导致不同程度QTIP，从基线<500ms，到后期的>500ms，甚至更多，有三例患者，延长[31]大于15%。为期6周的临床研究发现，Ilp4–8mg日，10–16mg日和20–24[32]mg日会导致QT间期分别延长2.9ms，3.9ms和9.1ms，Hal5.0ms，Ris0.6ms。[33]为期6周的临床研究表明伊潘立酮与Hal导致QTIP10.3ms，9.4ms。临床试[27]验表明，Zip过量时中度延长QT间期，峰浓度时，QTIP12.8ms，24小时内[28]延长3.4ms。也有研究显示Ris治疗后QTIP较Zip明显。目前有些研究结果尚有分歧，仍需进一步深入探究。[34,35]QT间期是指从QRS波开始，至T波终止，此期间的长度，其反映心[27]室去极化开始，至复极化完成的时间。目前QTIP的界定说法不一。正常的QT间期能够适应心率的改变，当QT间期超过440ms时心室复极被视为延长。但既往多以500ms为准，QT间期延长可引起TdP，为一种致命性的心律失常，[36,37]会显著增加SCD风险。食品和药物管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）更进一步对其与TdP进行评估，结果表明，QT间期平均延长小于5ms与TdP之间关系并不大；5-20ms时，关系尚不明确；大于20ms，可能发生TdP；30-60ms，定义QTIP，发生TdP风险高。在心电图中，QT间期延长（QTintervalprolongation，QTIP）是潜在的严重[38]副作用的一个预警，原因在于QTIP影响了心室复极的过程。引起QTIP因素主要有冠状动脉粥样硬化、SCH、长QT综合征（longQTsyndrome，LQTs）、性别、年龄、低血钾、APD使用等，目前服用APD的精神障碍患者出现尖端扭转性室速（torsadesdepointes，TdP）和猝死（suddencardiacdeath，SCD）的[38,39]情况已被广泛关注。有研究表明，临床上服用APD治疗的SCH患者的SCD[38]风险是未服用APD治疗患者的2.4倍，影响着患者服药的依从性，生活质量及社会功能的恢复。一些因素影响着心脏钾离子通道阻滞剂和促进心律失常的反应，包括自主神经系统、心动过缓、与心率负相关的AP持续时间和QT间期、钾离子和镁离子血浆水平减少、心肌自身的病理生理变化情况等。与QT间期相关的临床状况[40]目前已为人所知，包括心衰、左心室肥大、心肌缺血、甲状腺功能减退、肥3 天津医科大学硕士学位论文胖和年龄等。实际上，之前未被诊断出的钾离子通道基因异常，可能通过药物[41]显露出来，影响TdP发病率。现今已有越来越多的研究表明AAPs在给SCH患者带来疗效的同时，也伴[10,42][43]随着脂代谢异常及钠离子、钙离子和或钾离子通道阻断等情况，此已引起精神药理学界密切关注。目前SCH患者服用APD导致QTIP，其增加心律失常风险的具体机制虽然还在不断研究当中，但国内外现已存在一些SCH患者出[44,45][46,现QTIP相关的研究。目前较为一致的观点认为，QTIP与代谢指标异常47][48,49]和心室肌细胞膜Ikr和INa、Ikr和ICa或IKs等离子通道被阻断具有一定相关性，特别是钾离子通道的阻断。有研究显示，APD治疗的SCH患者中出现代谢综合征（metabolicsyndrome，[50][51]MetS）的风险增高，Ola最为显著。经Ola治疗26周的SCH患者中，37%[52]出现明显AIWG，Misiak等已经发现经过Ola治疗12周末的SCH患者的TG、[53]TC、LDL-C水平明显升高。也有研究表明经APD治疗后患者的脂联素（adiponectin，APN）水平显著下降，并且，在治疗后，男性患者AIWG与基线[7]APN水平呈正相关。大约30%的患者，在服用APD之后，出现高脂血症（hyperlipidaemia，HLP）等情况，其在心血管疾病（cardiovasculardisease，[54]CVD）发生、发展过程当中，扮演重要角色，是其主要危险因素，影响SCH[55]患者服药依从性及生活质量。心脏跳动涉及到的跨膜电位的去极化与复极化过程，去极化过程发生在电流总和向内的方向，复极化过程发生在电流总和向外的方向。所以，复极延长反映的是向外电流（钾离子和氯离子）的减少与向内电流（钠离子和钙离子）的增加，在心肌细胞中，钾离子是主要的向外电流。[56]APD主要是在2相末和3相阻断钾离子通道延长复极时间，心电图表现为QTIP。钾离子通道已经被广为人知是心脏主要复极化机制，最近有研究表明，当快速钾离子流（rapiddelayedrectifierpotassiumcurrent，Ikr）减少时，缓慢钾离子流（slowdelayedrectifierpotassiumcurrent，IKs)便会防止多余的动作电位[57,58]（actionpotential，AP）延长。细胞外钾离子的移动，向外HERG流振幅大小降低，复极延长是由hERG基因（humanether-a-go-gorelatedgene）编码的钾[59]离子通道的抑制的直接结果，可能导致心室复极延长。有研究表明TdP患者[60][61]中存在低血钾，低钾可能相应扩大这个反应。[62]目前已有研究表明，钾离子与Thi导致的心脏复极延长相关，但目前临4 天津医科大学硕士学位论文床研究尚缺乏数据证明。在心律失常发生中伴有重要角色的HERG钾离子通道[63]抑制会发生在Chl治疗患者中，机制目前尚不明确。由此可知，钾离子通道的阻断确实是QTIP的重要因素之一，APD在阻断心肌细胞内向Ikr，引起细胞膜复极不完全，从而延长了QT间期和心肌AP时程，而复极异常会急剧增加TdP[64,65]及心脏性SCD的风险。但APD引起QTIP的相关研究并不多，其通过血脂代谢或者钾离子通道出现异常间接导致QTIP的具体机制目前尚不明朗，但是随着基础研究与临床的进一步深入，基因易感性已经渐渐成为研究者们关注的焦点，其可能是SCH发生发展中，潜在的另一种解释。在分子水平上，由HERG基因与MiRP1亚基(KCNE2基因的蛋白质)编码的a亚基，形成快速组分IKr电流通道。由KCNQ1编码的a亚基和KCNE1基因编码的MinK亚基，组成IKs电流通道。这四个基因的突变都可能成为引起QTIP[66]的原因。近90%的QTIP突变发生在KCNQ1和HERG基因中，将进一步转化为TdP，最终导致SCD。流行病学数据显示，大多数的KCNQ1突变携带者一生[67]中并未出现任何症状。然而，由于遗传的因素，复极系统的其他部分的另一[68][69]些亚临床病变，如IKs减少或INa增强，当IKr减少的时候可能会成为QTIP明显的标志。有研究表明之前未被诊断出的钾离子通道基因出现异常，可能通[70]过药物作用显露出来，影响TdP发病率。目前这方面研究并不多，已发现一些基因位点，但仍需进一步深入研究。[71,72][73]目前最为广泛关注的有钾离子通道和钙离子通道，其他研究主要是编码[74]涉及药物药代动力学的酶（CYP450酶）的基因和影响心室复极的nitricoxide[74][75]synthase1adaptorprotein(NOS1AP)基因。有研究表明BDNF与血脂代谢[76]和钾离子通道出现异常密切相关，在SCH患者病理生理学机制中扮演重要角色。也有很多研究表明血脂异常及钾离子通道异常与心脏疾病的出现具有明显相关性。并且BDNF与心血管系统疾病危险因素（高敏C反应蛋白与氧化低密[77]度脂蛋白）有一定相关性也已经有研究证明。BDNF基因可能参与APD所导致QTIP过程的发生机制当中。基因概述BDNF属于神经营养因子家族的主要成员之一，是大脑中最丰富的神经营养因子。BDNF的基因可编码一个前体肽，该肽经蛋白酶水解，其能够形成成熟的[78]BDNF蛋白。BDNF能够促进神经元的成熟，是神经发生过程中重要的正调节蛋白。其包含神经营养因子3/4/5（neurotrophin3/4/5，NT3/4/5）及神经生长因子5 天津医科大学硕士学位论文（nervegrowthfactor，NGF）。广泛存在于中枢神经系统中，在神经系统中具有[79,80]重要作用，包括细胞存活、生长、分化及凋亡等。BDNF能够调节胆碱能，[81,82]五羟色胺能及多巴胺能神经元，在神经元功能的维护中扮演有重要角色，[83]其可能对精神疾病发病机理有重要影响。BDNF在脑区中特异性表达，管理情绪和行为，其对精神障碍患者的影响，涉及其对APD使用的应答。有研究发现，BDNF的水平在APD的使用下会发生[84][85,86]一系列的改变，已经有很多研究支持其作为SCH的候选基因。特别是在BDNF中Val66Metorrs6265的变异目前已经被广泛研究，与精神疾病表型有关，是目前研究已证实，其与各项代谢指标之间，密切相关。有研究显示，BDNFrs6265[87]基因多态性会影响其活性，海马的功能和形态。因此，越来越多的研究开始[88,89]探究SCH发生发展中BDNFrs6265所扮演的角色，目前已经成为研究热点之一。综上所述，SCH患者临床治疗过程当中，APD的使用较为广泛，且被大家日益接受。但APD所引起的糖、脂代谢异常及QTIP等不良反应应引起重视。很多研究已经表明，APD导致的糖、脂代谢异常是CVD发生、发展比较重要的危险因素，会进一步引起QTIP，甚至TdP与SCD。已有研究证实，APD的使用会引起电解质出现紊乱，特别是钾离子，其是导致QTIP发生的重要因素。上述已介绍BDNF与糖、脂代谢异常及钾离子通道阻断密切相关，且BDNF在精神科的常见精神障碍中扮演着重要角色，特别是SCH。以往的研究中未曾具体介绍其作用机制，此还需进一步深入探究。因此，全面探究BDNF与APD导致QTIP之间的关联性已成为一种必然趋势，不仅能够探究APD导致QTIP的遗传方面的机制，且对未来SCH患者的个体化治疗中提供新的循证依据。研究目的、方法本研究进行了BDNF与APD所导致的QTIP的相关性分析，并且进行了相关的SNP研究。采用前瞻性研究方法，完成研究的患者共258例，并抽取外周静脉血测定各项基线的生化指标，包括TG、HDL、LDL、CHOL、GLU及进行BDNF基因多态性研究，分别于基线、4周末进行心电图检测，同时记录心率（次/分）、QRS波（ms）、PR间期（ms）、QT间期（ms）的数据，进一步评估BDNF基因多态性与QTIP的相关性。为临床APD应用提供更新的依据。在本6 天津医科大学硕士学位论文研究中，应用Hardy-Weinberg遗传平衡定律。假定，p代表遗传标记的某个等位基因频率，q代表另一个等位基因频率，那么在一个随机交配群体中，基因型频率分布则符合(p+q)2=p2+2pq+q2=1。对rs6265基因型进行Hardy-Weinberg遗传平衡检验。7 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容一、研究内容1.1研究对象和研究方法1.1.1研究对象在本研究中，所有入组患者均来自在2014年1月至2016年1月期间，于天津市安定医院诊断为SCH的住院患者，共258例，且治疗过程仅使用单一品种APD，完成基因检测257例。男性患者96例，女性患者162例，均进行为期4周的观测，使用单一AAPs治疗干预，服用Ola患者共112例，服用Ris患者共110例，服用Que患者共36例。首发患者共64例，非首发患者共194例。研究期间仅允许使用对躯体疾病，锥体外系副反应对症治疗的药物及苯二氮卓类镇静催眠的药物。向患者及家属告知本项研究的研究背景及目的等，研究期间，对患者及家属所有的信息，均遵守保密原则。患者及家属在详细了解细则后，自愿参与本研究中，并正式签署知情同意书，本项研究主要在天津市安定医院进行，已经过其伦理委员会，审查通过。1.1.2研究纳入，排除及退出标准纳入标准：(1)符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版修订版（DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders-Ⅳ-TextRevision，DSM-Ⅳ-TR）中的SCH诊断标准，并需要2名副主任及以上的精神科专科医师进行确诊；(2)年龄18～60岁；(3)性别不限；(4)使用单一品种的APD治疗，包括Ola（10-20mg/日）、Ris(2-6mg/日)、Que（300-600mg/日）；(5)患者首次发病或者入组之前至少1个月未服用任何品种APD；(6)汉族。排除标准：(1)目前或者既往曾患有除了SCH以外，并符合DSM-Ⅳ的其他精神科疾病的诊断；(2)患有中枢神经系统方面的器质性疾病；(3)存在自杀，自残风险，或者其他相应特征；8 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容(4)患者有胃肠手术史，或者存在可能会影响药物吸收、分布、代谢或者排泄情况；(5)在1个月内曾使用长效APD，曾接受过无抽搐电休克治疗（MECT），或者经颅磁刺激治疗者；(6)存在严重CVD（未控制高血压、冠状动脉粥样硬化等）、脑血管疾病、甲状腺疾病、糖尿病、癫痫等严重的躯体疾病；(7)存在结核病，艾滋病及肝炎等慢性感染病史；(8)妊娠期、哺乳期妇女；(9)酒精滥用史，药物滥用史。退出标准：(1)患者入组后因疾病情况需要改变治疗方案，如换用或合并研究方案之外的其他的APD；(2)患者在研究期间出现严重CVD（未控制高血压、冠状动脉粥样硬化等）、脑血管疾病、甲状腺疾病、糖尿病、癫痫等严重躯体疾病；(3)患者在研究期间服用APD治疗过程中出现严重的不良反应等；(4)患者缺失试验指标相关的数据；(5)出现研究期间患者出院，没办法追踪数据的情况；(6)患者自愿中断研究；1.1.3一般资料的收集在患者入组时，收集有关患者的基本信息，如年龄、性别、受教育年限、病程、APD种类、身高、体重和体质指数（BMI）等。并记录首发情况、既往史、家族史、既往用药种类、患病时间等相关信息。相关指标测量方式：身高：保持立正姿势赤足站于身高测量仪上，躯干及头部正直，头部、臀部及足跟三点均紧靠于测量仪立柱，经头顶部的最高点水平读数，即为身高读数。为使误差控制在0.5cm以内需多次测量。单位以cm计；体重测量：研究用体重秤的敏感度要小于0.1kg，并且在测量之前需进行校正，置于平坦地面，赤足站在秤中央，读数。单位以kg计。2BMI(身体质量指数)=体重（kg）/身高（m）心电图的原理：心肌细胞膜，一种半透膜。在静息状态下，其膜外排列着一定数量的离子（带正电荷的离子，即阳离子），其膜内排列着相同数量的离9 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容子（带负电荷的离子，即阴离子）。膜外电位高于膜内，此状态，称为极化状态。在静息状态时，心肌细胞，其均处于极化的状态，其间没有电位差存在。此时，使用电流记录仪，描记电位曲线时，会出现平直，此线被称之为体表心电图的等电位线。当心肌细胞，受到一定强度的刺激时，膜的通透性会发生改变。在短时间内，大量带正电荷的阳离子，此时会涌入膜内，使膜内的电位发生变化，由负变为正。这个过程，被称为除极化。对于整个心脏来说，在心肌细胞中，由心内膜向心外膜，以此顺序除极的过程中，出现电位变化。采用电流记录仪，描记电位曲线，此线被称为除极波。在体表心电图上的显示，即心房的P波与心室的QRS波。细胞除极完成之后，膜又将排出大量带正电荷的阳离子，使膜内的电位发生变化，由正变为负。此时，恢复至原来的极化状态，此过程，是从心外膜向心内膜进行，被称之为复极。同样，在心肌细胞的复极过程当中，电位发生变化，采用电流记录仪，描记电位曲线，此被称为复极波。由于复极过程进行的相对比较缓慢，复极波，较除极波低。心房的复极波低，且埋于心室除极波当中，不易被体表心电图辨认。在体表心电图上，心室的复极波，表现为T波。整个心肌细胞在全部复极后，再次恢复至极化的状态，心肌细胞之间不存在电位差，此时在体表心电图上显示的记录，即等电位线。心电图的使用：(1)准备：向受试者做好解释，消除紧张状态。检查前受试者应充分休息，检查时放松，平静呼吸。打开电源(2)按规定连接导联，先将受试者双侧的腕部及两侧内踝的上部暴露在外，涂导电液体，保持皮肤与电极之间接触良好，将电极片固定好，按照右手腕--红色、左手腕--黄色、左脚腕--绿色、右脚腕--黑色的规则，胸导联连接位置规则如下：V1：探查电极放于胸骨右缘第四肋间--红色V2：探查电极放于胸骨左缘第四肋间--黄色V3：探查电极放于V2与V4连线的中点--绿色V4：探查电极放于锁骨中线与第五肋间交点上--棕色V5：探查电极放于左腋前线与第五肋间交点上--黑色V6：探查电极放于左腋中线与第五肋间交点上--紫色(3)校正心电图机的走纸速度，画笔位置和温度。10 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容(4)描记心电图。(5)检查完毕后再核查一遍，并记录受试者的姓名、年龄、性别、检查时间等。(6)将导联开关回到“0”位，关闭电源开关，撤除各个导线。心率：用来描述心动周期的专业术语，是指心脏每分钟跳动的次数，以第一声音为准。PR间期：激动传导到房室结。由于房室结传导速度较为缓慢，此时形成了心电图上的PR段，也称PR间期。正常PR间期在0.12~0.20秒。当心房到心室的传导出现阻滞时，则表现为PR间期的延长，或者P波之后心室波消失。QRS波群：激动向下经希氏束、左右束支，同步激动左右心室，此时形成QRS波群。QRS波群代表了心室的除极过程，激动时限小于0.11秒。当出现心脏左右束支的传导阻滞、心室扩大或肥厚等情况时，QRS波群出现增宽、变形和时限延长。QT间期：代表了心室从除极开始，到复极的时间。正常QT间期为0.44秒。由于QT间期受心率的影响，因此引入了校正的QT间期（correctedQTinterval，QTc）的概念。其中一种计算方法为QTc=QT/R−R。QTIP往往与恶性心律失常的发生相关。1.1.4QTIP的界定标准因QT间期随心率变化而有所变化，故经常用校正QT间期（QTc）来表示，Bazett’S校正公式：QTc=QT/R−R，其中c代表correct，即校正之意；R-R代表2R波之间的秒数。QTc间期是按心率校正的QT间期，是反映心脏去极作用、复极作用的指标。QTc间期延长表示心脏复极过程的延迟，反映了心电出现异常，此情况通常与心律失常敏感性增高密切相关。1.1.5实验室研究指标的检测所有患者于基线（0周）和治疗后第4周末，经禁食过夜12小时之后，于次日晨起后空腹状态下采外周静脉血5mL,以进行DNA抽提及检测TG(mmol/L)、HDL(mmol/L)、LDL(mmol/L)、CHOL(mmol/L)、GLU(mmol/L)等指标。1.1.6主要实验仪器和试剂11 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容实验仪器名称型号生产厂家琼脂糖水平电泳槽DYCP-31E北京六一仪器厂稳压定时电泳仪DYY-6C北京六一仪器厂凝胶成像系统Taren-1600天能科技成都公司PCR扩增仪ABILifeTechnologies新加坡2720CKX41公司全波长读数仪Multiskan芬兰ThermoScientific公司μDropTMplate微量检测N12391芬兰ThermoScientific公板司电子天平SL1002N上海禾工科学公司-86度超低温保存箱DW-86L628青岛市海尔集团有限公司超低温冰箱MDF-U53V日本三洋公司恒温金属浴TS-96北京金银杏有限公司Nanodrop2000/2000C美国Thermo公司台式离心机5418德国艾本德公司台式高速大容量冷冻离5810R德国艾本德公司心机单道移液器0.5-10ul德国艾本德公司单道移液器100-1000ul德国艾本德公司单道移液器500-5000ul德国艾本德公司单道移液器30-300ul德国艾本德公司8道移液器0.5-10ul德国艾本德公司8道移液器100ul德国艾本德公司海尔冰箱YDS-35B-125F中国海尔集团有限公司超纯水器ULUP-Ⅱ-10T优普成都超纯科技公司VortexQL-901海门市其林贝尔仪器制造有限公司12 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容心电图机GE1600主要试剂名称生产厂家DNA提取试剂盒北京市百泰克生物技术有限公司异丙醇天津化学试剂无水乙醇天津化学试剂琼脂糖原平皓生物有限公司GoldViewTM核酸染料北京赛百盛生物有限公司6×DNAloadingbufferFermentas公司1.1.7基因检测方法及步骤血液标本的采集在受试者空腹状态下，使用EDTA抗凝管，抽取外周静脉血5ml，对样本血样进行血浆的分装，于4℃冰箱冻存，在一星期内进行DNA的提取。DNA提取本研究提取基因组DNA过程中，采用高盐法。高盐法：此方法适合大量外周血的DNA处理，对DNA进行提取，结构较稳定，快速、简单、便捷，而且产量很高。具体步骤如下：（1）分离血浆，此过程中，将抗凝管中的全血全部进行混匀处理，混匀后，吸取3-4ml，至15ml的离心管中，加入红细胞裂解液，至15ml，颠倒6-8次，为使其充分混匀，可对其倒置，轻弹管壁。（2）在37℃温育箱中，温育10-15min，使当中的红细胞进行充分的裂解（期间，可以颠倒，轻弹，对其进行混匀数次，最后，在光照下观察，呈清澈透亮）。（3）红细胞在充分裂解后，对其进行3600rpm离心15min的处理，倒弃红色上清，此过程中，可小心吸弃上清（注意：不要吸到管底白色的沉淀，此为白细胞团，也可能有些许红细胞残片）。（4）涡旋振荡20s，充分的分散重悬白细胞团，直至肉眼不可见其中的团块。（5）将4ml细胞核裂解液加入其中，迅速，而且有力，将其吹打混匀。白细胞内当中的DNA，会立刻释放出来。此时，混合物开始变的粘稠，之后对其进行缓慢的吹打。此过程中，要保证，裂解液与所有白细胞之间，充分接触，并裂解。（6）将1.6ml蛋白沉淀液加入其中，为使其充分混匀，高速涡旋，振荡30s。13 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容在混匀后，可见些许的蛋白团块析出，漂浮在表面。（7）对其进行3600rpm离心10min处理，之后可见到管内分层，一共三层。在管底的那层，为暗红色蛋白沉淀，也有些许漂浮在液体表面。（8）从中间的清澈液体当中，小心吸取5ml，至一个新的15ml离心管。（9）向其中加入5ml异丙醇，颠倒20-30次，此过程当中，要轻柔，混匀，或者，直到棉絮状、丝状的白色沉淀（DNA）出现。（10）对其进行3600rpm离心5min处理，小心弃掉上清（千万不要倒掉其中白色沉淀），加入70%乙醇5ml，颠倒混匀，此过程能充分漂洗DNA沉淀。（11）再次3600rpm离心5min，小心倒弃上清，将其倒置在吸水纸上，控干残留乙醇，管底残留乙醇可用枪头吸掉。（12）根据DNA量，加入适量的DNA溶解液，在65℃温育箱中水化DNA，温育过程共50min。DNA浓度和质量检测测定DNA浓度和质量，此过程是采用ThermoScientificMultiskanGO全波长读数仪。取3μlDNA样本，将其加至与该仪器配套的μDropTMplate微量检测板上，同时记录每个样品的浓度、OD260nm/OD230nm比值和OD260nm/OD280nm比值。处理每份血液样品的过程中，均需经过三次独立测量，终浓度取其中平均浓度。经过检测后，有11个DNA样本的OD260nm/OD280nm比值较高，可能有RNA残留，但是其并不影响后续的基因检测。同时，应用琼脂糖凝胶电泳，将所有DNA样品进行了检测，全部合格。DNA的稀释和分装根据终浓度计算，对DNA样品进行统一处理，将其统一稀释，为50ng/μl，其中，20μl用于基因分型。为避免在反复冻融过程当中，DNA会造成DNA的降解，故将原液DNA进行分装，将其长期冻存，于-80℃低温冰箱中。DNA基因SNP分型在本研究中，所选取的所有SNP位点，其基因分型是在MALDI-TOF-MS技术平台进行。技术原理：首先，将目标序列通过PCR扩增，然后，加入SNP序列的特异延伸引物，在已选择的SNP位点，延伸碱基。将样品分散于芯片基质分子当中，并形成晶体。当用激光照射晶体时，基质从激光当中，吸收能量。样品解吸附，基质—样品之间，发生电荷转移，此过程会使得样品分子发生电离。在电场的作用下，电离的样品，飞过真空飞行管。根据样品到达检测器飞14 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容行时间的不同，样品被检测，即通过离子质量电荷之比与离子飞行时间的计算，二者成正比，对离子进行分析，并测得样品分子的分子量。检测DNA样品时，DNA离子按照其质量大小，先后通过检测器，DNA片段越短，会越早到达检测器。MALDI-TOF-MS灵敏度高、准确度高、分辨率高。1.1.8质控（1）为使Kappa值及ICC值在各研究员之间为0.80，所有数据都用EXCEL以双人测量双人录入为原则，及时录入与核对，所有参与人员均进行统一的培训。（2）每位患者仅予唯一的患者编号，建立患者个人研究资料档案。（3）所有的心电图结果均由同一个心电的专业技术人员采用同样的设备和方法进行测量。1.1.9统计方法获得数据之后，所有研究数据均人工录入EXCEL表格当中，方便进行进一2步的统计分析。采用SPSS22.0软件包对数据进行统计分析。计数资料采用χ检验；计量资料采用t检验；不同组别之间，采用独立样本t检验；组内数据，采用配对t检验；多于两组的数据，采用方差分析；相关分析采用Spearman相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义。1.2结果1.2.1研究对象一般资料2014年1月至2016年1月之间在天津市安定医院中筛选出符合入组标准的住院患者。其中，完成研究者258人，男性住院患者96人（37.21%），女性住院患者162人（62.79%）；平均年龄为38.62±11.51；首次发病未服用过任何APD的患者有64人（24.81%）；家族史为阳性的患者为60人（23.26%）；接受Ola治疗人数共112人（43.41%），Ris治疗人数共110人（42.64%）Que治疗人数共36人（13.95%）。见表11.2.2入组患者基线和4周的检测指标在基线时间与治疗4周末，分别对已入组的SCH患者进行所需指标的检测，同时，观察各检测指标在治疗4周末的变化，如心率、QRS波、PR波、QTc间期、TG值、HDL值、LDL值、CHOL值、GLU值、体重、BMI值，结果显示，所有患者在接受APD之后，心率、PR波、QTc间期、TG值、HDL值、LDL15 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容值、GLU值、体重、BMI值在基线与4周末的值之间均有显著差异，具有统计学意义（P值均小于0.05）。而QRS波与CHOL值在基线时间与4周末的值之间未见明显变化，差异均无统计学意义（P值均大于0.05）。见表2表1入组患者一般资料分布情况nMean±SD/%年龄（年）25838.62±11.51性别（男/女）96/16237.21%/62.79%病程（年）8.86±8.58首发6424.81%家族史（有/无）6023.26%身高（米）2581.67±0.08AAPsOla11243.41%Ris11042.64%Que3613.95%表2入组患者在基线与4周末的检测指标基线4周末tP**心率(次/分)84.45±18.6480.92±14.313.230.001QRS波（ms）89.11±10.4289.32±9.75-0.510.608*PR波（ms）144.81±21.10147.39±18.14-2.270.024**QTc间期（ms）428.58±28.00439.14±27.37-8.270.000**TG（mmol/L）1.21±1.051.77±1.13-7.740.000**HDL（mmol/L）1.32±0.321.21±0.464.410.000**LDL（mmol/L）2.69±0.852.84±0.94-3.010.003CHOL（mmol/L）4.59±0.924.69±1.06-1.560.120**GLU（mmol/L）5.34±1.884.93±1.164.070.000**体重(kg)65.40±13.5967.38±13.53-14.000.000**BMI23.53±4.1824.25±4.12-13.980.000***注：P<0.05,P<0.0116 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容1.2.3入组患者不同性别之间基线和4周的检测指标变化在治疗前的基线时间与治疗4周末，分别对已入组的男性SCH患者及女性SCH患者进行所需指标的检测，同时，观察各检测指标在治疗4周末的变化，如心率、QRS波、PR波、QTc间期、TG值、HDL值、LDL值、CHOL值、GLU值、体重、BMI值、结果显示，无论男性SCH患者，还是女性SCH患者，在接受APD之后，QTc间期、TG值、HDL值、GLU值、体重、BMI值在基线与4周末的值之间均有显著差异，具有统计学意义（P值均小于0.05）；男性患者QTc值变化高于女性，但差异仍无统计学意义（（P值均大于0.05））。除此之外，女性患者的心率、LDL值及CHOL值在不同检测时间也有显著性差异（P值均小于0.05）。而两组患者中，QRS波与PR波在在基线与4周末的值之间未见明显变化，差异均无统计学意义（P值均大于0.05）。见表31.2.4入组患者首发与非首发之间基线和4周的检测指标变化在治疗前的基线时间与治疗4周末，分别对已入组的首发SCH患者及非首发SCH患者进行所需指标的检测，同时，观察各检测指标治疗4周末的变化，如心率、QRS波、PR波、QTc间期、TG值、HDL值、LDL值、CHOL值、GLU值、体重、BMI值，结果显示，无论首发SCH患者，还是非首发SCH患者，在接受APD之后，心率、QTc间期、TG值、体重、BMI值在基线与4周末的值之间均有显著差异，具有统计学意义（P值均小于0.05）；除此之外，首发患者的LDL值及非首发患者的PR波、HDL值、GLU值，在不同检测时间也有显著性差异（P值均小于0.05）。而两组患者中，QRS波与CHOL值在基线与4周末的值之间未见明显变化，差异均无统计学意义（P值均大于0.05）。见表41.2.5入组患者Ola、Ris、Que干预后基线和4周的各检测指标的变化在治疗前的基线时间与治疗4周末，分别对入组后Ola、Ris、Que三组患者进行所需指标的检测，同时观察各检测指标治疗4周末的变化，如心率、QRS波、PR波、QTc间期、TG值、HDL值、LDL值、CHOL值、GLU值、体重、BMI值，结果显示，无论Ola、Ris，还是Que组，在治疗后，QTc间期、TG值、体重、BMI值在基线与4周末的值之间均有显著性差异，具有统计学意义（P值均小于0.05）；除此之外，服用Ola治疗的患者，在基线时间与治疗4周末，PR波、LDL值、CHOL值有显著性差异（P值均小于0.05）；服用Ris治疗的患者，在基线时间与治疗4周末，心率、HDL值、GLU值之间有显著性差异（P值均小于0.05）；服用Que治疗的患者的HDL值在不同检测时间有显著性差异17 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容（P值均小于0.05）。而三组中，QRS波在基线与4周末的值之间未见明显变化，差异均无统计学意义（P值均大于0.05）。见表5表3入组的男性及女性患者在基线与4周末的检测指标基线4周末tP男性心率(次/分)86.56±17.0983.83±15.841.500.136QRS波（ms）93.72±9.9992.96±8.881.010.317PR波（ms）146.59±24.44150.18±18.39-1.500.138**QTc间期（ms）421.47±22.81434.95±28.32-6.850.000**TG（mmol/L）1.38±1.391.80±1.04-3.080.003**HDL（mmol/L）1.22±0.301.05±0.344.760.000LDL（mmol/L）2.63±0.762.70±0.74-0.800.429CHOL（mmol/L）4.47±0.844.44±0.930.290.772*GLU（mmol/L）5.31±2.124.94±1.352.000.049**体重(kg)70.93±14.1173.14±14.25-8.840.000**BMI23.43±4.0524.17±4.09-8.810.000**女性心率(次/分)83.19±19.4579.19±13.072.920.004QRS波（ms）86.38±9.7187.16±9.63-1.680.095PR波（ms）143.75±18.85145.74±17.85-1.750.082**QTc间期（ms）432.79±29.94441.62±26.56-5.340.000**TG（mmol/L）1.11±0.771.75±1.18-7.870.000*HDL（mmol/L）1.38±0.311.30±0.502.270.025**LDL（mmol/L）2.72±0.912.93±1.03-3.150.002*CHOL（mmol/L）4.67±0.974.84±1.10-2.240.027**GLU（mmol/L）5.37±1.744.93±1.043.690.000**体重(kg)62.12±12.1863.97±11.87-10.890.000**BMI23.59±4.2724.29±4.15-10.830.000***注：P<0.05,P<0.0118 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容表4入组患者首发与非首发之间基线和4周的检测指标变化基线4周末tP*首发心率(次/分)86.66±18.4780.75±13.172.570.013QRS波（ms）89.78±9.3290.77±9.74-1.360.180PR波（ms）143.28±19.89144.03±20.25-0.380.704**QTc间期（ms）424.88±26.33433.34±26.88-3.540.001**TG（mmol/L）0.97±1.021.75±1.05-6.570.000HDL（mmol/L）1.38±0.311.30±0.491.500.139**LDL（mmol/L）2.52±0.902.80±0.88-2.850.006CHOL（mmol/L）4.50±0.994.70±1.06-1.590.116GLU（mmol/L）5.00±1.064.84±1.060.960.339**体重(kg)60.29±9.9762.88±9.52-8.470.000**BMI22.14±3.5523.11±3.51-8.220.000*非首发心率(次/分)83.72±18.6980.97±14.702.210.028QRS波（ms）88.89±10.7888.84±9.740.100.924*PR波（ms）145.31±21.52148.50±17.31-2.330.021**QTc间期（ms）429.80±28.49441.05±27.32-7.480.000**TG（mmol/L）1.29±1.051.77±1.15-5.560.000**HDL（mmol/L）1.30±0.321.18±0.454.260.000LDL（mmol/L）2.74±0.832.86±0.96-1.900.058CHOL（mmol/L）4.62±0.904.69±1.06-0.880.381**GLU（mmol/L）5.46±2.074.96±1.204.040.000**体重(kg)67.08±14.2168.86±14.33-11.370.000**BMI23.99±4.2824.62±4.25-11.540.000***注：P<0.05,P<0.0119 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容表5Ola、Ris、Que三组患者在基线与4周末的检测指标基线4周末tPOla心率(次/分)82.16±17.7780.62±12.890.970.334QRS波（ms）88.47±10.9289.52±9.90-1.690.094**PR波（ms）144.36±18.01148.68±18.62-3.700.000**QTc间期（ms）424.98±28.62436.04±26.81-5.830.000**TG（mmol/L）1.23±1.061.89±1.06-6.930.000HDL（mmol/L）1.33±0.341.26±0.501.750.082**LDL（mmol/L）2.69±0.822.96±0.90-3.770.000*CHOL（mmol/L）4.62±0.924.83±1.03-2.230.028GLU（mmol/L）5.05±1.354.93±1.171.080.283**体重(kg)63.98±11.8366.40±12.06-10.700.000**BMI23.00±3.6923.87±3.77-10.820.000**Ris心率(次/分)87.75±19.5881.33±16.323.670.000QRS波（ms）89.92±10.5589.45±9.980.720.473PR波（ms）145.81±25.36147.23±18.47-0.640.527**QTc间期（ms）433.59±26.96443.19±28.43-4.880.000**TG（mmol/L）1.22±1.151.69±1.20-3.860.000**HDL（mmol/L）1.30±0.321.15±0.413.980.000LDL（mmol/L）2.64±0.762.65±0.94-0.220.824CHOL（mmol/L）4.55±0.854.45±1.041.180.240**GLU（mmol/L）5.53±2.044.93±1.223.730.000**体重(kg)67.14±15.6268.77±15.52-8.910.000**BMI24.10±4.7524.68±4.62-8.980.000Que心率(次/分)81.44±17.2280.61±12.120.310.762QRS波（ms）88.61±8.3488.31±8.750.350.730PR波（ms）143.14±15.24143.89±15.42-0.280.778**QTc间期（ms）424.44±27.51436.42±24.76-3.280.002*TG（mmol/L）1.15±0.691.64±1.07-2.500.017*HDL（mmol/L）1.36±0.251.22±0.482.180.03620 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容LDL（mmol/L）2.83±1.163.03±0.97-1.200.237CHOL（mmol/L）4.63±1.164.97±1.08-1.650.108GLU（mmol/L）5.70±2.604.97±0.971.870.070**体重(kg)64.47±11.6766.17±11.04-3.780.001**BMI23.44±3.6024.08±3.45-3.700.001***注：P<0.05,P<0.011.2.6入组患者QTc变化值与基线时间各检测指标之间的相关性分析在全部患者与不同分组之间，对基线时间记录的各项检测指标，与服用APD治疗4周末的QTc变化值，对二者进行相关性分析，结果显示，在全部患者及Ola组中QTIP与基线PR波具有一定相关性（P值小于0.05），并且呈正相关。其他基线的检测指标与服用APD治疗4周末的QTc变化值无明显相关性（P值均大于0.05）。具体分析的结果，详见表6表6QTc变化值与基线各指标相关性分析全数据OlaRisQuersPrsPrsPrsP心率(次/分)-0.000.979-0.070.4930.060.554-0.010.926QRS波（ms）-0.030.607-0.010.931-0.040.6510.110.374**PR波（ms）0.120.0500.210.0250.120.2050.060.666TG（mmol/L）-0.020.8070.040.691-0.070.444-0.150.238HDL（mmol/L）-0.030.651-0.060.5250.020.8140.100.440LDL（mmol/L）-0.060.376-0.090.338-0.010.954-0.100.443CHOL（mmol/L）-0.050.456-0.070.459-0.030.749-0.030.795GLU（mmol/L）0.030.5900.020.864-0.040.689-0.030.823体重(kg)0.070.2780.130.1590.080.416-0.100.437BMI0.020.7800.020.8060.050.583-0.180.158***注：P<0.05,P<0.011.2.7rs6265与QT间期变化的关系电泳结果本实验选取了BDNF基因rs6265基因位点进行分析。琼脂糖电泳结果如图表1，DNA全部合格。rs6265基因分型为CC、CT、TT，见图表2。21 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容图表1电泳结果22 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容rs6265ClusteringPerformance:C=1.00CT=0.99T=1.00NoCall(1)C(108)CT(162)T(73)109876T543210012345678910C图表2rs6265基因型Hardy-Weinberg遗传平衡实验Hardy-Weinberg遗传平衡定律，其是指，在一个足够大的种群当中，且在此种群中能够随机交配，其等位基因频率和基因型频率，在没有自然选择的条件下，也未发生迁移与突变，其会保持不变。假定，p代表遗传标记的某个等位基因频率，q代表另一个等位基因频率，那么，在一个足够大的群体中，且此群体能够随机交配，其基因型频率分布，则符合(p+q)2=p2+2pq+q2=1。对rs6265基因型进行Hardy-Weinberg遗传平衡检验，可知，各SNP基因型观测值与期望值差异不具有统计学意义（P﹥0.05）。说明此样本符合遗传平衡定律，具有群体代表性。2χ值计算公式如下：22χ=∑[（A－T）/T]式中A为实际频数；T为理论频数。设总例数为N，则等位基因C的发生频率为：p=CC/N+CT/2/N；等位基因T的发生频率为：q=TT/N+CT/2/N。22根据Hardy-Weinberg定律，p+2pq+q=1。2则基因型CC的理论例数是：p×N=0.551×0.551×257=78.128.2基因型TT的理论例数是:q×N=0.449×0.449×257=51.914.23 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容基因型CT的理论例数是:2pq×N=2×0.551×0.449×257=127.163.22χ=∑[（A－T）/T]222=(78-78.128)/78.128+(52-51.914)/51.914+(127-127.163)/127.163=0.001等位基因C的理论例数是127.163/2+78.128=141.710等位基因T的理论例数是127.163/2+51.914=115.49622χ=∑[（A－T）/T]22=(141.5-141.710)/141.710+(115.5-115.496)/115.496=0.000（0.0003）按自由度n=2计算，p=6.64时对应卡方值为0.01，因此p>6.64。见表7。表7Hardy－Weinberg遗传平衡检验2位点总数基因型/等位基因观测值预测值χPCT127127.163CC7878.1280.001>6.64rs6265257TT5251.914C141.5141.7100.000>6.64T115.5115.4961.2.8入组患者BDNFrs6265不同等位基因在基线和治疗4周末各检测指标变化分别对已入组患者按BDNFrs6265的不同等位基因进行分组，分别为CT、CC、TT，各组患者在治疗前的基线时间与治疗4周末进行所需指标的检测，如心率、QRS波、PR波、QTc间期、TG值、HDL值、LDL值、CHOL值、GLU值、体重、BMI值，结果显示，三组在接受APD之后，QTc间期、TG值、HDL值、体重、BMI值在基线与4周末的值之间均有显著性差异，具有统计学意义（P值均小于0.05）；除此之外，CT组患者的心率、LDL值及GLU值在基线与4周末的值之间有显著性差异（P值均小于0.05）；CC组患者的LDL值及GLU值在不同检测时间也有显著性差异（P值均小于0.05）。而各组在基线时间与治疗4周末，QRS波、PR波及CHOL值未见明显变化，差异均无统计学意义（P值均大于0.05）。见表824 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容表8入组患者BDNFrs6265不同等位基因在基线和治疗4周末各检测指标变化基线4周末tP*CT心率(次/分)85.43±18.0181.68±13.732.560.012QRS波（ms）88.71±9.9189.08±9.91-0.650.520PR波（ms）142.70±23.04146.02±19.32-1.810.072**QTc间期（ms）428.35±28.20437.96±25.41-4.880.000**TG（mmol/L）1.22±0.881.74±1.15-5.960.000**HDL（mmol/L）1.30±0.321.20±0.452.650.009*LDL（mmol/L）2.65±0.782.80±0.92-2.020.046CHOL（mmol/L）4.53±0.834.67±1.14-1.530.128**GLU（mmol/L）5.38±1.784.91±1.163.150.002**体重(kg)67.17±14.5569.29±14.42-10.510.000**BMI23.95±4.5624.71±4.49-10.700.000CC心率(次/分)81.91±18.1679.53±15.051.100.276QRS波（ms）90.50±11.5390.35±10.320.210.832PR波（ms）144.37±19.06147.82±17.42-1.910.060**QTc间期（ms）430.28±28.53444.04±28.01-6.300.000**TG（mmol/L）1.03±0.611.71±1.07-5.980.000**HDL（mmol/L）1.38±0.261.24±0.433.050.003*LDL（mmol/L）2.63±0.872.87±0.92-2.650.010CHOL（mmol/L）4.55±0.984.73±0.96-1.700.094*GLU（mmol/L）5.13±1.464.78±0.932.530.014**体重(kg)62.71±11.7864.46±11.64-7.010.000**BMI22.92±3.6523.56±3.56-6.790.000TT心率(次/分)85.75±20.9281.23±14.821.830.074QRS波（ms）88.02±9.9988.46±8.55-0.450.657PR波（ms）150.81±18.28150.46±16.030.160.872**QTc间期（ms）426.75±27.34435.77±29.63-3.910.000*TG（mmol/L）1.48±1.721.94±1.16-2.020.049*HDL（mmol/L）1.29±0.371.17±0.512.110.04025 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容LDL（mmol/L）2.88±0.992.92±1.03-0.380.709CHOL（mmol/L）4.81±1.044.69±1.000.750.460GLU（mmol/L）5.58±2.595.23±1.421.270.209**体重(kg)65.27±13.3267.26±13.44-5.920.000**BMI23.52±3.8824.23±3.86-5.910.000***注：P<0.05,P<0.011.2.9入组患者BDNFrs6265不同等位基因中基线各检测指标的变化值的比较分别对已入组患者按BDNFrs6265的不同等位基因进行分组，分别为CT、CC、TT，各组患者在治疗前的基线时间与治疗4周末进行所需指标的检测，计算心率、QRS波、PR波、QTc间期、TG值、HDL值、LDL值、CHOL值、GLU值、体重、BMI值的变化值，结果显示，三组在接受APD之后，三组QTc间期变化值比较，差异具有统计学意义（P值均小于0.05），且CC组QTc变化较其他两组更明显。见表9。表9入组患者BDNFrs6265不同等位基因中基线各检测指标的变化值的比较变化值CTCCTTFP心率(次/分)-3.76±16.52-2.38±19.19-4.52±17.860.250.863QRS波（ms）0.37±6.47-0.15±6.370.44±7.130.260.852PR波（ms）3.32±20.663.45±15.98-0.35±15.460.640.590*QTc间期（ms）9.61±22.1913.76±19.279.02±16.652.740.044TG（mmol/L）0.49±0.950.68±0.960.39±1.680.740.527HDL（mmol/L）-0.15±0.31-0.10±0.27-0.13±0.290.820.486LDL（mmol/L）0.19±0.750.21±0.78-0.02±0.831.080.358CHOL（mmol/L）0.11±0.960.17±0.91-0.12±1.081.010.389GLU（mmol/L）-0.49±1.64-0.30±1.24-0.38±1.910.220.879体重(kg)2.11±2.271.75±2.201.99±2.420.480.698BMI0.76±0.800.64±0.840.71±0.870.350.787***注：P<0.05,P<0.0126 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容1.3讨论1.3.1SCH患者临床治疗现状[90]SCH是目前精神科比较常见的一种疾病，致残率与致死率均较高。自从1896年Kraepelin将其命名为早发性痴呆开始，到1911年被E.Bleuler命名为SCH，并一直沿用至今。[16,17]SCH能够导致寿命缩短，其死亡率是普通人群的近2倍，原因主要在[14,15]于SCH患者具有较高的各种躯体疾病的发病率，这可能与SCH疾病本身或者抗精神病药（antipsychoticdrugs，APD）的使用有关。APD是精神科临床上控制及改善SCH急性期症状的主要手段。自上世纪50年代Chl开始应用以来，APD已经广泛应用于SCH临床治疗当中。APD的出现，改善了很多SCH典型症状（思维、情感、意志行为等方面的异常），减轻了相应症状所伴随的痛苦。TAPs因为其较为严重的EPS、恶性综合征等严重副作用而渐渐的退居二线。继TAPs应用之后，AAPs逐渐登上精神科药物的历史舞台，并占有一席之地。AAPs在临床应用中有其自身的优势，既能够较好改善精神病性阳性症状，且对阴性症状及认知损害也有相应较好的治疗效果，EPS等副作用较轻，所以目前SCH患者以AAPs治疗为主力军，如Ola、Ris、Que、Ari、Clz、Zip等。但是AAPs在备受患者亲赖的同时，也给患者带来了AIWG，脂代谢异常，QTIP等方面的痛苦，影响患者对药物使用的依从性及对疾病治疗的信心。1.3.2APD导致QTIP目前已为人所知的与QT间期相关的临床状况包括心衰、左心室肥大、心肌[91,92]缺血、甲状腺功能减退、肥胖和年龄，还有一点即为药物。很多不同方面的治疗药物，如抗心律失常药物、抗生素、抗组胺药、精神类药品、抗真菌药、促肠动力药等，都会影响心室复极过程，当接触上述会延长复极的药物中的任意一种时，都可能引起延长心室复极化的副作用，进而引起QTIP的出现，增加[93]患者TdP、晕厥、SCD等风险，其中精神类药品占据30%（主要为APD）。APD导致QTIP的风险，其中TAPs有Chl、Thi、Hal等。动物及离体研究均证[94,95]实Thi具有心脏毒性，虽然该毒性作用的具体机制尚未证实，但研究显示[95,96]可能与多种离子通道的功能异常有关。既往Thi在SCH和其他精神障碍中[97]应用较为广泛。该药会导致心脏复极异常，包括治疗剂量的剂量相关性QTIP，[98]并致使TdP和SCD的发生。Hal是迄今为止临床上仍在使用的TAPs，常用方27 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容[99][100]法以口服与静脉注射为主，在口服和静脉注射后可能会延长QT间期，增加TdP的发生风险。小剂量（5mg/日左右）或中剂量（5-20mg/日）的Hal对QT间期影响并不明显，如肌注Hal（7.5mg，接着10mg）平均会延长QT间期15ms，具有一定安全性。大剂量（>20mg/日）或过量的Hal与QTIP及TdP具[27]有一定相关性，目前已有SCD报告，如静脉注射（>50mg/日）很可能导致[27]QTIP及TdP。Chl是先前在精神科临床中常用药之一。在以1200mg/日的剂量服用的6例患者中，有3例患者QTIP10%，在以400mg/日的剂量服用的18例患者中，有3例患者的QT间期平均由416ms增至427ms。目前已提出Chl[27]与SCD具有一定相关性。临床常见AAPs有Ser、氨磺必利、Zip、Ilp、Ris[101]（递减序列）等。Ris是目前SCH临床治疗常用药之一，引起PRL增高发生率较高，导致临床使用人群出现局限。早有研究显示，Ris（1-16mg/日)较Hal[102]延长QT间期2倍以上，过量时，可能导致QT间期明显延长，目前已有因[27,102]此死亡的报道。另有研究表明，Ris通过引起心肌复极改变，进而导致[103][104]QTIP，且发生率明显高于Ola。Ola目前也是精神科临床常用药物之一，但因其AIWG，脂代谢异常相关副作用发生率高于其他APD，而被很多患者所[27]忌惮，特别是女性患者。Ola对QTIP的效应与Hal或Ris相似，但一小型临[105,106]床试验发现，Ola可延长QT间期平均达到506ms。Que与上述两种AAPs[106]类似，精神科临床治疗中较为常见。Que过量时亦会导致QTIP的出现。临床研究表明，Que治疗剂量对QT间期的影响与安慰剂无显著性差异，其改变在[27]-2至+8ms之间；当过量时，出现QT间期明显延长（>700ms）。在精神卫生领域，Zip的使用近年日趋频繁，到2003年，世界已有40万患者服用Zip，特别是Zip针剂问世之后，解决了很多患者不能坚持按时服药的难题，但其对心血[30]管系统的影响仍不容小觑。Zip在治疗剂量即会出现QTIP的情况，目前尚无[107][108]TdP或心脏SCD性报道，也有研究显示Ris治疗后QTIP较Zip明显，可[109][110,111]能会进一步诱发TdP，导致SCH患者SCD率为普通人的3倍。之前的[112][113]研究也有报道显示，AAPs中Ari可缩短QT间期，引起QTIP的风险最低，此需进行更深一步的研究。有研究对20个由Ari、Ola、Ris治疗的SCH患者改为Que治疗后，QTIP较明显，变异系数为1.66，得出了Que可能相较其他AAPs对QT间期影响更大[114][115]。也有研究有一致成果，在一个回顾队列研究中，Que、Ola、Ris治疗的[13,116]患者SCD风险成倍增长，其归因于QTIP的潜能，但也有研究表明Que并28 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容[44]未影响QT间期，原因可能是以下几方面：（1）研究中，患者入组及排除标准存在差异，患者是否本身存在QTIP等心血管系统的问题，或者是否存在此方面的家族史；（2）研究中，观察持续时间不同，各检测试验指标的时间点不同；（3）研究样本大小不同；在本研究中，不同APD会不同程度影响QT间期，Ris与Ola、Que造成的QTIP，但由于服用Que治疗的患者人数较少，所以未进一步统计分析，在以后的研究中需要对其进行更深一步的探究。在本研究结果中，在全部患者及Ola组中QTc变化值与基线PR波具有一定相关性（P值均小于0.05），并且呈正相关，预示着基线PR值可能是QTIP的一个预测指标。目前相关研究较少。1.3.3APD导致QTIP遗传因素目前对于APD导致QTIP方面较为明确且一致的观点为其与钾离子、钠离[48,71]子、钙离子通道相关的阻断以及血脂代谢异常有关。现今已有许多科学家认为，与精神科疾病发生、发展机制有关的基因，其可以作为精神疾病的一种生物学标志物。遗传因素的标记可以对某疾病的发生发展进行一般预测，以便进一步的诊断与治疗。在神经发生、DA能神经元功能影响以及突触发生的过程[117]当中，BDNF可以通过血脑屏障，在上述过程当中，其发挥重要作用。为了对SCH患者进行更优一步的诊断与治疗，启动子序列的BDNF基因多态性与甲基化、在患者血液中检测神经营养素、APD治疗对BDNF浓度的影响及对SCH患者大脑的解剖等方面的研究日益增多，目前的研究结果是矛盾的。唯一被系统证实的是，SCH患者血清当中BDNF的浓度降低。先前研究都已经表明BDNF不仅影响在SCH的发生发展机制中伴有重要角色，且与脂代谢及钾离子等通道阻断有关。近年来也有研究表明BDNF与CVD危险因素（高敏C反应蛋白与氧化低密度脂蛋白）有一定相关性。其在精神卫生领域的地位显而易见，研究其具体机制已成为必然趋势。目前看来，我们对BDNF基因表达和蛋白质功能的了解还需进一步深入。本研究探讨BDNF基因位点rs6265基因多态性与APD导致QTIP相关性，为SCH的诊断及治疗提供新的循证依据。BDNF是于1982年由德国神经化学家Barde等人首次发现，其是从猪脑中提取出的一种蛋白质，其具有促进神经生长活性。BDNF分子单体，其是一种分泌型的成熟多肽，广泛分布于内分泌、周围神经、中枢神经、骨和软骨等系统组织内，但BDNF的表达，主要是在中枢神经系统，其中，存在BDNF含量最高的是海马、皮质。BDNF在神经系统广泛存在，其参与神经发生过程，在神29 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容经发生中扮演重要角色。神经发生是在哺乳动物的大脑中，一种从神经干细胞[118,119]（neuralstemcells，NSCs）产生新的神经元的过程，包括人类。BDNF能够对神经元兴奋性和突触功能具有长期改变的影响，且能够调节海马体积，[120,121][122]海马与记忆相关，涉及不同精神疾病病理生理学，特别是SCH。在SCH患者，研究BDNF水平与其他因素的相关性。一些研究人员证实了BDNF浓度[123]与PANSS量表得分呈负相关。研究还发现，较高水平的神经营养素与较好的[124][125]语言能力有关，而较低水平与更严重的认知缺陷有关。有研究表明，BDNF基因变异可能导致大脑回路的变化，反过来会导致对APD应答的影响。有研究[84][126]表明，BDNFrs6265基因位点与AIWG，血脂代谢异常有关，动物实验也[127]显示，BDNF及其TrkB受体在摄食行为及体重控制方面有重要的作用，体重的增加会导致内脏脂肪增厚，不仅仅影响血脂，而且会导致CVD。但临床研究表明，女性SCH患者服用AAPs治疗后，BDNF较对照组偏低，与体重呈负相[128][76]关。还有研究表明，BDNF与钾离子通道的阻断有关。同时，研究发现，[88]BDNF的基因型与SCH的易感性具有相关性。而另外有研究发现，BDNF的[129]基因型与SCH并无明显关联。国内外研究结果目前争议很大，未出现一致定论，因此对BDNF基因多态性的研究及BDNF在SCH的发病机制与临床治疗中所起的作用具有重大意义。1.3.4APD对糖、脂代谢指标的影响[16,17]众所周知，SCH会导致寿命缩短，其死亡率是普通人群的近2倍，此[15,130]现象大多是由于SCH患者较高的各种躯体疾病的发病率，其中，血脂代谢障碍是引起心血管系统疾病的一个主要危险因素，在一定程度上增加了SCH患者患CVD的风险和过早死亡的发生几率。死于CVD的SCH患者是普通人群的[131]2倍，其平均会减少其寿命约9-12年，其原因可能是由于SCH疾病本身及环境方面的因素，另一个非常主要原因就是APD的使用。本课题组一直致力于APD疗效与副反应的研究，在2018年2月曾发表过一篇文章，结果表明在使用APD[132]后的患者BMI、腰臀比、糖、脂代谢变化明显。之前的研究已经表明，APD的使用会导致代谢异常，心律失常等风险，甚至SCD，而且代谢异常也会相应[133][134][135]的影响心血管系统。已有很多研究显示，TG值、HDL值、LDL值、[136]CHOL值是CVD的危险因素，如TG值与LDL值显著增高，而HDL值显著[137]减低的情况。无论是临床研究，还是动物基础研究，都得到了较为一致的结[138][139]果。HDL是被人熟知的一种保护性脂蛋白，HDL值较低的时候，有可能30 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容[140]会促进冠状动脉粥样硬化的发生及MetS的出现。也有研究表明，Ola是AAPs[141]中AIWG最明显的药物。在本研究中，所有患者在接受Ola、Ris、Que治疗之后，其心率、PR波、QTc间期、TG值、HDL值、LDL值、GLU值、体重、BMI值在基线与4周末的值之间变化比较明显。与之前的研究结果较一致。Ola组中TG值、LDL值、体重、BMI值较其他两组变化更加明显，Ris组HDL值变化较其他两组更加明显，虽然三组中CHOL值变化均无明显差异，但是CHOL值均明显增加。与之前的研究结果相类似。[142]有研究表明在接受Ola和Que治疗后，血糖值明显增加，也有研究结果[143]表明接受Ola和Que治疗后，结果显示，GLU值未见明显变化；有研究显示[144]Ola治疗后GLU值增加比Ris明显，也有研究显示，两种药物对GLU值的[53]影响未见明显差别，目前对此结果尚有争议。本研究结果中Ola组，Que组GLU值变化均不明显，其中Ris组患者GLU值变化值更加明显，但GLU值有所降低，此结果与之前研究结果存在差异，原因可能与观察时间节点与样本特质有关，仍需进行更深一步研究。1.3.5是否首发与QTIP有研究显示，首发SCH患者服用Ris与Clz之后，TG值、CHOL值均高于[145][146]治疗前，Ola治疗后，BMI、TG及LDL水平均升高。本研究中，虽然首发患者CHOL值在不同的检测时间差异无统计学意义（P值均大于0.05），但首发患者的TG值、CHOL值在不同检测时间也有所增加。1.3.6APD导致QTIP在男、女性别差异[147]有研究显示，女性的QT间期要比男性长20ms，女性可能是QTIP的一[148]+个危险因素。其可能与女性的心肌细胞膜上K通道较少有关，故其更易感药[149]源性心律失常。也可能由于男性的雄性激素会增加Ikr与Iks通道，从而减少[150,151]AP持续时间。也有研究表明，女性SCH患者出现QTIP发生率高于男性[49]，但是不明显，提示性别对QTIP发生不具有明显相关性。本研究结果与上述研究结果类似。1.3.7BDNF与QTIP随着分子生物学与分子遗传学的迅速发展，很多研究已经开始专注于基因对于疾病的影响，但直至目前仍未有能够应用于临床之中。本研究选取诊断SCH且使用单一品种APD治疗的住院患者，最终完成研究者258例，完成基因检测257例。将BDNFrs6265的基因型进行Hardy-Weinberg遗传平衡检验，符合符合31 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容Hardy-Weinberg遗传平衡定律分布的平衡检验。在本研究结果中，CT、CC、TT组患者在接受APD之后，QTc间期、TG值、HDL值、体重、BMI值在基线与4周末的值之间均有显著性差异，具有统计学意义（P值均小于0.05）；除此之外，CT组患者的心率、LDL值及GLU值在不同检测时间有显著性差异（P值均小于0.05）；CC组患者的LDL值及GLU值在不同检测时间也有显著性差异（P值均小于0.05）。三组QTc间期变化值比较，差异具有统计学意义（P值均小于0.05），且CC组QTc变化较其他两组更明显。预示BDNFrs6265可能是SCH患者出现QTIP的易感基因，各等位基因都有引起QTIP倾向，但携带C等位基因者更加明显。如果出现C等位基因突变，极易引起QTIP，其可以为以后的临床诊断与治疗提供新的理论依据。本实验通过收集住院的SCH患者的基线及第4周患者的身高、体重、体质指数BMI、病程、家族史、是否首发患者等一般资料，各项生化指标（TG、HDL、LDL、CHOL、GLU）及心电图数据（心率、QRS波、PR间期、QT间期）来探究BDNF基因多态性与AAPs导致QTIP之间的相关性。对患者各个指标进行了4周的追踪检测。相较于以往部分实验，试验样本过小，本实验共收录258名患者，样本较大，且对基线与第4周数据都进行了分析，因此对QTc的变化趋势描述的更为详细。并且除QTc外，还增加心率、PR波、QRS波来反映患者服用AAPs心电图的情况。1.4小结近些年，随着对SCH的研究越来越多，AIQTIP相关不良反应已被广泛重视，其相关研究也逐渐增多。但AIQTIP相关基因多态性方面的研究依然很稀少，已有研究表明相关位点目前已经备受重视。至今为止，研究最多的当属钾离子通道相关性基因，LQTs相关基因与药物动力学相关基因，目前很多研究结论仍有不一致之处，其中的原因可能如下：种族不同导致基因易感性差异大，会影响到患者对APD的反应不同；各个研究样本量的设定可能偏小，需要扩大样本量进行更深一步的研究；研究入组的患者，首发患者与长期服药患者对APD反应不同，如疗效、依从性、耐受性等。且APD之间相互作用，同一种药物不同剂量对QT间期影响不同，目前已有研究表明，药代动力学的基因多态性对QT间期影响与剂量和药物间相互作用有关。需进行进一步研究。各个临床研究观察周期较短，未进行随访。32 天津医科大学硕士学位论文一、研究内容AIQTIP相关基因多态性，其机制复杂，对于此，探究更多、更新相关基因位点已成为大势所趋。基因研究本身的复杂性，其涉及很多影响因素。因此，对于AIQTIP相关基因多态性的研究仍需更加深入，更加全面。本研究依然具有一定的局限性。首先，本研究持续共4周，未对入组的SCH患者进行动态的随访，因而无法动态观察到QT间期长期的变化。第二，未进一步研究APD导致QTIP其他相关基因多态性。第三，校正公式在APD影响心率时存在缺陷。增加了心率，而对QT间期不影响，因为分母中的R-R缩短导致QTc延长；减慢心率，但延长QT间期时，分母中R-R延长，而不显QTc的延长。第四，在本研究中尚缺乏钾离子与QTIP相关的主要数据，无法排除是否期间血钾等对QT间期的影响，需要进行进一步的研究分析。因此，今后还需进一步探讨其更深一步的作用机制，为改善SCH的治疗效果及副作用提供更新的线索。33 天津医科大学硕士学位论文二、结论二、结论现今，在SCH患者中，APD的使用导致QTIP的情况已引起临床医生、患者、家属及研究者们的广泛关注。随着分子遗传学的发展，很多研究者已经开始从基因水平开展相关研究。但目前为止，并未出现一个有效地预测指标帮助我们识别高危人群。本研究是属于前瞻性的研究，通过收集在天津市安定医院住院的SCH患者，使用单一APD，如Ola、Ris、Que治疗4周。分别于基线（0周）、治疗4周末，进行心电图检测，记录心率、QRS波、PR间期、QT间期等数据，并且检测身高、体重、TG、HDL、LDL、CHOL、GLU等指标。另抽取患者外周静脉血5ml，采用高盐法抽提DNA，应用MALDI-TOF-MS对候选基因BDNF（rs6265）的基因位点进行进一步的基因分型。采用SPSS22.0软件包2整理及处理数据，对数据进行统计分析。计数资料采用χ检验；计量资料采用t检验；不同组别间采用独立样本t检验；组内的数据采用配对t检验；多于两组的数据采用方差分析；相关分析采用Spearman相关分析；以P<0.05为差异有统计学意义。以探究BDNF基因多态性与AAPs导致QTIP之间的相关性。得出以下结论：1.BDNF基因位点rs6265各基因型与QTc变化明显相关，三者QTc值差异具有统计学意义（P﹤0.05），CC基因型患者QTc增加明显高于其他两组。2.在使用Ola、Ris、Que后，不同APD会不同程度影响QT间期。3.在全人群中，基线PR波与QTIP呈正相关，说明其可能是QTIP的一个预测指标。34 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天津医科大学硕士学位论文发表论文和参加科研情况说明在学期间发表论文和参加科研情况说明发表论文情况：*[1]马彦彦；李美娟；仇玉莹；赵永萍；刘莹；李洁，盐酸小檗碱对精神分裂症患者脂代谢及C反应蛋白的影响，《天津医科大学学报》*[2]杨程皓；马彦彦；安旭光；李洁，联合黄连素治疗重性抑郁障碍患者躯体疼痛的随机、双盲、安慰剂、对照研究，《四川精神卫生》2017年04期参加科研情况：1.2016年3月-2018年4月，炎症与氧化应激在抑郁症中的作用机制研究，13KG118，天津市卫生局与荷兰格罗宁根大学国际合作项目，（项目负责人：李洁），40万，参与者2.2017年10月至2020年10月，抗精神病药治疗精神分裂症的药物基因组学及药物表观组学研究，天津市科委慢性病防治科技重大专项，（项目负责人：李洁），50万元，参与者49 天津医科大学硕士学位论文附录附录研究流程表研究流程筛选期治疗期访视编号V1V2V3访视天数-7～1128访视窗-7～1-1～125～32获取知情同X意入组分组X排除标准X病史采集X体重XX生命体征XX实验室检查XX心电图XX不良事件XX伴随用药XX50 天津医科大学硕士学位论文附录患者一般资料性别男女出生日年月日期年龄岁教育程文盲，小学，中学，大学，研究生度民族汉，其他职业农民，个体经营，职员，公务员是否吸是，否是否饮是，否烟酒发病年岁病程龄是否为婚姻状未婚，已婚，分居，离异，丧偶独生子是，否况女家庭关配偶教文盲，小学，中学，大学，研究生系是否是，否育程度融洽体重kg身高cm体温.℃血压/心率次/分呼吸次/分mmHg药物使用名称及剂量躯体合并症名称躯体疾病用药其他51 天津医科大学硕士学位论文综述综述抗精神病药物引起QT间期延长的遗传药理学进展1.概述精神分裂症（schizophrenia，SCH），一种高患病率和高致残率的精神障碍，在2014年，LongJ曾发表一项在我国大陆境内SCH有关的流调数据，其中显示，SCH的终身患病率为5.44‰(总体)，5.33‰(男性)，5.51‰(女性)，6.60‰(城市)和4.73‰(农村)；男性和女性之间没有显著差异，城市居民的患病率高于农村地区(OR=1.44；95%置信区间：1.30-1.59)。SCH的时点患病率为4.62‰，4.63‰(男性)，4.95‰(女性)，5.15‰(城市)和4.44‰(农村)；在男性和女性中没有统计差[1]异，城市居民的患病率高于农村人口(OR=1.20；95%置信区间：1.02—1.41)。临床症状涉及思维、情感、意志行为等多个方面。SCH目前病因未明，多起病于青壮年，病程多迁延不愈，社会功能多受损较严重。根据WHO推算，至2020年，我国精神疾病所造成的负担，将升至疾病总负担的25%，无论是对个人、[2]家庭、还是社会，都造成了较为严重的负担。因目前尚缺乏可靠的生物学标记，临床诊断仍是以症状学诊断为主，如阳性症状(幻觉、妄想等)、阴性症状（情感淡漠、思维贫乏等）、认知功能等。[3,4]SCH能够导致寿命缩短，其死亡率是普通人群的近2倍，原因主要在于[5,6]SCH患者具有较高的各种躯体疾病的发病率，这可能与SCH疾病本身或者抗精神病药（antipsychoticdrugs，APD）的使用有关。SCH目前以药物治疗为主，典型抗精神病药物（typicalantipsychotics，TAPs）临床应用有60余年历史，其对阳性症状改善较好，但是对阴性症状及认知缺陷作用有限，并且易导致严重的锥体外系不良反应、恶性综合征、体位性低血压、心血管系统不良反应等，因此大大限制了其在临床上的使用。80年代中期，非典型抗精神病药（atypicalantipsychotics，AAPs）问世，其在TAPs治疗作用的基础上，对阴性症状及认知缺陷也有也有一定改善作用，并且锥体外系副反应大大减轻，目前也在临床上广泛应用，成为SCH临床治疗的主力军。但是，AAPs也带来一些副反应，比如：体重增加（atypicalantipsychotic-inducedweightgain，AIWG）、QT间期延长（antipsychotic-inducedQTintervalprolongation，AIQTIP）、代谢综合症（metabolicsyndrome，MetS）、高脂血症（hyperlipidaemia，HLP）、心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）等，这些都成为SCH在临床治疗上十分棘52 天津医科大学硕士学位论文综述手的问题。其中，AIQTIP与CVD密切相关，增加了SCH患者的致残率和致死[7,8]率，APD的使用很可能引起潜在的心律失常风险增加。[9,10]QT间期：起始于QRS波，至T波结束期间的长度，其反映了心室去[11]极化开始，至复极化完成的时间。在心电图中，QT间期延长（QTinterval[12]prolongation，QTIP）是潜在的严重副作用的一个预警，原因在于QTIP影响了心室复极的过程。引起QTIP因素主要有冠状动脉粥样硬化、SCH、长QT综合征（longQTsyndrome，LQTs）、性别、年龄、低血钾、APD使用等，目前服用APD的精神障碍患者出现尖端扭转性室速（torsadesdepointes，TdP）和猝[12,13]死（suddencardiacdeath，SCD）的情况已被广泛关注。有研究表明，临床[12]上服用APD治疗的SCH患者的SCD风险是未服用APD治疗患者的2.4倍，影响着患者服药的依从性，生活质量及社会功能的恢复。引起QTIP的APD，如舍吲哚（sertindole，Ser）、氨磺必利（amisulpride，Ami）、齐拉西酮（ziprasidone，Zip）、伊潘立酮（iloperidone，Ilp）、利培酮（risperidone，Ris）、甲硫哒嗪（thioridazine，Thi）、氟哌利多（droperidol，[14,15]Dro）、哌咪清（pimozide，Pim）、舒必利（sulpiride，Sul）等。Thi是先前在SCH和其他精神障碍中广泛应用的一种APD，其会导致心脏[16][17][18]复极异常，包括治疗剂量及过量的剂量相关性QTIP、TdP及SCD。此已经在动物及离体研究中被证实，即使机制还未被证实，依然有研究表明精神障[19]碍患者中Thi血药浓度与QTIP有关。但也有显示健康者中Thi血药浓度与[16]QTIP无关。有研究表明，大剂量（>20mg/日）或过量口服及静脉注射（>50mg/[11]日）氟哌啶醇（haloperidol，Hal）与QTIP及TdP相关，目前已有SCD报告。[11]也有研究表明氯丙嗪（chlorpromazine，Chl）与QTIP及SCD相关。氯氮平[11]（Clozapine，Clz）引起心律失常，较不用此药SCD率高目前也已有研究证实。早有研究显示，Ris（每天1-16mg)较Hal延长QT间期2倍以上，Ris能够引起心肌复极的改变，过量时与QT间期明显延长相关联，目前已有因此死亡的报道[11,20]。1000多例临床试验显示，奥氮平（Olanzapine，Ola）对QTIP的效应与[11]Hal或Ris相似，过量后未见QTIP，但一小型临床试验发现，Ola可延长QT间期平均达到506ms。也有研究显示，Clz和Ris用药后QTc间期异常延长明显高于Ola。有2个临床研究表明，喹硫平（Quetiapine，Que）过量时，QT间[11][21]期明显延长（>700ms），甚至与TdP相关。Zip作为目前广为应用的AAPs[22]有其自身的优势，但Zip在治疗剂量便会出现QTIP的情况已被证实。为期453 天津医科大学硕士学位论文综述周临床研究发现，Ilp与Zip都会导致不同程度QTIP，从基线<500ms，到后期[23]的>500ms，甚至更多，有三例患者，延长大于15%。为期6周的临床研究发现，Ilp4–8mg日，10–16mg日和20–24mg日会导致QT间期分别延长[24]2.9ms，3.9ms和9.1ms，Hal5.0ms，Ris0.6ms。为期6周的临床研究表明伊[25]潘立酮与氟哌啶醇导致QT间期分别延长10.3ms，9.4ms。临床试验表明，Zip[11][20]过量时中度延长QT间期，峰浓度时，QTIP12.8ms，24小时内延长3.4ms。也有研究显示Ris治疗后QTIP较Zip明显。目前有些研究结果尚有分歧，仍需进一步深入探究。最近也有研究显示，未服用APD的急性期SCH患者显示出心脏自主神经功[26,27]能失调，表明疾病本身亦可能是QTIP的原因之一。引起QTIP的因素很多，作为SCH临床治疗的核心，目前AIQTIP这一现象已引起临床医生及研究者们[28]密切关注，此方面的研究并不多。但随着研究的逐步深入，基因易感性可能成为这一致病机制的另一种解释。AIQTIP的过程中是否有基因的参与，此方面相关研究极少。基因因素影响QT间期，候选基因主要研究涉及心肌细胞离子通[29][30,31]道去极化和复极化的基因多态性。特别是钾离子通道，sodium(SCN5A)[32,33]和钙离子通道，其他研究主要是编码涉及药物药代动力学的酶（CYP450[34]酶）的基因和影响心室复极的nitricoxidesynthase1adaptorprotein(NOS1AP)[35]基因。有研究表明，AIQTIP与多个基因位点相关，包括codingforceramidekinase-likeprotein(CERKL)，solutecarrierorganicaniontransporter3A1(SLCO3A1)，paladin(PALLD)，solutecarrierfamily22，member23(SLC22A23)，thenucleotide-bindingprotein-like(NUBPL)gene及thenitricoxidesynthase1[35,36]adaptorprotein(NOS1AP)gene。本文在此对一些AIQTIP相关研究作一阐述，以期进一步探讨其相关的作用机制，为改善SCH患者治疗提供新的循证依据。2.离子通道心脏的跳动，在每一个循环当中，涉及跨膜电位的去极化与复极化过程。复极化由去极（内向）与复极（外向）离子流的平衡协调。内向电流是正电荷[37]进入心肌细胞的过程，外向电流则是正电荷从心肌细胞流出的过程。去极化过程发生在电流总和向内的方向，复极化过程发生在电流总和向外的方向。所以，复极延长，其反应的是向外电流的减少，以及向内电流的增加。向外电流主要是钾离子和氯离子，向内电流主要是钠离子和钙离子。54 天津医科大学硕士学位论文综述在心肌中，钾离子是主要的向外电流。正常的QT间期能够适应心率的改变，当QT间期超过440ms时，心室复极即被视为延长。APD主要是在2相末和3[38,39]相阻断钾离子通道延长的复极时间，此时心电图表现为QT间期延长。目[40]前动物研究已有相关数据，证实钾离子与Thi导致的心脏复极延长过程相关，但目前临床研究仍缺乏相关数据。钾离子通道已经被广为人知，其是心肌主要复极化机制，最近有研究表明，当IKr（快速钾离子流）减少时，IKs（缓慢钾[41,42]离子流）便会防止多余的动作电位（actionpotential，AP）延长。在分子水[43]平，Ikr由humanether-a-go-gorelatedgene（HERG）钾离子通道蛋白携带。IKs是由两个不同的基因（KCNQ1，KCNE1）表达产生的。KCNH2（HERG，LQT2）；KCNE2（KCNE2，LQT6）基因突变影响IKr，KCNH2蛋白转运体的[44,45]破坏会导致钾离子通道减少。KCNQ1(KvLQT1，LQT1)；KCNE1(LQT5)基因突变影响IKs。流行病学数据显示，大多数KCNQ1突变携带者一生中并未出[46]现任何症状。然而由于遗传的因素的影响，复极系统的其他部分出现另一些[47][48]亚临床病变，如IKs减少或INa增强，当IKr减少的时候可能会成为QTIP明显的标志。一些因素影响着心脏钾离子通道阻滞剂和促进心律失常的反应，包括自主神经系统、心动过缓、与心率负相关的AP持续时间和QT间期、钾离子和镁离子血浆水平减少、心肌自身的病理生理变化情况等。与QT间期相关的临床状况[49]目前已为人所知，包括心衰、左心室肥大、心肌缺血、甲状腺功能减退、肥胖和年龄等。实际上，之前未被诊断出的钾离子通道基因异常，可能通过药物[50]显露出来，影响TdP发病率。这些温和突变包括通道亚基多态性，如MIRP1亚基，可能明显增加通道对药物抑制作用的敏感性。所以，这些缺陷可能是QTIP[51]和/或TdP的原因。很多不同方面的治疗药物，如抗心律失常药物、抗生素、抗组胺药、抗精神病药、抗真菌药、促肠动力药等，都可能引起延长心室复极化的副作用，增加患者TdP、晕厥、SCD风险。一些APD通过抑制钠离子，钙离子和或钾离[52]子通道延长QT间期。有研究表明，在TdP患者中存在低血钾。细胞外钾离[53]子的移动，向外HERG流振幅大小降低，可能导致心室复极延长。复极延长是由hERG基因编码的钾离子通道的抑制的直接结果，低钾可能扩大这个反应[54][55]。最近有研究表明QTIP和TdP的案例与Chl治疗有关，但REILLY等人[56]发现二者关系并无统计学意义。在心律失常发生中伴有重要角色的human55 天津医科大学硕士学位论文综述ether-a-go-gorelatedgene(HERG)钾离子通道抑制，发生在Chl治疗患者中，机制[57][58][40]尚不明确。APD中，Hal（haloperidol，Hal），Thi已被研究证明阻滞HERG通道。SCN5A(SCN5A，LQT3)基因突变影响INa（INa引起心肌AP去极化），[59,60]能够引起钠离子与钙离子内流增加。ANK2(ankyrinBgene)[LQT4](ANK2(ankyrinBgene)编码膜蛋白与细胞骨架之间的衔接蛋白，已显示出其会破坏钠泵的细胞组织及钠离子、钙离子转换器。3.长QT综合征目前，长QT综合征（longQTsyndrome，LQTs）的环境因素（非遗传）与遗传风险因素已经被证实。非遗传因素包括女性、低血钾和其他心脏疾病。过去十年间，遗传性危险因素方面，编码离子通道的一些基因突变就已经显示导致遗传性长QT综合征（inheritedlongqtsyndrome，ILQTs），如无表型[61]突变。众所周知，5-20%的药物引起TdP的患者存在引起LQTs的基因突变，[61,62]这些患者普遍无症状，但当接触一些药物时，便出现QTIP与TdP。LQTs是心电图上以QTIP为特点的心室复极的异常，在临床上，基因学研究中具有异质性的综合征，以ECG中QTIP为特点。其他ECG特征，包括QT间期离散度增加及T波、U波异常较常见。ECG中的QT间期，从QRS波群开始，代表了心室去极化，以T波结束，代表了心室复极化。心肌AP出现异常，可能导致明显心律失常，如TdP，以在QTIP前等电线附近不断变化的振幅QRS波扭转为特点。TdP可能是自限性的，但也可能引起疾病典型临床症状，包括头晕、晕厥,最终发生SCD。有关ILQTs临床特征的研究最初要追溯到1856年,至今Romano-Ward症状以ILQTs的常染色体显性遗传形式为知，而JervellLange-Nielsen症状为常染色体隐性形式。LQTs临床症状常以一些因素为先导，如情绪、体育锻炼、听觉刺激等。有研究表明，心律失常的发生，倾向于携带有导致ILQTs基因中的一个的无表型突变。所以，临床上LQTs的诊断往往受到性别、年龄对QT间期影[63][51]响的阻碍。一些LQTs家族显示低外显率，高达70%LQTs基因携带者有正常的QT间期，当接触会延长复极的药物中一种（抗心律失常药物、抗生素、抗组胺药、抗精神病药、抗真菌药、促肠动力药等）时,无表型基因携带者很可能高风险发展为TdP。分子遗传学方式，包括在大家庭中执行的连锁分析，已经认定导致LQTs的五个位点。（LQT1）在1991年被Keating等人认定为11号染色体短臂（11p15.5），56 天津医科大学硕士学位论文综述[43]其他三个位点在1995年确定7号染色体（LQT2；7q35-36），3号染色体（LQT3；[64][65]3p21-24），4号染色体（LQT4；4q25-27），在1997年，第五个位点被了[66]解，21号染色体（LQT5；21q22）。然而，LQTs有一定异质性，LQT1RW（Romano–Ward）与KCNQ1单等位基因突变有关，编码KvLQT1的钾离子通道a亚基，与IsK有关，生成IKs原生心脏电流。LQT5与KCNE1有关，编码IsK。在纯合状态，在相同基因的双等位基因可能导致Jervell与Lange-Nielsen综合[67]征。LQT2与编码HERG钾离子通道的a亚基的KCNH2基因突变有关，产生IKr。LQT3与编码钠离子通道a亚基的基因SCN5A突变有关，其是在心肌细[67]胞中被表达，与LQT4相关基因还未认定。KCNQ1基因非常庞大，至少有120个不同的突变导致LQT1，此已经被描述。他们大多是位于S2–S3、S3–S4循环、P结构域、第6号片段、C末端保守序列的错义突变。只有少数基因突变在KCNE1基因被发现。最常见的D76N突变涉及近跨膜区域的细胞质C端段。编码HERG+通道的KCNH2基因突变与LQT2之间的关联已被证实。HERGK通道基因是果蝇的ether-a-go-go（eag）基因人类同系物，映射到染色体7q35-36。KCNH2基因突变已经被证实影响6个家庭引起常染色体显性的RW综合征，影响[43,68]ILQTs。SCN5A基因编码钠离子通道a亚基，形成内向去极化钠离子流，[69]形成AP上升支（0期），与内向钙离子流一起参与AP主要的平台期。SCN5A基因位点在3p21-23，其在心脏中表达使其成为LQT3的一个候选基因。SCN5A[70]基因突变在平台期降低失活稳定性，增加了大量钠离子内流，使AP与QT间期相应延长。最近有研究证实，在钾离子通道调节基因（KCNE2）的突变与[71]AIQTIP具有相关性。其他基因还未证实与此敏感性有关。安德森综合征(LQT7)很罕见，但与LQTS密切相关。临床特征包括周期性麻痹、QT间期延长伴室性心律失常，是由于在离子通道内编码基因KCNJ2突变，导致心室AP末期延[72]长。同样的基因，不同的突变，可能对AP的离子通道的细微的平衡导致不同的影响。在原发病患被证实的突变，与其他家庭成员的临床表型相关联的家族遗传模式，常常能够预示因果角色，然而，并非所有，很多突变可能存在于并未[73]与家庭中疾病的遗传模式相关联，或者LQTs突变的外显率的变化可能使突变[51]与疾病表型之间相关联复杂化。除了上述LQTs遗传方面之外，TdP也可能是获得性的，如药物治疗干预，此被称之为获得性长QT综合征（acquiredlongQTsyndrome，aLQTs）。在ILQTs57 天津医科大学硕士学位论文综述不只突变，而且功能多态性也可能导致aLQTs的敏感性增加。如KCNE2中[74]Thr8Ala多态性可能会增加药物阻滞敏感性。AIQTIP相关性心律失常并非发生在用这些药物治疗的每位患者身上，但大多数都属于易感者。aLQTs的许多风[49]险因素涉及复极储备的减少。有证据表明由药物代谢酶基因的功能多态性引起的药物代谢的个体化差异，其可能是LQTs危险因素，特别是涉及多种药物。aLQTs由心室肌离子通道抑制和延迟复极引起的心室肌AP延长导致。aLQTs症状与ILQTs相似，即使风险因素、触发条件不同。其一个重要原因是药物，许[75,76]多药物与其相关，如抗精神病药、抗组胺药、抗心律失常药等。对于此机制，通过在心肌AP复极期钾离子外流的HERG离子通道发生。对于AIQTIP，TdP的发生几率很小，但接受这些不同药物治疗的患者是很多的，据评估，所有[77]医药处方中高达3%可能是无意间导致TdP的药物，使得aLQTs的患者TdP和SCD风险增高。4.CERKL基因CERKL基因被认为是管理着多种多样的钾离子通道的形成的神经酰胺路径的一部分，包括hERG通道。hERG通道抑制会引起QTIP，涉及跨膜电流的规则。最近的研究表明，Ilp和Zip治疗的患者与安慰剂组患者，都是对CERKL基因的单核苷酸多态性（SNP）蛋白进行分型。CERKL基因内含子中的两个单核苷酸多态性，rs993648和rs1441162，在Ilp组，明显与QTIP具有明显相关性。在稳定状态，携带rs993648单核苷酸多态性杂合子的患者QT间期有一个4.5毫秒的间隔。然而，此基因单核苷酸多态性纯合子的患者更长，17.8毫秒。在Zip治疗的患者中，单核苷酸多态性未显示与QT间期延长有明显相关性，有了服用Ilp治疗的患者中CERKL基因的评估有助于预测患者是否会经历QT间期[36]延长的推论。5.CYP2D6与CYP3A4药物间相互作用也可能是改变疗效或者特殊药物的毒性的风险因素。药代动力学和/或药效动力学的影响可能引起TdP。药代动力学相互作用常涉及对于P450酶，药物间的竞争。涉及药物导致LQTs的很多药物是通过肝酶CYP2D6和CYP3A4作用。CYP2D6低代谢者可能在治疗剂量副反应风险增加，如TdP，归因于与正常代谢者相比，更高的药物血浆水平。CYP3A4涉及临床用药超过50%的代谢，影响药物应答与TdP发展。一些研究表明编码有缺陷的CYP2D6基因多态性增加了服用Ris治疗的患58 天津医科大学硕士学位论文综述[78,79]者的副反应的风险。Ris是一种AAPs，有研究显示，Ris会导致QTIP，可[80]能导致致死性心律失常，如TdP。Ris主要代谢产物是9-羟基-利培酮，也属[81]于APD的一种，帕利哌酮。羟基化主要是通过CYP2D6完成。有研究显示[82]QTIP与9-羟基-利培酮水平呈正相关，而非Ris。很多研究发现CYP2D6基因[83,84]多态性对9-羟基-利培酮水平有显著影响。有研究显示慢代谢型患者Ris对[85,86]于QTIP可能有更高风险，即使所有结果不完全相同。很多研究表明，Thi由CYP2D6代谢，其将会决定Thi血药浓度，以至于可能会对心脏方面副反应有影响，CYP2C19也可能参与其中，但CYP2D6与CYP2C19基因型并不影响[87]QT间期。一些研究表明cyto-chromeP450(CYP)2D6与CYP3A4与Hal的[88,89][90]代谢有关。CYP2D6基因多态性，目前为止超过70等位基因突变。6.P-糖蛋白基因P-糖蛋白是一个释放转运蛋白，由ATP-bindingcassettesubfamilyBmember1[91][92][93][94][95](ABCB1)基因编码。在消化系统、肝脏、肾脏、血脑屏障、心脏[96,97]等器官中发现。先前研究已经发现Ris与9-羟基-利培酮是P-糖蛋白的底物。[98]P-蛋白分布至心脏的血管内皮细胞。所以P-蛋白可能从心脏释放Ris与9-羟[82]基-利培酮，进而分解这些药物的浓聚物。ABCB1基因的C3435T与[99]G2677T/A基因多态性影响P-蛋白的表达，这些基因多态性可能会引起Ris与[82]9-羟基-利培酮心脏的水平，从而改变QT间期。携带ABCB13435CT+3435TT的患者QT间期明显比携带3435CC的更长(P=0.006).ABCB1C3435T的T等位[82]基因在将来Ris与QT间期相关性中应被考虑。7.其他CACNA1Crs1006737单核苷酸多态性可能影响APD治疗的患者QTIP[100]风险。SLCO3A1被认为在具有保护心脏性能的前列腺素的易位中扮演重要角[36]色，包括TdP的防护。有研究表明一些基因突变影响QT间期，增加SCD风[61]险。这些基因突变已经在药物导致QTIP的患者中被发现。8.小结近些年，AIQTIP相关不良反应已被广泛重视，其相关研究逐渐增多，但AIQTIP相关基因多态性方面的研究依然很稀少，但已有研究表明相关位点目前已经备受重视。至今为止，研究最多的当属钾离子通道相关性基因，LQTs相关基因与药物动力学相关基因，目前很多研究结论仍有不一致之处，其中的原因可能如下:原因一，种族不同导致基因易感性差异大，会影响到患者对抗精神病59 天津医科大学硕士学位论文综述药的反应不同，CYP2D6在种族间频率分布不同，如亚洲，主要是CYP2D6*10[101]等位基因多态性，白种人CYP2D6*3和CYP2D6*4，虽然CYP2D6*10未完全导致酶失活，一般是CYP2D6*3,*4,and*5等位基因，但仍然引起活性降低。[102,已有研究表明CYP2D6*10影响CYP2D6底物处理，但这个影响相比下来很小103]。CYP2D6酶基因编码多态性可导致CYP2D6依赖性的药物代谢较差。近5-10%的白人患者被认为是较差的，并且有QTIP和TdP的危险，特别是母体内[104]药物有导致QTIP的趋势。原因二，各个研究样本量的设定可能偏小，需要扩大样本量进行更深一步的研究。原因三，研究入组的患者，首发患者与长期服药患者对药物反应不同，如疗效、依从性、耐受性等。且药物之间相互作用，同一种药物不同剂量对QT间期影响不同，目前已有研究表明，药代动力学的基因多态性对QT间期影响与剂量和药物间相互作用有关。需进行进一步研究。原因四，各个临床研究观察周期较短，未进行随访。AIQTIP相关基因多态性，其机制复杂，对于此，探究更多，更新相关基因位点已成为大势所趋。基因研究本身的复杂性，及其涉及很多影响因素，因此，对于AIQTIP相关基因多态性的研究仍需更加谨慎，更加深入，更加全面。60 天津医科大学硕士学位论文综述综述参考文献[1]LongJ,HuangG,LiangW,etal.TheprevalenceofschizophreniainmainlandChina:evidencefromepidemiologicalsurveys[J].ActaPsychiatricaScandinavica,2014,130(4):244-256.[2]MontgomeryW,LiuL,StenslandMD,etal.Thepersonal,societal,andeconomicburdenofschizophreniainthePeople'sRepublicofChina:implicationsforantipsychotictherapy[J].Clinicoeconomics&OutcomesResearch,2013,5(1):407-418.[3]AllebeckP.Schizophrenia:ALife-shorteningDisease[J].SchizophrBull,1989,15(1):81-89.[4]HarrisEC,BarracloughB.Excessmortalityofmentaldisorder[J].BritishJournalofPsychiatrytheJournalofMentalScience,1998,173(1):11.[5]MitchellAJ,MaloneD.Physicalhealthandschizophrenia[J].CurrentOpinioninPsychiatry,2006,19(4):432.[6]LaursenTM,MunkolsenT,GasseC.Chronicsomaticcomorbidityandexcessmortalityduetonaturalcausesinpersonswithschizophreniaorbipolaraffectivedisorder[J].PlosOne,2011,6(9):e24597.[7]SchneeweissS,AvornJ.AntipsychoticAgentsandSuddenCardiacDeath—HowShouldWeManagetheRisk?—NEJM[J].NewEnglandJournalofMedicine,2009,360(3):294.[8]NakagawaS,PedersenL,OlsenML,etal.Antipsychoticsandriskoffirst-timehospitalizationformyocardialinfarction:apopulation-basedcase-controlstudy[J].JournalofInternalMedicine,2006,260(5):451–458.[9]ElmingH,SonneJ,LublinHKF.TheimportanceoftheQTinterval:areviewoftheliterature[J].ActaPsychiatrScand,2003,107(2):96-101.[10]PiephoRW.Cardiovasculareffectsofantipsychoticsusedinbipolarillness[J].JournalofClinicalPsychiatry,2002,63Suppl4(4):20.[11]TaylorDM.AntipsychoticsandQTprolongation[J].ActaPsychiatricaScandinavica,2003,107(2):85-95.61 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天津医科大学硕士学位论文致谢致谢在此论文完成之际，即将面临三年硕士研究生生活的结束，时间如白驹过隙。回想这三年的大学时光，时间定格在学习和生活上的点点滴滴，老师在科研中的悉心指导，学姐们在生活中的无微不至，学妹学弟们在学习中的互帮互助，无一不让人感动，感激。值此，衷心感谢我的导师李洁教授，感谢老师这三年来在学业上对学生的细心指导，在生活中的关怀备至，在工作中的指点迷津。现在的我可能并不优秀，但是我的每一点进步都源自于老师的细心教导与呵护。老师在科学研究中，态度严谨；在学习生活中，学识渊博；在教育学生时，诲人不倦；在工作中，努力求实，严于律己。对我的人生观，价值观产生深刻的影响，使我在未来的学习，工作和生活的道路上奋勇直前，在此深深的感谢我的导师。感谢天津医科大学精神卫生学系的李申学姐，感谢学姐在基础理论知识，实验室各种技术的学习以及临床实践中对我的耐心指导与细心帮助，感谢学姐三年来对我学习和生活的支持。感谢天津市精神卫生中心各位科主任及全体医护人员在本课题的病例收集过程中给予支持和帮助。感谢天津市精神卫生中心杨程浩老师在课题与学习中对我的指导，感谢师姐仇玉莹，赵永萍，刘莹，李美娟，学妹王志慧，陈冰，学弟杨树等，对我的鼓励和支持，是大家的支持与帮助使我不断进步，克服了学习和生活中的困难，使我备受感动。感谢宿舍的伙伴们，感谢你们的存在，陪我度过愉快的三年研究生生活，我们一起的三年，会是记忆中唯一一起的三年，也是美好的回忆的三年，未来的日子，不放弃，不将就，我们多多指教。感谢家人，是家人们默默的支持，无私的付出让我在成长与求学过程中坚定信心，一直努力到现在，家人是我强大的后盾。71 天津医科大学硕士学位论文个人简历个人简历姓名：马彦彦性别：女出生年月：1988年04月籍贯：黑龙江主要学习和工作经历：2007年9月-2012年7月齐齐哈尔医学院，精神医学专业，获医学学士学位2015年9月至今天津医科大学精神病与精神卫生学专业，攻读医学硕士学位72
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