树突状细胞诱导免疫耐受的研究进展

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1、树突状细胞诱导免疫耐受的研究进展【关键词】树突状细胞；免疫耐受；遗传工程；移植　　树突状细胞（dendriticcells，DC）因其成熟时表面有许多树突样或伪足样突起而得名，一直以来，大家所关注的都是其发挥专业的抗原递呈细胞（antigenpresentingcell,APC）的功能和引起T细胞和B细胞介导的免疫应答的出色能力。近年的研究发现，DC不仅是最强的抗原递呈细胞，而且DC本身具有调节免疫反应、诱导免疫耐受的作用，更有证据显示外周DC具有天生的遗传耐受特性（inherenttolerogenicity）。DC如何诱导外周免疫耐受的机制尚需进一步研究，这对自身免疫性疾

2、病、移植排斥和过敏性疾病的治疗都具有重要意义。　　1DC的分类和作用　　DC分为多种不同功能的亚群，虽然各亚群的起源和分化过程尚未完全清楚，但现在普遍认为每个亚群都有各自独立的分化过程［1-2］。在人类，DC主要分为两类：髓系DC（myeloidDC，MDC）和淋巴系DC(lymphoidDC，LDC)。MDC主要来源于骨髓CD34+细胞，部分由血液中单核细胞在IL4、GMCSF作用下转变而来。骨髓CD34+细胞在GMCSF、TNFα和IL4作用下转变成未成熟DC（immatureDC，iDC），然后经CD40L或内毒素（LPS）刺激而成熟。LDC来源于血液和扁桃体

3、中的一种浆细胞样细胞，在IL3的作用下转变成未成熟DC，经CD40L作用成熟为LDC。按功能的不同可将DC分为DC1和DC2。DC1可产生大量IL12、TNFα和少量IL6，诱导Th（辅助性T细胞）向Th1分化；而DC2可分泌大量IL6和少量IL12，诱导Th向Th2分化［3］。在移植免疫中，Th1可致明显的急性排斥反应使移植物失活；而Th2则对移植具有保护作用。DC的成熟包括几个过程，首先DC前体细胞通过血液进入非淋巴组织发育为未成熟DC，未成熟DC接受抗原或细胞因子等刺激后再分化为成熟DC，并分布于二级淋巴组织［4-5］。未成熟的DC起着免疫监视的作用，具有强

4、大的摄取、加工、处理抗原的能力［6-7］。成熟DC膜上具有高表达的MHCⅠ、Ⅱ类分子，协同刺激分子CD80、CD86，黏附分子CD40、CD44、CD54，整合素β1、β2及特征性标记CD83等，有着强大的免疫刺激能力。DC在调节免疫反应中起双重作用。一方面，DC在触发和调节先天性免疫反应和获得性免疫反应中起关键作用，器官移植术后，DC从移植的器官中游走至受体，从而触发排斥反应；另一方面，DC也能够调节T细胞反应，产生外周免疫耐受。尽管确切机制尚不十分清楚，但目前研究显示可能与未成熟DC的特性、诱导T辅助细胞转化方向、诱导供体特异性Treg凋亡、供体特异T调整细胞以及转基因

5、诱导耐受DC等方面有关［8-9］。　　2DC诱导外周耐受的机制　　2.1DC的成熟状态和免疫耐受的关系DC的成熟状态和其诱导的免疫反应的类型和程度有密切关系。成熟的DC主要诱导免疫激活。正常情况下体内大多数DC处于非成熟状态，其表面表达低水平的MHC分子，几乎不表达CD40、CD80、CD86、ICAM1等激活T细胞所必须的辅助分子［10-11］。未成熟DC具有很强的抗原摄取加工能力，但由于缺乏多种共刺激分子不能使T细胞活化，导致T细胞无能或低反应。未成熟DC主要分泌IL10，诱导Th2型细胞反应，有利于减轻急性排斥反应。同时，由于未成熟DC表面缺乏第二信号表达，可导致抗原

6、特异性T细胞凋亡，从而诱导抗原特异性耐受［12］。有报道用CD40缺乏的DC输注，可使小鼠心脏异体移植存活时间明显延长。　　2.2DC与调节性T细胞不同的DC亚群可引起不同类型的免疫应答。研究证实，在体外用不成熟的单核细胞来源的DC刺激异源性T细胞可导致非增殖的、IL10诱导的Treg细胞（调节性T细胞）的产生［13］。这种T细胞的增殖不能通过加入外源性IL2来逆转，并能抑制Th1细胞的增殖，且通过接触方式而不是非特异性抗原的方式。还有报道CD8+T细胞杀伤活性的抗原特异性抑制和IL10诱导特异性T细胞的出现，伴随干扰素γ（IFNγ）诱导T细胞数量的降低。上述研究都

7、证实了DC诱导的Treg细胞的出现，且都与IL10相关。同时，T细胞杀伤活性的降低不是由于特异性T细胞数量降低所造成，提示免疫调节发挥了重要作用，而非效应细胞被清除。使用在外周组织表达自身抗原（红血球凝聚素或卵白蛋白）的转基因动物研究证实，CD4+或CD8+T细胞耐受需要APC递呈细胞来源的自身抗原。另外，DC表达抑制T细胞生长或诱导T细胞凋亡的分子(如NO、FasL等)也和DC的外周耐受机制有关。　　2.3凋亡细胞的免疫耐受DC可通过巨胞饮作用和甘露糖受体介导的内吞作用把大分子摄入到富含MHCII