树突状细胞与免疫耐受

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1、树突状细胞与免疫耐受【关键词】骨髓StEinman和Cohn于1973年从小鼠外周淋巴组织中分离出一种新的细胞，同其他单核白细胞一样，这类细胞拥有丰富的线粒体、各种内涵体，核膜外有异染色质。但其细胞表面具有树突样或伪足样突起，因此而得名为树突状细胞（dendriticcell，DC）［1］。在早期的实验中，人们发现脾脏来源的DC刺激同种异体混合淋巴细胞反应（mixedlymphocytereaction，MLR）的能力明显强于淋巴细胞和巨噬细胞［2］。其后的研究表明成熟的DC能够聚集在T淋巴细胞周围，激发自

2、体混合淋巴细胞反应，但其强度弱于前一种MLR。这一特性可以将DC与其他脾脏细胞群区分开［3］。随着这些研究的逐步深入，人们逐渐认识到在获得性免疫中，DC是最重要，功能最强大的抗原递呈细胞（antigen-presentingcell，APC）。其独特的功能在于DC是唯一能活化naiveT淋巴细胞的APC［4］。1DC的来源、分布及分类　　早期的研究表明DC是骨髓来源［5］。其发育中的DC前体自骨髓向血中迁移［6］。DC可分为髓样DC和淋巴样DC。淋巴样DC主要分布于淋巴结、脾脏、黏膜相关组织中的淋巴滤泡生发

3、中心，主要与B淋巴细胞功能有关；髓样细胞主要分布于T细胞富含区，与TC细胞功能有关。按其分布部位可分为：（1）Langhams细胞，主要分布在皮肤黏膜。（2）间质性DC，主要分布于心、肺、肝、肾、甲状腺、胃肠道、膀胱等处。（3）树突状DC，主要分布于脾脏、淋巴结和胸腺等淋巴器官的T细胞富含区。（4）外周血DC和淋巴DC，主要分布于外周血和输入淋巴管。以前人们将这4种DC视为独立的细胞群体，近年研究发现它们不过是一类细胞处于不同分化承受阶段或不同部位而已［7］。DC还可以按其表达的细胞表面标志物细分为不同的种

4、群。在鼠淋巴组织中DC的最明显标志为CD11c［8］。然而由于它们所分布的脏器或者所处的发育阶段不同，它们能够表达淋巴样标志CD4和CD8α，或者髓源性标志CD11b和F4/80，或者在DC群表达相对较少的DEC205和33D1［6，8，9］。位于脾脏髓质边沿带的DC表型为CD4+/-CD8α-CD11b+F4/80+DEC205-/loajorhistopatibilityplex，MHC）一起被呈递给淋巴细胞。抗原的处理主要在DC的内涵体内进行，其环境为弱酸性，含有大量的溶酶体、组织蛋白酶B、D、E、H

5、、L、S，用以降解抗原，并有大量MHC-Ⅱ类分子表达［24～27］。但在形成抗原肽－MHC分子复合物之前，DC必须经历一次成熟的过程。成熟DC的一个特性是能够从外周组织沿传入淋巴管迁移至邻近的次级淋巴组织［28］。这一点在LC细胞中研究较多。成熟过程中，LC细胞下调黏附分子、E-钙黏蛋白［29］、趋化因子（chemokinereceptor，CCR）－6［30］，同时上调CD44等骨桥蛋白受体［31］、CCR7［32］，从而获得迁移能力。成熟DC的另一特性是能够调控MHC-抗原肽复合物的合成，并与共刺激分子

6、一起表达于细胞表面。随着DC的完全成熟，抗原以MHC-抗原肽复合物形式被递呈给过路T细胞。MHC分子在成熟DC表面的表达率明显高于B细胞和单个核细胞［33］。而且成熟DC表面高表达共刺激分子CD40、CD80/86［34］，CD2，CD11a，CD54，CD58等黏附分子及一种趋化因子DC-CK1，后者能高效率吸引naiveT细胞（CD45RA+）［35］。这些特性使得成熟DC能够吸引并簇集naiveT细胞［36］，并通过共刺激分子最终激活抗原特异性T细胞。关于何种DC具有致耐受性，经典的看法是不成熟髓样D

7、C由于低水平表达MHC及共刺激分子，可以诱导T细胞耐受。而成熟髓样DC高表达这些分子，则诱导T细胞免疫。这一看法受到实验性移植的广泛支持，供、受者来源的不成熟DC均可促进耐受的诱导。有研究表明，术前7天的供者源的不成熟DC单次注射延长了小鼠异体心脏移植后的存活时间［37］，而且通过共刺激阻断的方式可以显著增强这一作用［38］。通过选择性活化的DC，或调节性DC，同样因为具有极低的共刺激作用，能防止小鼠发生致死性急性移植物抗宿主反应［39］。在移植术7天前给予调节性DC，同样可以明显延长异体皮肤的存活［40］

8、。最令人惊奇的是供者源不成熟DC结合免疫抑制剂结合，使异基因心脏移植的存活时间超过100天［41］。然而近年来，部分成熟DC也具有致耐效应［42］。此外，用人自体来源的成熟DC与T细胞可以诱导生成CD4+调节T细胞，该细胞能显著抑制同种混合淋巴细胞反应［43］。这些证据说明无论DC成熟与否，可能都具有致耐作用。如果从DC亚型来讨论DC的致耐性情况将更加复杂。除髓样细胞外，淋巴样细胞的致耐作用正日益受到重视。它们在