bcl-2基因及其在子宫内膜增生和子宫内膜癌中的表达

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1、Bcl-2基因及其在子宫内膜增生和子宫内膜癌中的表达　　国外医学妇产科学分册1999年第26卷第1期　　天津医科大学总医院妇产科（300052）　　刘丽*郭现辉*综述苏菊审校　　摘　要Bcl-2基因的主要生物学功能为延长细胞寿命并增加细胞对多种凋亡刺激因素的抗性。Bcl-2基因在正常子宫内膜中的表达随月经周期发生变化，而且与雌、孕激素受体变化相关，与卵巢激素间存在着直接或间接的关系，因此，Bcl-2基因可能通过凋亡机制调节月经周期中子宫内膜转变和子宫出血。Bcl-2基因在子宫内膜增生（无不典型增生）中的表达较强，而子宫内膜不典型增生中的表达下降，在子宫内膜癌中的表达可能与其

2、临床分期、组织病理学分级有关，设想与尝试引入凋亡抑制基因原的拮抗基因，通过诱导肿瘤细胞凋亡，为子宫内膜癌提供新的治疗途径。　　关键词：Bcl-2基因子宫内膜增生子宫内膜癌　　Bcl-2基因是近年发现的肿瘤基因，是一种调控细胞死亡的细胞“存活基因”，抑制细胞的程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）,或称凋亡（apoptosis）。该基因的表达受多种因素的调节，如激素、生长因子，而且与其它多种癌基因共同作用控制着肿瘤细胞的生长、分化、增生和凋亡。Bcl-2基因对研究肿瘤发生、发展及寻找新的治疗方向具有重要意义。　　Bcl-2基因及其产物　　Bcl-2基因是

3、从小鼠B淋巴细胞瘤中分离出的一种原癌基因，位于18q21,由3个外显子组成，其产物为分子量26KD的蛋白质。Bcl-2基因的重排是染色体易位t：（14∶18）的结果，易位使得18号染色体上的Bcl-2基因与14号染色体上的免疫球蛋白重链（IgH）基因并列，形成头尾结构，这一错误融合的Bcl-2/IgH基因引起Bcl-2蛋白的过度表达。Bcl-2蛋白主要定位于线粒体的外周膜、核周膜及内质网膜，其主要生物学功能为延长细胞寿命并增加细胞对多种凋亡刺激因素的抗性[1]。　　Bcl-2基因及其产物不仅存在于B及T淋巴细胞中，也可出现一些正常上皮细胞中，如皮肤、肠隐窝细胞（但正常肠腺上

4、皮不表达）、汗腺和胰腺导管上皮等《2》。Bcl-2基因产物对细胞的增殖速度不产生影响，而是通过抑制多种形式的细胞死亡，使细胞寿命延长《3》，导致细胞数目增多，而且使遗传物质的突变率增加，从而增加了肿瘤发生的机会，促进了肿瘤的发展。至于Bcl-2基因产物如何抑制细胞凋亡的机制问题目前尚示完全清楚。近年研究[2,4]认为有以下几个方面：①抑制Ca＋＋的释放。②Bcl-2通过阻止促凋亡基因信号传递或阻止这些诱导基因产物发挥作用，如Bcl-2蛋白可抑制p53诱导的细胞凋亡等。③Bcl-2通过抑制自由基而发挥抗凋亡作用。此外，Bcl-2基因在某些情况下并不能阻止细胞凋亡，如不能阻止T

5、NF等介导的细胞凋亡，这说明其机制十分复杂，还需进一步研究。　　Bcl-2基因在正常子宫内膜中的表达　　研究证明Bcl-2基因不仅在正常内子宫内膜中表达，而且随月经周期发生变化[5,6]。Otsuki等[5]利用免疫组化技术观察到Bcl-2蛋白在增生期和早分泌期子宫内膜腺上皮细胞中合成且着色强，晚分泌期和经期子宫内膜中均无着色。同时采用蛋白质印迹技术(Westernblot)证实上述免疫组化结果，在增生晚期子宫内膜中检测到Bcl-2蛋白，而且Bcl-2蛋白主要来自腺上皮，并非间质细胞。　　凋亡是一种受控于基因指导的主动性细胞自我消亡过程。其生化基础是双链DNA在核小体间区特

6、异性断裂，从而形成一系列长度约185bp倍数的DNA片段。在形态上，其特征性改变为形成大量凋亡小体。Tabibzadeh等[7]利用3’-末端标记技术显示人子宫内膜中存在与凋亡有关的特异性DNA片段。1976年Hopwood和Levison首先报道了在人子宫内膜中发现凋亡小体。Otsuki等[5]在电镜下观察到子宫内膜一些腺上皮在晚分泌期体积缩小、形态变圆、核染色质浓缩形成片段，这些凋亡细胞逐渐被推向内膜表面，并脱离内膜进入宫腔，这些凋亡细胞的出同与Bcl-2基因表达和消失相一致，提示Bcl-2基因对晚分泌期子宫内膜功能层腺上皮死亡的调节发挥作用，因此凋亡机制可能与月经周期

7、中子宫内膜转变及子宫内膜出血有关。　　Bcl-2基因在子宫内膜中的表达不仅随月经周期发生变化，而且与雌、孕激素受体周期性变化有关[5]。Gompel等[8]也曾报道，Bcl-2基因在增生晚期达高峰，在分泌期消失，提示雌激素使Bcl-2基因表达上调，孕激素使其表达下调。Teixeira等[9]报道人乳腺癌细胞系MCF-7虽雌激素受体阳性，但可因雌二醇缺乏使Bcl-2基因表达明显下降。现有资料提示Bcl-2基因表达与卵巢激素间存在着直接或间接关系。　　bcl-2基因在子宫内膜增生中的表达　　子宫内膜增生是高水平雌激素或